La farmacología es el estudio de los mecanismos de acción de un fármaco, la respuesta del organismo y los cambios que se producen a lo largo del tiempo. Los estudios farmacológicos no clínicos permiten a los investigadores comparar los efectos beneficiosos de un fármaco con sus efectos negativos (tóxicos

1. DOCENTE
ULISES MEJIA RODRIGUEZ
FARMACOCINETICA II
(DISTRIBUCION)

3. III.- DISTRIBUCION
Es el proceso mediante el cual el fármaco se incorpora
desde la circulación sanguínea a los diferentes órganos
y tejidos corporales, pasando a través de diversas
membranas biológicas, lo que les permite alcanzar el
sitio donde ejerce su acción (distribución reversible),
llegar a sitios del organismo en donde se almacena
(tesaurismosis), o alcanzar a los órganos en donde
será metabolizado y excretado (distribución
irreversible).
.

5. 1. FASES DE LA DISTRIBUCION:
 FASE INICIAL: Depende tanto del gasto cardíaco como
del flujo sanguíneo regional por lo que los órganos
como el corazón, hígado, riñón y otros órganos
altamente perfundidos reciben la mayoría de la droga
inicialmente (dentro de los primeros minutos) para
luego distribuirse por otros órganos.

6.  FASE MEDIATA:
Redistribución a los tejidos
con mayor masa pero con
menos flujo sanguíneo;
pues luego de la fase inicial
queda una cantidad de
fármaco relativamente
menor para el resto del
organismo.

7. 2. FORMAS DE DISTRIBUCION
Los fármacos circulan en el plasma en dos formas:
FRACCION LIBRE Y LIGADAA LAS PROTEINAS
FRACCIÓN LIBRE:
 Constituye la fracción farmacológicamente ACTIVA, es la
que puede difundir hasta los tejidos donde ejerce su acción
(FRACCIÓN DIFUSIBLE); también está disponible para el
metabolismo y excreción pues puede alcanzar los órganos
donde se metaboliza y excreta.

8. FRACCIÓN LIGADA A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
 Unida principalmente a las albúminas, por lo cual no puede
difundir hacia los tejidos (FRACCIÓN NO DIFUSIBLE)
 Limita la disponibilidad de las drogas.
 Fracción farmacológicamente INACTIVA, es incapaz de
alcanzar los tejidos en donde ejerce sus efectos.
Las drogas ácidas débiles se unen mayormente a la
albúmina ;
las drogas básicas se unen a la glicoproteina ácida α-1

9. Atraviesa poco las membranas, por lo cual:
 No llega a los tejidos.
 No cruza la barrera nemato-encefálica (no alcanza
concentraciones adecuadas en el Líquido céfalo-raquídeo).
 Se metaboliza con dificultad.
 Casi no se excreta, pues no llega a los órganos excretores
(permanece mayor tiempo en la circulación)
Sirve como reservorio del fármaco en la sangre, que se
libera con lentitud.

10.  Algunos fármacos pueden unirse inespecíficamente y
reversiblemente a varias proteínas plasmáticas, como la
albúmina y globulinas.
 La fracción ligada a las proteínas guarda siempre un
equilibrio con la fracción libre.
 A medida que la porción libre cumple su acción y se va
consumiendo, la fracción ligada se separa de las proteínas,
restableciendo la proporción de fracción libre, con lo cual
se mantiene el equilibrio.

11. Variabilidad en la unión de los fármacos
a las proteínas

12.  Sólo el fármaco libre ejerce los efectos fisiológicos, la
droga unida permanece en el espacio vascular y no es
metabolizada ni eliminada, es decir la unión fármaco-
proteína plasmática constituye una forma de almacenaje
intravascular.

13. FACTORES QUE ALTERAN LA UNIÓN A LAS
PROTEINAS PLASMÁTICAS:
 Competencia por una misma proteína plasmática:
varios fármacos pueden competir entre sí por unirse al
mismo sitio de unión de una misma proteína
plasmática (por ejemplo: la fenilbutazona puede
desplazar a las warfarinas de su unión, aumentando su
efecto anticoagulante).
Las proteínas plasmáticas poseen diferentes sitios de
unión. Por lo tanto, dos fármacos pueden tener gran
afinidad por una misma proteína, pero por distintos
sitios de unión, sin llegar a desplazarse entre sí ni
competir por el mismo lugar

14.  Disminución de la cantidad de proteínas plasmáticas
(desnutrición): esto hará aumentarlos niveles séricos
de la forma libre del fármaco y, consecuentemente sus
efectos.
 Alteración cualitativa de las proteínas: la modificación
del sitio de unión con el fármaco dificulta su unión y
aumenta los niveles de fármaco libre en sangre.

15.  Forma unida: Queda retenida en plasma; por su tamaño
no puede atravesar las membranas biológicas.
 Forma libre: Difunde a los tejidos y se une a los receptores.
Responsable de la acción farmacológica.
EN GENERAL, cuando se cuantifican los niveles
plasmáticos de fármaco se determina la concentración
total (forma libre + forma unida).

19. REVERSIBLES:
Puede hacerse mediante dos tipos de enlace:
 Enlace iónico o electrovalente: Entre iones de carga
opuesta. Es el más común.
 Enlaces de hidrógeno, bipolar y de Van der Waals, para los
fármacos no ionizados liposolubles (esteroides
hormonales).
IRREVERSIBLES
 Enlace covalente: Entre los metales pesados (mercurio,
arsénico) y los grupos sulfhidrilos de las proteínas
plasmáticas.
TIPO DE UNION A LAS PROTEINAS PLASMATICAS

20. 3. FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION
 Propiedades físico químicas del fármaco
 Gasto cardiaco
 Permeabilidad capilar
 Contenido lipídico del tejido
 Unión a las proteínas plasmáticas y tisulares
 Barreras corporales

21.  PROPIEDADES FISICO QUIMICAS del fármaco: Al igual de
lo que ocurre con la absorción, los medicamentos que
mejor se distribuyen son los más liposolubles, no
ionizados y de bajo peso molecular.
 GASTO CARDIACO: Los fármacos alcanzan
concentraciones más elevadas y con mayor rapidez en los
órganos mejor perfundidos.
 PERMEABILIDAD CAPILAR: Si existe un proceso
infeccioso va a facilitar el pasaje.

22.  CONTENIDO LIPIDICO DEL TEJIDO. Existen fármacos muy
liposolubles que se acumulan en la grasa, quedando
“atrapados” y no aptos para la distribución.
 UNION A LAS PROTEINAS plasmáticas y tisulares: sólo la
fracción libre es la que puede difundir.
La magnitud de la unión depende de:
 Naturaleza química del fármaco
 Afinidad del fármaco por la proteína plasmática
 Disponibilidad de proteínas plasmáticas.

23.  BARRERAS CORPORALES: Ofrecen dificultad
al pasaje de algunos fármacos:
 Barrera hemato-placentaria.
 Barrera hemato-encefálica
 Barrera hemato-testicular
 Barrera hemato-ocular

24. 4. MODELOS DE DISTRIBUCION
 El agua corporal total, que en el adulto representa un
60% del peso corporal total, está distribuido de la
siguiente manera:
En el espacio intracelular: 40% del peso corporal
En el espacio extracelular: 20% =>
Intravascular (plasma): 5%. Intersticial: 15%
 En un sujeto de 70 Kg, el agua corporal total será de 42
litros, el agua intravascular 3,5 litros y el agua
intersticial alrededor de 10,5 litros.

26. 10,5 liters 3,5 liters
5%15 %
20 %
60 %
40 %
Persona
de 70 Kg

27. 3,5
10,5
Persona
de 70 Kg

28. MODELO UNICOMPARTAMENTAL
 El fármaco no evidencia afinidad por ningún elemento
orgánico en particular, y se distribuye instantáneamente
en toda el agua corporal.
 Se considera la existencia de un solo compartimento
(central): el fármaco que se absorbe pasa al
compartimento central, de donde puede ser excretado
directamente.
 En este caso, la depuración de un compuesto se
produce siguiendo una cinética de primer orden, es
decir, la cantidad de fármaco eliminada por unidad de
tiempo depende de la cantidad (concentración) del
compuesto presente en el compartimento.

30. MODELO BICOMPARTAMENTAL
Considera que el organismo está constituido por dos
tipos de compartimentos, en la que el fármaco difunde de
manera diferente, tanto en velocidad como en
concentración.

31.  COMPARTIMENTO CENTRAL (de primer orden):
compuesto por la sangre y órganos muy perfundidos
(SNC, riñón, hígado, pulmones). La distribución a este
compartimento es inmediata.
 COMPARTIMENTO PERIFERICO (de fondo o de
segundo orden); formado por tejidos menos irrigados
(músculos, piel, tejido adiposo, hueso). El acceso del
fármaco a este compartimento es lento.

32.  Luego de absorberse, el medicamento pasa al
compartimento central, y de allí recién puede pasar al
compartimento de segundo orden (no se absorbe
directamente al compartimento de segundo orden).
 En forma similar, para ser excretado del compartimento
de segundo orden, el medicamento debe pasar antes al
compartimento de primer orden.

33. Compartimento
central
Compartimento
periférico

35. MODELO TRICOMPARTAMENTAL
 La distribución se realiza en forma rápida en el
compartimento central (sangre), menos rápida en el
segundo compartimento (tejidos blandos) y menos
rápida aún en el tercer compartimento, representado
por tejidos profundos (hueso), de poca accesibilidad
para la mayoría de sustancias.
 La acumulación del fármaco en el tercer
compartimento garantiza que la vida media del
medicamento sea muy prolongado.

36. hueso sangre
tejidos blandos

37. 5. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd)
 Relaciona la dosis administrada con la concentración
plasmática resultante.
 El Vd no representa un volumen real, representa sólo el
volumen de líquido que se requiere para contener todo
el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones
en que se encuentra en la sangre o el plasma.
Vd = Cantidad del fármaco en el organismo (en mg)
Concentración en el plasma (en mg/L)

38.  El Vd puede variar según: edad (cuanto menor es la edad,
mayor es la cantidad del agua), sexo, tipo de enfermedad,
depende del pKa del fármaco y del grado de fijación a las
proteínas plasmáticas.
 En un paciente edematoso la dosis debe distribuirse en un
volumen mayor que en un paciente sin edema; por lo tanto,
en el primer caso la cantidad de medicamento algunas
veces debe aumentarse (y deberá reducirse cuando se
haya corregido el edema).
 Al contrario, en un paciente muy deshidratado la dosis
deberá reducirse, pues el medicamento se distribuye en un
volumen mucho menor.

39. En general:
Los fármacos con Vd muy altos tienen concentraciones
mucho mayores en el tejido extravascular que en la sangre,
o sea, no están distribuidos uniformemente.
Por otra parte, los fármacos que se retienen por completo
en el compartimento vascular tienen un Vd mínimo posible
igual al componente sanguíneo en el cual están
distribuidos.

45. Ejemplos:
 Se administra una dosis de 500 mg por vía EV y la
concentración plasmática es de 2 mg/L. ¿Cuál es el Vd.?
Vd. = D / Cp
Vd. = 500 mg / 2 mg/L = 250 L.
 Si la dosis administrada de un fármaco es de 25 mg y la
Cp obtenida es 2,5 mg/L. ¿Cuál es el Vd.?
Vd. = 25 mg / 2,5 mg/L = 10 L.
 Si la dosis administrada es de 500 mg y la Cp obtenida es
de 500 µg/L. ¿Cuál es el VD?
500 µg/L = 0,5 mg/L
Vd. = 500 mg / 0,5 mg/L = 1000 L.

46. El Vd. permite calcular una DOSIS DE ATAQUE (de carga
o de impregnación), que es la dosis necesaria para
alcanzar la concentración plasmática efectiva del
fármaco en la sangre (Cp).
Dosis de ataque = Vd. x Cp. / F
Vd. = Volumen de distribución
Cp = Concentración eficaz (concentración deseada)
F = Biodisponibilidad absoluta; es decir, la fracción
biodisponible de la dosis (cuando la vía de
administración es EV, F = 100% = 1)

47. Ejemplos:
 Un adulto de 70 kg requiere tratamiento anti arrítmico con
procainamida. Sabiendo que los parámetros
farmacocinéticos del fármaco en una persona de 70 kg
son: Vd = 130 L; Cl (depuración) = 36 L/h, Bd oral = 83%,
concentración terapéutica = 5 mg/L. ¿Cuál sería la dosis
de carga EV que debe administrase?
Dosis de ataque = Vd x Cp / F
Datos: Vd = 130 L Cl = 36 L/h Bd = 83% Cp = 5mg/L
En este caso, el dato de Bd oral es irrelevante
pues el fármaco se administrará por vía EV (F = 1).
Dosis de ataque = 130 L x 5 mg/L / 1 = 650 mg.

48.  Paciente de 60 años, hospitalizado por insuficiencia
cardiaca congestiva. Se requiere administrar digoxina EV.
¿Cuál sería la dosis de carga para conseguir una
concentración sérica de 1 ng/mL, sabiendo que el Vd de la
digoxina es de 500 L?
Dosis de ataque = Vd x Cp / F
Datos: Vd = 500 L F = 1 Cp = 1 ng/mL = 1 mg/L
Dosis de ataque = 500 L x 1 mg/L / 1 = 500 mg.

49. DOSIS DE MANTENIMIENTO: Luego de administrar la
dosis de ataque, las dosis siguientes tienen como
objetivo mantener estable la concentración plasmática
efectora alcanzada (Cp). Por lo tanto, la dosis de
mantenimiento, debe sustituir al fármaco que se elimina
del cuerpo a través del tiempo, lo cual involucra a la
depuración (Cl).
Dosis de mantenimiento = Cl x Cp. / F
Cl = Depuración.
Cp = Concentración eficaz (concentración deseada)
F = Biodisponibilidad absoluta; es decir, la fracción
biodisponible de la dosis (cuando la vía de administración es
EV, F = 100% = 1)

50. Ejemplo:
 Un adulto de 70 kg requiere tratamiento anti arrítmico con
procainamida. Sabiendo que los parámetros
farmacocinéticos del fármaco en una persona de 70 kg
son: Vd = 130 L; Cl (depuración) = 36 L/h, Bd oral = 83%,
concentración terapéutica = 5 mg/L. ¿Qué dosis EV
deberá infundirse para mantener la concentración en 5
mg/L?
Dosis de mantenimiento = Cl x Cp / F
Datos: Vd = 130 L Cl = 36 L/h Bd = 83% Cp = 5mg/L
En este caso, el dato de Bd oral es irrelevante
pues el fármaco se administrará por vía EV (F = 1).
Dosis de mantenimiento = 36 L/h x 5 mg/L / 1 = 180 mg/h.

51. 6. BARRERAS CORPORALES
BARRERA HEMATO-ENCEFALICA:
El pasaje de fármacos desde el plasma hacia el encéfalo y
LCR se hace a través de la BHE, que solo es permeable a
sustancias liposolubles e hidrosolubles muy pequeñas (urea,
alcohol).
La glucosa la atraviesa por transporte especializado y
algunos iones inorgánicos gracias a la bomba de sodio.
Las sustancias muy ionizadas (las penicilinas) normalmente
son incapaces de atravesarlas.

52. BARRERA HEMATO-PLACENTARIA:
No es una barrera
Drogas con bajo PM (< 500 daltons) cruzan fácilmente.
Drogas con alto PM (> 500 daltons) cruzan con dificultad
Difusión pasiva: Morfina, anestésicos gaseosos, líquidos
volátiles, salicilatos, sulfamidas, benzodiazepinas,
neurolépticos, alcohol, etc.
Difusión facilitada: Glucosa y otras hexosas
Transporte activo: iones y aminoácidos
Pinocitosis: Inmunoglobulinas y proteínas.

55. 7. FIJACION DE LOS FARMACOS
 Farmaco-tesaurismosis (tesauro = trampa, almacén) =>
afinidad que poseen algunos fármacos para fijarse o
almacenarse en determinados tejidos o estructuras
orgánicas.
 Muchos se acumulan en los tejidos en concentraciones
mayores que en líquidos extracelulares y sangre.
 Una fracción importante puede fijarse y quedar ligada , y
constituir un “reservorio” o almacén que prolongue la
acción del medicamento en el mismo tejido o en un sitio
distante a través de la circulación.

56. TEJIDO LIPOIDEO: Drogas muy liposolubles pueden
almacenarse en la grasa: barbitúricos, fenoxibenzamina,
dibencilina, DDT.
La grasa es un depósito bastante estable, por su flujo
sanguíneo relativamente lento.
HUESOS y dientes: Los metales pesados y las Tetraciclinas
se fijan intensamente a los huesos y a los dientes,
posiblemente por quelación con el ion calcio.
Puede convertirse en un depósito de liberación lenta de
agentes tóxicos a la sangre (ejemplo, el plomo); tales
efectos tal vez persistan muchos después de que cesó la
exposición .

57. 8. REDISTRIBUCION
 La terminación del efecto de un fármaco ocurre por
biotransformación y excreción, pero eso también puede
ser consecuencia de la redistribución de aquél desde el
sitio de acción hacia otros tejidos o lugares.
 Cuando un producto fuertemente liposoluble, con
acción en el encéfalo o el aparato cardiovascular, se
administra de forma rápida mediante inyección
intravenosa o por inhalación, la redistribución es el
factor que más contribuye a la terminación del efecto
medicamentoso.

58. Ejemplo:
El Tiopental, un anestésico EV que es fuertemente
liposoluble, produce anestesia general en uno a dos
minutos, pero al cabo de siete a ocho minutos, el fármaco
comienza a acumularse en el tejido adiposo donde
permanece más de tres horas.
Esta acumulación ocasiona un descenso de la
concentración sanguínea del fármaco que hace que se
retire del SNC en pocos minutos y que el individuo se
despierte.
La acumulación no solo se realiza en el tejido adiposo
(poco irrigado), sino en el tejido muscular (muy irrigado)
en que el Tiopental se acumula en forma considerable.

60. GRACIAS
POR SU
ATENCION