El documento habla sobre los analgésicos opioides. Explica que estos fármacos actúan uniéndose a receptores opioides en el sistema nervioso central, causando una potente analgesia. También describe el sistema opioide endógeno, los diferentes tipos de receptores opioides, y los mecanismos de acción, efectos y clasificaciones de los analgésicos opioides. Finalmente, detalla aspectos como la farmacocinética, farmacodinamia, efectos adversos y tolerancia a estos fármacos.

1. Skarlett Xiomara Guevara Hernández

2. Analgésicos opioides
⦿ Los analgésicos opioides constituyen un
grupo de fármacos que se caracterizan por
poseer afinidad selectiva por los
receptores opioides y causan analgesia de
elevada intensidad sobre el sistema
nervioso central.

3. Definición de Términos
OPIÁCEOS: alcaloides derivados del opio
OPIOIDES: alcaloides naturales y sintéticos
ENDORFINAS: OPIODES ENDÓGENOS PARECIDOS A LA MORFINA
β Endorfinas

4. Sistema opioide endógeno
⦿ Está compuesto por péptidos opioides
endógenos y receptores opioides
⦿ La principal función de este sistema es:
⚫Modulación inhibitoria de la sensación
nociceptiva

5. Sistema opioide endógeno
⦿ Inicialmente se identificaron tres familias de POE
genéticamente independientes: encefalinas,
endorfinas y dinorfinas.
⦿ Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide,
originados a partir de moléculas precursoras
inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y
pro-dinorfina).
⦿ Las similitudes en la organización de sus genes
sugieren un antecesor común.

6. ⦿ Sistema opioide también presente en:
⚫Sistema inmune
⚫Células cromafines
⚫Tejido reproductivo

7. RECEPTORES OPIOIDES
⦿ La afinidad varía con el pH y la
temperatura.
μ Κ δ
(mu) (kappa) (delta)

8. Estructura química de los
analgésicos opioides
⦿ Opioide se refiere ampliamente a todos los
compuestos relacionados con el opio.
⦿ La palabra opio se deriva de opos, la palabra
griega para jugo; la droga se derivaba del jugo
de la amapola de opio, Papaversomniferum.
⦿ Los opiáceos comprenden los productos
naturales morfina, codeína, tebaína y muchos
congéneres semisintéticos derivados de ellos.

9. Estructura química de los
analgésicos opioides
⦿ El termino endorfina se utiliza como
sinónimo de péptidos opioides
endógenos, pero también se refiere a un
opioide endógeno especifico, la β-
endorfina.

10. Estructura química de los
analgésicos opioides
⦿ Inicialmente se reconocieron 3 tipos de
receptores:
⚫ μ: activados por morfina ocasionando analgesia
supraespinal, depresión respiratoria, bradicardia, miosis,
dependencia física, disminución de motilidad intestinal,
euforia, sedación e hipotermia (efectos agonistas típicos)
⚫ : activado por la ketaciclazocina; media la analgesia
espinal, sedación, miosis y depresión de reflejos flexores

11. Estructura química de los
analgésicos opioides
⚫ σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia ,
alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activación
respiratoria.
○ Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado un
receptor opioide debido a la relación que guarda con
alucinógenos como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se
hallan vinculados con el glutamato.

12. Estructura química de los
analgésicos opioides
⦿ Los efectos antinociceptivos de los
opioides están mediados por la unión a
proteínas específicas de membrana
(RO), localizadas a nivel supraespinal,
espinal y periférico.

13. Caracterización molecular de los
receptores opioides
⦿ Los receptores opioides se diferencian
entre sí por su configuración,
distribución anatómica y afinidad a los
opioides.
⦿ Todos ellos producen antinocicepción al
ser activados por agonistas opioides,
aunque parece que pueden modular
distintos tipos de dolor.

14. ⦿ La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de
membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa.
⦿ Esto produce una disminución en los niveles intracelulares
de segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de
proteinas intracelulares y como consecuencia se producen
respuestas celulares a corto plazo (modificando la
permeabilidad de los canales iónicos de membrana, sobre
todo para K+ y Ca++, disminuyendo la excitabilidad
neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en la
expresión de genes (aumentando o disminuyendo).
⦿ Estas modificaciones en la expresión de genes pueden
contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia y
dependencia, que ocurren tanto con opioides como otras
sustancias de abuso.
Afinidad del opioide por el receptor

17. Receptores opioides periféricos
⦿ La distribución de los RO en el tejido
nervioso muestra que estos se sitúan en
las capas más superficiales de asta
posterior de la médula espinal y a nivel
cerebral, siendo su concentración mayor
a nivel de la estructuras límbicas,
núcleos del tálamo y áreas de control de
funciones viscerales.

18. Actividad intrínseca
⦿ Es el efecto desencadenado por la
unión de un agonista con su receptor.

19. Agonistas
⦿ Un agonista se define como una
molécula que tiene afinidad por el
receptor y que tiene actividad intrínseca.

20. Antagonista
⦿ Es una molécula que tiene afinidad por
el receptor, pero no muestra actividad
intrínseca.
⦿ Un antagonista bloquea el efecto de un
agonista ocupando el receptor e
impidiéndole su unión con el agonista

21. Farmacología clínica de los
opioides
⦿ Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a
los mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en
función de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides
(fentanilo) o péptidos (POE y análogos)
⦿ En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los
cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:
⚫ origen: naturales, sintéticos, semisintéticos
⚫ estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos,
morfinanos;
⚫ intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes;
⚫ tipo de interacción con el receptor
⚫ afinidad por los receptores (μ,  y δ)
⚫ eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-
antagonistas)
⚫ duración de acción: corta, ultracorta, retardada.

22. Clasificación de los opioides con
base en su relación con los
receptores
⦿ Se clasifican como:
⚫Agonistas puros
⚫Agonistas parciales
⚫Agonistas – antagonistas
⚫Antagonistas

23. Clasificación de los opioides con
base en su relación con los
receptores
Agonistas puros Desencadenan una respuesta biológica
máxima
Agonistas parciales No desencadenan una respuesta biológica
máxima.
Agonistas - antagonistas Simultáneamente, activan un receptor y
bloquean otro. Generalmente activan el
receptor kappa y bloquean al receptor mu.
Opioides atípicos Actúan sobre receptores opioides y sobre el
sistema monoaminérgico.
Antagonistas Se unen al receptor opioide, pero no
producen alguna respuesta o bloquean la
respuesta de un opioide.

24. Farmacología clínica de los
receptores opioides
⦿ La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de
tal forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor
al que se ha unido.
⦿ Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales
muestran un “efecto techo” para la analgesia que limita su
uso; sin embargo producen menos depresión respiratoria y
dependencia.
⦿ Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome
de abstinencia cuando se administran a pacientes que han
recibido agonistas puros.

27. Escalera analgésica de la OMS

28. ⦿ La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a
los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos
indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.
⦿ Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico
relativamente pequeño por lo que para obtener un ligero
incremento en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la
aparición de depresión respiratoria.
⦿ La administración simultanea de otros depresores del SNC
favorece la aparición de sedación, depresión respiratoria,
hipotensión y constipación.
Farmacología clínica de los
receptores opioides

29. Titulación
⦿ Es el ajuste gradual de la dosis del
analgésico, y es la mejor herramienta
para prevenir la aparición de la mayoría
de los efectos adversos.
⦿ La titulación debe basarse en la
necesidad individual

30. Farmacocinética
⦿ Absorción: Oral (la morfina esta
⦿ limitada por el amplio efecto del 1er
paso en cambio la codeína* se absorbe
muy bien),rectal, IM, IV
⦿ Distribución: Atraviesan BHE y BP
Se localizan en altas concentraciones
en Hígado, Cerebro, Riñón,
Pulmón, músculo*, t. graso*.

31. Farmacocinética
⦿ Metabolismo: Hepático
(glucoronidación)
Morfina M3G-Neuroexcitador*->Convulsiones
10%M6G-Analgésico potente*
Ésteres (Heroína)->se hidrolizan a->morfina
Codeína
Un metabolito desmetilado de la Meperidina (Normeperidina->
Convulsiones)
Excreción: Renal

32. Inductores e inhibidores de
metabolismo hepático de
opioides
Inductores Inhibidores
Antirretrovirales Eritromicina
Carbamazepina Ketoconzol / Fluconazol
Fenitoína Fluoxetina
Rifampicina Ranitidina
Hypericum (Hierba se San Juan) Quinidina
Ajo/ melatonina/ jugo de toronja

33. Farmacodinamia
⦿ Mecanismo de acción
⦿ Provocan analgesia al unirse a receptores
específicos acoplados a proteínas G,
ubicados principalmente en regiones de
SNC (Cerebro, Tálamo, Sistema Límbico y
médula espinal) implicadas en la
transmisión y modulación del dolor.
Tipos de receptores*
 Analgesia supraespinal (Endorfinas>encefalinas>dinorfinas)
 Analgesia espinal, miosis y sedación(Dinorfinas)
 Euforia(Encefalinas) pueden causar Disforia

34. Mecanismo de Acción
⦿ Los receptores se localizan tanto en las
neuronas transmisoras de dolor de la médula
espinal como en las aferentes primarias que
conducen el mensaje de dolor hacia ellas.
⦿ Acciones celulares
⚫ Cerrar un canal de Ca++ dependiente de voltaje y
por lo tanto reducir la liberación de
neurotransmisores en la terminación presináptica.
⚫ Hiperpolarizar e inhibir así las neuronas
postsinápticas al abrir los canales de K+.

35. Efectos Farmacológicos
Efectos en
SNC
Efectos
Periféricos

36. Efectos Farmacológicos en
SNC
- Analgesia
- Euforia
- Sedación y somnolencia
- Depresión Respiratoria
- Supresión de la tos
- Miosis (TOXICIDAD)
- Efectos en la temperatura

37. Efectos Farmacológicos en
SNC
- Analgesia
- Euforia
- Sedación y somnolencia
- Depresión Respiratoria
- Supresión de la tos
- Miosis (TOXICIDAD)
- Efectos en la temperatura

38. Efectos Farmacológicos
Periféricos
• Sistema Cardiovascular
- Hipotensión ortostática, bradicardia
• Tracto Gastrointestinal
- Estreñimiento, disminución de la motilidad.
• Vías Biliares
- Contracción del músculo biliar, espasmo (Cólico biliar)
- Aumento de concentraciones plasmáticas de amilasa y
lipasa.

39. Efectos Farmacológicos
periféricos
• Vías renales
- Deprimen función renal
- Antidiurético
- Aumento de tono del esfínter
- Aumento de tono en los uréteres y vejiga.
• Útero
- Prolonga el trabajo de parto, por reducir el tono uterino
• Neuroendocrinos
- Inhibe factor liberador de GnRH y CRH por lo tanto disminuyen
niveles de LH, FSH, ACTH.
- Aumenta Hormona del crecimiento, prolactina y somatotropina
• Piel
- Rubor y calentamiento de piel por liberación de Histamina

40. Efectos Adversos
• Son producto de la extensión de acción
farmacológica
- Inquietud conductual (Disforia)
- Temblores
- Depresión Respiratoria
- Rigidez de tronco
- Náusea y vómito
- Aumento de presión intracraneana
- Hipotensión postural
- Estreñimiento
- Retención urinaria
- Prurito
- Urticaria
Por administración
parenteral y raquídea

41. Efectos Adversos
• Tolerancia
- Comienza con la primera dosis del opioide.
- Se manifiesta clínicamente hasta después
de 2 o 3 semanas de administración
frecuente a dosis terapeútica.
- Tolerancia Cruzada
- Rotación de opioide en tratamientos
crónicos para dolor de enfermedades
terminales.

42. Efectos Adversos
• Tolerancia
Grados De Tolerancia
Alto Medio Bajo
Analgesia Bradicardia Miosis
Euforia Estreñimiento
Disforia Convulsiones
Perturbación
Sedación
Depresión
Respiratoria
Antidiuresis
Náuseas y Vómito
Supresión de la tos

43. Manejo de estreñimiento
producido por opioides
Medidas básicas
Nutrición rica en fibra/ suplementos de fibra
Abundante suministro de líquidos
Evitar sedimentarismo, estimular la actividad física suficiente
Terapia farmacológica
Picosultato de sodio 10 – 20 gotas
Macrogol 1 – 3 x un frasco
Lactulosa 3 x 1 (15 – 30 ml)
Sorbitol

44. Manejo de naúsea y
vómitos
La administración de antieméticos, bien sea en forma profiláctica o
terapéutica, debe hacerse con intervalos regulares
Usar dosis terapéuticas plenas: es frecuente la sub - dosificación
Si es necesario, se pueden combinar antieméticos con diferentes
mecanismos de acción
Hacer la elección del medicamento de acuerdo con la causa de la náusea y
el vómito

45. Efectos Adversos
• Dependencia
Dependencia
Física
Dependencia
Psicológica

46. Efectos Adversos
• Dependencia Física
• Siempre acompaña a la tolerancia
- La falta de administración del
medicamento origina un síndrome de
abstinencia.
- Síndrome de supresión precipitada
*Causado por antagonistas (naloxona, naltrexona)
*Administración de agonistas parciales (pentazocina) en
pacientes que reciben agonistas puros

47. Síndrome de Abstinencia
• Signos y síntomas
- Rinorrea
- Lagrimeo
- Movimientos de masticación
- Escalofríos
- Piloerección
- Hiperventilación
- Hipertermia
- Midriasis
- Mialgias
- Vómito
- Diarrea
- Ansiedad
La intensidad de este
cuadro depende de la
dependencia física
desarrollada a los opioides
*Metadona*

48. Efectos Adversos
• Dependencia psicológica
- La euforia, la indiferencia a los
estímulos y la sedación causada por
estos analgésicos favorecen su uso
compulsivo.
- La dependencia psicológica se refuerza
por el desarrollo de dependencia física

49. Indicaciones Terapéuticas
• Dolor intenso
- Morfina, oxicodona, fentanil
• Edema agudo pulmonar
• Morfina
• Tos
- Dextrometorfano y codeína
• Diarrea
- Difenoxilato (difenoxina), loperamida
• Temblor
- Meperidina
• Aplicaciones en la anestesia
- Fentanil, morfina

50. Contraindicaciones
• Pacientes con lesiones encefálicas
• Embarazo
• Función Pulmonar alterada
- EPOC
- ASMA
• Función hepática o renal alterada
• Enfermedad endocrina
• Íleo paralítico

51. Contraindicaciones
• Pacientes con lesiones encefálicas
• Embarazo
• Función Pulmonar alterada
- EPOC
- ASMA
• Función hepática o renal alterada
• Enfermedad endocrina
• Íleo paralítico

53. Morfina
⦿ Clase: Alcaloide fenantreno
⦿ Farmacología:
⚫ Ejerce sus acciones:
○ SNC
○ Musculatura lisa.
⚫ En función a la dosis produce:
○ Analgesia
○ Somnolencia
○ Euforia
○ Depresión respiratoria
○ Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales
(altas dosis)
○ ↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy
poco efecto sobre el índice cardiaco.
⚫ Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la
presión intracanalicular de vías biliares.

54. Morfina
⦿ Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min
de su administración IV, o de 30 a 90 min después de su
administración IM o SC.
⚫  de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo
encefálico al CO2.
⚫ Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que
participan en la ritmicidad respiratoria.
⦿ 
⚫ el flujo sanguíneo cerebral
⚫ metabolismo cerebral
⚫ PIC
⦿ Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC)
⦿ Libera histamina y puede causar prurito después de su
administración oral o sistémica.

55. Morfina
⦿ Dosis:
⚫ Analgesia:
○ IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis máxima)
○ IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis
máxima)
○ VO, 10-30 mg cada 4 horas.
⚫ Como inductor anestésico:
○ IV 1 mg/kg
○ Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de
solución salina o anestésico local
○ Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h)
○ Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)

56. Morfina
⦿ Eliminación:
⚫ 90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido.
○ El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la mayor
parte lo hace en las primeras 6 horas.
⚫ Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6
⚫ Principales metabolitos
○ 3-glucurónido
○ 6-glucurónido
○ 3,6-glucurónido.
⚫ Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido
antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y
mioclono.
⚫ Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la
cual aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y
en la leche.

57. Morfina
⦿ Efectos secundarios:
⚫ Hipotensión e hipertensión arterial sistémica
⚫ Bradicardia
⚫ Arritmias
⚫ Rigidez torácica (torax leñoso)
⚫ Broncoespasmo, laringoespasmo
⚫ Visión borrosa
⚫ Síncope
⚫ Euforia, disforia
⚫ Retención urinaria, efecto antidiurético, espasmo ureteral
⚫ Espasmo de vías biliares
⚫ Constipación, anorexia, náusea, vómito, y retraso del
vaciamiento gástrico
⚫ Miosis, rigidez torácica, prurito y urticaria.

58. Fentanil
⦿ Clase: Fenilpiperidinas
⦿ Farmacología:
⚫ Potente opiode agonista.
⚫ Primordialmente agonista μ
⚫ 75-125 veces más potente que la morfina
⚫ Liposoluble
⚫ Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas
⚫ No libera histamina
⚫ La depresión respiratoria es dosis dependiente
y dura más que el efecto analgésico.

59. Fentanil
⦿ ↓
⚫ flujo sanguíneo cerebral
⚫ presión intraocular, miosis
⦿ bradicardia vagal,
⦿ depresión respiratoria
⦿ ↑
⚫ resistencias del árbol traqueobronquial,
⚫ secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria,
⚫ presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar
⦿ náusea, vómito, disminución de la peristalsis,
disminución del vaciamiento gástrico,
⦿ rigidez muscular torácica.

60. Fentanil

61. Fentanil
Interacción y toxicidad:
⦿ Depresión respiratoria y cardiovascular
⚫ Se potencia con:
○ hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O
⚫ ↑
○ anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos
⦿ La analgesia aumenta y prolonga su duración
con los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).

62. Fentanil
⦿ Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8
min; epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV,
5-15 min; IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min.
Duración: IV, 30-60 min; IM, 1-2 hrs;
epidural/espinal, 1-2 hrs.
⦿ Metabolismo hepático.
⚫ Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a
metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la orina
⚫ Eliminación renal

63. Nalbufina
⦿ Clase: opioides semisintéticos
⦿ Farmacología:
⚫ μ antagonista y  agonista
⚫ agonista tan potente como la morfina
⚫ como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de
nalorfina
⚫ analgesia profunda
⚫ miosis
⚫ sedación
⚫ limitada depresión respiratoria
⚫ ↑ PIC
⚫ reacciones de supresión
⚫ náusea
⚫ vómito
⚫ espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.

64. Nalbufina
⦿ Dosis:
⚫ Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg).
⚫ Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg.
⚫ Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de
1 a 5 mg (0.02-0.1 mg/kg);
⚫ Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).
⦿ Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se
excreta por orina sin modificar junto con dos
productos metabólicos. También en materia fecal.
Se metaboliza en el hígado.

65. Nalbufina
⦿ Farmacocinética:
⚫Latencia: IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min.
Efecto máximo: IV, 5-15 min.
⚫Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs.
⚫La vida plasmática media es alrededor de 5
horas.

66. Nalbufina
⦿ Interacción y toxicidad:
⚫ Potencia el efecto depresor de otros opiodes e
hipnóticos, anestésicos volátiles y fenotiazinas.
⚫ Puede precipitar síndrome de abstinencia en
pacientes narcodependientes.
⚫ Puede producir prurito, broncoespasmo,
hipotensión e hipertensión arterial.

67. Naloxona
⦿ Clase: Sintético (n-alil derivado de
oximorfona)
⦿ Farmacología:
⚫ antagonista puro de receptores μ, δ y 
⚫ 10 a 20 veces más activo que la nalorfina
⚫ revierte:
⚫ efecto depresor de los morfínicos
⚫ espasmo de vías biliares por opiodes
⚫ tratamiento para la sobredosificación de
clonidina, codeína, dextrometorfán, difenoxilato
y propoxifeno

68. Naloxona
⦿ Dosis:
⚫Como tratamiento y profilaxis de los efectos
secundarios de los opiáceos:
○ IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250
mcg/hr (1-5 mcg/kg/hr); la rapidez de infusión
debe ser menor de 125 ml/hr si 1-2 ámpulas
de naloxona (ámpula =0.4 mg/1 ml) se
diluyen en 1000 ml de la solución intravenosa
actual del paciente.

69. Naloxona
⦿ Eliminación:
⚫Metabolismo hepático (95%)
○ Por conjugación con ácido glucurónico; se
producen otros metabolitos en cantidades
muy pequeñas.

70. Naloxona
⦿ Farmacocinética:
⚫ Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min.
⚫ Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min.
⚫ Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.
⦿ Interacción y Toxicidad:
⚫ reversión de la analgesia producida por opiáceos
⚫ ↑ la actividad del SNS
○ taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias
cardiacas
⚫ produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de
adminIstración y la dosis.

71. Referencias bibliográficas
⦿ Katzung. Farmacología básica y clínica.
11ava. Edición. Mc Graw Hill. Pags. 531 -
549.
⦿ Angst MS, Clark JD: Opioid – induced
hyperalgesia. Anesthesiology, 2006: 104-
570