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NUEVOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE
LA DIABETES MELLITUS TIPO 2




        HUGO CESAR ARBAÑIL HUAMAN
        Jefe de Servicio de Endocrinología
              Hospital Dos de Mayo
La fisiopatología de la diabetes tipo 2
                incluye tres alteraciones principales
                                                    Deficiencia de
                                                      insulina



                                                      páncreas




                                                                                      músculo
                                                Hiperglucemia                      y tejido graso
                          hígado

                  Salida excesiva de                     Resistencia a la insulina (disminución
                       glucosa                                de la captación de glucosa)




Adaptado de Buse JB y cols. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10a ed. Filadelfia: Saunders, 2003:1427-83;
Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Powers AC. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16a ed.
Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2152-80; Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.
Progresión natural de la diabetes tipo 2

                                                             DIAGNÓSTICO
                                       350
                                       300                             glucosa posprandial
                                       250
                                                                                                            glucosa en
                                       200                                                                    ayunas
                                       150
                   Glucosa
                             (mg/dl)
                                       100
                                        50
                                       250
                                                                                                demanda de insulina
                                       200                                                                ®
                                       150                                                                                 Demanda
                                                                                         nivel de insulina
                                       100
                                                                                                                           relativa de
                                             Función inadecuada             Disminución de la                              insulina
                                        50   de las células beta        función de las células beta
                                         0

                                                                                                       Hiperglucemia no
                                                Obesidad           TAG         Diabetes
                                                                                                          controlada

        Aspectos clínicos                                          Alteraciones macrovasculares

                                                                         Alteraciones microvasculares
                   Años
                                             -10        -5         0          5        10        15   20    25        30

TAG: tolerancia alterada a la glucosa.
Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.
Contribuciones relativas de fisiopatologías
          diabéticas con el tiempo

            Tanto la disfunción de                                              Quienes desarrollan                                         El deterioro de la función de las
          células beta + resistencia                                           diabetes normalmente                                      células beta es el principal factor de
           a la insulina comienzan                                              perdieron ~50% de la                                     progresión de la enfermedad; no así
           muchos años antes del                                               función de las células                                    el empeoramiento de resistencia a la
                  diagnóstico                                                           beta.                                                           insulina.


                                                                                                                                        Sobreproducción de glucosa
                                                                                                                                                          hepática

                                                                                                                                                                                                              100%


                                                                                                                                   Disfunción de células beta

                                                                                                                                                                                                              100%
                                                                                                                                              Resistencia a la insulina

       -10-15                                                                                   0 Años                                                                                                            10-20
      TGN*                                        TGC*                            Diagnóstico de DT2
                                                                                                                                                                            DMT2 en etapa tardía
TGN= Tolerancia a la glucosa normal                                   TGC= Tolerancia a la glucosa comprometida
Bell D. Treat Ednocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE y cols. Diabetes 2003; 52:102-110; Del Prato S and Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004; 6:719-731. Gastaldelli A y cols. Diabetologia 2004: 47:31-39; Mitrakou A y
cols. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB y cols. Am J Med 1985;79S2B:6-12
La función de las células beta es anormal en la diabetes
   tipo 2


     ♦ Existe una amplia gama de                                                   Alimentos         Personas normales
        alteraciones funcionales:                                                                    Pacientes con diabetes tipo 2
                                                                                               * *
                                                                                 500
          • Liberación basal de insulina
            en forma oscilante anormal.
                                                                                 400
          • Aumento de los niveles de
            proinsulina.
                                                                                 300
          • Pérdida de la primera fase de
            la respuesta de la insulina.
                                                                                 200
          • Respuesta de la segunda


                                                                      (pmol/l)
                                                                      (pmol/l)
                                                           Insulina
                                                           Insulina
            fase de la insulina es
            anormal.                                                             100
          • Pérdida progresiva de la
            masa funcional de las células                                          0
            beta.                                                                      0       60    120      180

                                                                                           Tiempo (min)


* p < 0,05 entre grupos.
Buchanan TA. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9;
Quddusi S y cols. Diabetes Care 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3.
Adaptado de Vilsbøll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.
En la DM 2 se pierde la primera fase de la respuesta insulinica a glucosa EV


                                  Normal                                      Diabetes tipo 2
                         120                                           120

                         100                                           100

                         80                                            80

                         60                                            60

                         40                                            40

                         20                                            20
                                                          (µU/ml)
                                                          plasmática
                                                          Insulina
                                                          (µU/ml)
                                                          plasmática
                                                          Insulina
            (µU/ml)
            plasmática
            Insulina
            (µU/ml)
            plasmática
            Insulina
                          0                                             0
                               -30 0 30 60 90 120                            -30 0   30 60      90 120
                                  Tiempo (min)                                   Tiempo (min)


n = 9 normal; 9 diabetes tipo 2.
Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.
Los pacientes con DM 2 tienen una relación
    proinsulina/insulina aumentada durante el ayuno



                                                                 p < 0,001


                                                                       p < 0,001



                                                p < 0,365




                                       TNG                    TAG            Diabetes tipo 2
                                     (n = 77)               (n = 46)            (n = 46)

* Se muestran los promedios geométricos.
Saad MF y cols. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1247-53.
Disminución del volumen de las células beta
    en la diabetes tipo 2


                         GPA (mg/dl)    250
                                        200
                                        150
                                        100
                                         50
                                              ND    AGA        Diabetes         ND        Diabetes
                                                                tipo 2                     tipo 2

                                          4        Obesos                            Delgados
                  de células beta (%)




                                          3
                        Volumen




                                          2
                                          1
                                          0
                                              ND     AGA        Diabetes         ND        Diabetes
                                                                 tipo 2                     tipo 2
                                                   Obesos                            Delgados


ND = no diabéticos; AGA = alteración de la glucosa en ayunas; GPA = glucosa plasmática en ayunas.
Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102-10.
Disfunción de las células de los islotes en
         la diabetes tipo 2

Normal                                                             Diabetes tipo 2
                                                                   • Menos islotes
           Células alfa                                            • Menos células beta/
                glucagón
                                                                     islotes




     Páncreas                                                                    Páncreas

                    Células beta
                           Insulina

    Tipo de            Hormona                     Acción fisiológica                          Anomalía en diabetes tipo 2
     célula
 Célula alfa          Glucagón             Estimula la producción de                       El glucagón no disminuye después de
                                           glucosa hepática para evitar                    comer; empeora la hiperglucemia
                                           hipoglucemia
 Células              Insulina             Aumenta la captación de glucosa                 La respuesta de insulina inadecuada y
 beta                                      en el hígado y tejidos periféricos              atrasada contribuye a hiperglucemia

Adaptado con permiso de Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA y cols. N Engl J
Med 1970: 283:109-115.
EL EFECTO INCRETINA
El efecto Incretina demuestra la respuesta a la
      glucosa Oral vs IV
                                                                                                                        Glucosa Oral
                                                                                                                        Glucosa IV

                  11                                                              2.0
                                                                                                        *

                                                                                  1.5               *       *
                                                                                                *
                                                                                                                    Efecto Incretina
                                                                                                                *
                  5.5                                                                                               *
                                                                                  1.0


                                                                                                                           *
                                                                                  0.5

                                                                       (nmol/L)
                                                                       C
                                                                       Péptido
                                                                       (nmol/L)
                                                                       C
                                                                       Péptido
       (mmol/L)
       Venosa
       Glucemia
       (mmol/L)
       Venosa
       Glucemia
                   0                                                              0.0
                        01 02   60       120                     180                    01 02       60       120               180
                                Tiempo (min)                                                        Tiempo (min)



Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes
     con Diabetes Tipo 2
                                                                                              Glucosa Intravenosa
                                                                                              Glucosa Oral

                                   Sujetos Control                             Pacientes con Diabetes Tipo 2
                    80                                                80


                    60                                                60


                    40                                                40
                                                                                       *
                                     *                                           * *
         (mU/L)
         Insulina
         (mU/L)
         Insulina
                    20         * * *   *                              20
                             *           *


                    0                                                 0
                         0    30     60 90 120 150 180                     0    30     60 90 120 150 180
                                       Tiempo (min)                                     Tiempo (min)

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP
     ♦ Se han identificado dos incretinas principales:
        • Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
           – Sintetizada y liberada desde las células L del íleo
           – Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto
             gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
           – Las acciones son mediadas por receptores

          • Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)
                – Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno
                – Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas;
                  también actúa sobre los adipocitos
                – Las acciones son mediadas por receptores

     ♦ El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto
         incretina

Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.;
Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP


    Células L
                                   Células K
(ileum+ colon)
                                   (yeyuno)
 Proglucagon
                                      ProGIP



 GLP-1 [7-37]




                                     GIP [1-42]
GLP-1 [7-36NH2]
Los niveles de GIP son normales tras la administración
     de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
                                                                                               Glucosa Oral
                                                                                               Glucosa IV

                                                                                    Pacientes con
                                 Sujetos Control
                                                                                    Diabetes Tipo 2
                 2500                                                 2500

                 2000                                                 2000

                 1500                                                 1500


                 1000                                                 1000
       (pg/mL)
       GIP
       (pg/mL)
       GIP
                  500                                                  500


                    0                                                   0
                        0102         60     120                 180          0102    60     120       180
                                    Tiempo (min)                                    Tiempo (min)


Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven
     reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
                                                                                            Tolerancia Normal a la Glucosa
                                                                                            Tolerancia Alterada a la Glucosa
                                                                                            Diabetes Tipo 2
                                              Comida

                                              20
                                                             * * * *
                                                                        *
                                                                             *
                                              15                                 *


                                              10
                                   (pmol/L)
                                   1
                                   (pmol/L)
                                   1
                                   -
                                   -
                                               5
                                   GLP
                                   GLP
                                               0
                                                   0        60         120           180   240
                                                                 Tiempo (min)

Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
La infusión continua de GLP-1 redujo notablemente las
    concentraciones diurnas de glucosa
                                                                           Salina (pacientes con diabetes)
                                                                           GLP-1 (pacientes con diabetes)
                                                                           Control (sujetos sin diabetes)
                           288

                           252

                           216

                           180

                           144

                           108

                            72
               (mmol/dL)
               Glucosa
               (mmol/dL)
               Glucosa
                            36                             Desayuno Almuerzo Snack

                             0
                                 22      24        2   4   6   8     10    12   14     16    18
                                                           Tiempo (hora)

N = 14; Infusión IV de GLP-1 (1,2 pmol/min/kg).
Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
La glucemia se eleva rápidamente tras la
     discontinuación de la infusión de GLP-1 en la
     Diabetes Tipo 2
                                                                                                        GLP-1
                                                                                                        Salina
                                                                                 Discontinuación de
                             16                                                  la infusión de GLP-1
                             14

                             12

                             10

                             8

                             6

                             4
                  (mmol/L)
                  Glucosa
                  (mmol/L)
                  Glucosa
                             2
                                                                    Desayuno Almuerzo Colación
                                        Infusión de GLP-1
                             0
                                  22    24       2          4       6    8      10   12   14   16
                                                                Tiempo (hora)


N = 14; Sólo se muestran los datos de pacientes con DMT2.
Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
Acciones y Efectos de GLP-1
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción
     del Rol Glucorregulador de las Incretinas

        GLP-1 segregado ante
       la ingesta de alimentos
                                                                                    Estimula la saciedad y
                                                                                      reduce el apetito


                                                                                                    Células alfa:
                                                                                                     ↓ Secreción
                                                                                               posprandial de glucagón


                                                                                                       Hígado:
                                                                                                    reducción de la
           Células beta:                                                                        producción hepática de
      Mejora la secreción de                                                                           glucosa
     insulina dependiente de                                                                              Estómago:
             glucosa                                                                                   Ayuda a regular el
                                                                                                       vaciado gástrico



Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Los efectos de GLP-1 son glucodependientes
             en la Diabetes Tipo 2
                                                                                                                         Placebo
                                                                                                                         GLP-1




                            PBO                                              PBO                                          PBO
                           GLP-1                                            GLP-1                                        GLP-1
            270                                              300
                                                                                                           20

            180        *                                     200
                           *
                               *
                                   *                                                                       10        *
                                       * *                                      * *                                      * * *
             90                            *                 100            *
                                                                      * *             *
                                                                                          * *
  (mg/dL)
  Glucosa
  (mg/dL)
  Glucosa
                                                  (pmol/L)
                                                  Insulina
                                                  (pmol/L)
                                                  Insulina
                                                                                                (pmol/L)
                                                                                                Glucagón
                                                                                                (pmol/L)
                                                                                                Glucagón
              0                                               0                                             0
              -30 0   60 120 180 240                          -30 0   60 120 180 240                        -30 0   60 120 180 240
                      Tiempo (min)                                     Tiempo (min)                                 Tiempo (min)




N = 10; Media ±SEM; *P <.05.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
La glucosa estimula la secreción de insulina

                                                                                            Ca2+

                                             Canal de                                          Canal de Ca2+
                                               K/ATP                                           voltaje-
                                                                                               dependiente




                                             ↑ATP/ADP




               Transportador de                                                                                         Liberación
                   glucosa                                                              Gránulos                        de insulina
                                                                                       de insulina

                             Receptor
                             de GLP-1

                                                        Célula β Pancreática



Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta
a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia
de glucosa


                                                                                                    Canal de
                                              Canal de
                                                                                                    Ca2+ voltaje-
                                                K/ATP
                                                                                                    dependiente




                                                                                      Ca2+
                                                                                                                              Liberación de
                                                                                                                                 insulina

                  Transportador
                    de glucosa
                                                                 cAMP                     Gránulos de
                                                                                            insulina

                             Receptor
                             de GLP-1                         ATP
                                                          Célula β Pancreática


Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers
Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son
     glucodependientes

                                                                                             Ca2+

                                                                                                    Canal de Ca2+
                                              Canal de
                                                                                                    voltaje-
                                                K/ATP
                                                                                                    dependiente




                                              ↑ATP/ADP
                                                                                      Ca2+



                  Transportador                                                                                     Liberación
                    de glucosa                                                                                      de insulina
                                                                 cAMP                     Gránulos de
                                                                                            insulina
                             Receptor
                             de GLP-1
                                                             ATP
                                                         Célula β Pancreática


Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.;
MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó el
    vaciado gástrico en la Diabetes Tipo 2
                                                                                                 Placebo
                                                Inyección SC de GLP-1                            GLP-1
                                          500
                                                      Comida Líquida

                                          400
                                                          * *

                                          300                   *


                                          200                         *


                                          100
                               (mL)
                               Gástrico
                               Volumen
                               (mL)
                               Gástrico
                               Volumen
                                                                           *

                                            0
                                                -30   0    30   60    90   120 150 180 210 240
                                                                     Tiempo (min)

Media ± SEM; N = 7; *P <.0001.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.
GLP-1 activó la neogénesis de las células β en
     un Modelo de Ratas con Diabetes

        Ratas Diabéticas No Tratadas             Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1




   Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad



Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.
GLP-1 ejerce múltiples acciones en pacientes
    con Diabetes Tipo 2
    ♦ La administración de GLP-1 a pacientes con diabetes tipo 2
        ha sido asociada con:
          • Menor hiperglucemia en ayunas
          • Excursiones de la glucosa posprandial normalizadas
          • Supresión de la secreción de glucagón inadecuadamente elevada
          • Mejor grado de respuesta de las células β y máxima capacidad
            secretora de insulina
          • Menor ingesta de alimentos y pérdida de peso
          • Reducciones significativas en la HbA1c (infusión continua de 6
            semanas)




Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.
El potencial terapéutico de GLP-1 se ve
     limitado por su rápida inactivación

                                 Rápida inactivación (DPP-IV),
                             Vida media de eliminación corta (~1-2
                                             min)

                               GLP-1 debe administrarse en forma
                                      continua (infusión)


                                 Inconveniente para tratar una
                             enfermedad crónica como la diabetes
                                            tipo 2


Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Enfoques actuales basados en GLP-1 para
     mejorar el control glucémico
     ♦ Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-
        miméticos)
          • Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV
                – Análogos de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina
          • Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de
            GLP-1
                – Exenatida


     ♦ Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena
        • Inhibidores de DPP-IV




Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Resumen de fisiopatologías diabéticas

♦ Disfunción de células de los islotes
   • Ocurre disfunción de células beta (producción de insulina) y células
     alfa (producción de glucagón)
   • La disfunción comienza años antes del diagnóstico de la diabetes tipo
     2
   • La disfunción es progresiva antes y después del diagnóstico
   • Los defectos de las incretinas contribuyen a la disfunción de las
     células de los islotes
♦ Resistencia a la insulina
   • La resistencia a la insulina comienza años antes del diagnóstico
   • Después del diagnóstico de la diabetes tipo 2 hay un leve
     empeoramiento de la resistencia a la insulina
   • La resistencia a la insulina reduce la captación y uso de glucosa
♦ Sobreproducción de glucosa hepática
   • La sobreproducción es resultado de la disfunción de células de los
     islotes y resistencia a la insulina
Fisiopatolnew0408205bmodo20de20compatibilidad5d 091024132247-phpapp02

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  • 1. NUEVOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 HUGO CESAR ARBAÑIL HUAMAN Jefe de Servicio de Endocrinología Hospital Dos de Mayo
  • 2. La fisiopatología de la diabetes tipo 2 incluye tres alteraciones principales Deficiencia de insulina páncreas músculo Hiperglucemia y tejido graso hígado Salida excesiva de Resistencia a la insulina (disminución glucosa de la captación de glucosa) Adaptado de Buse JB y cols. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10a ed. Filadelfia: Saunders, 2003:1427-83; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Powers AC. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16a ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2152-80; Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.
  • 3. Progresión natural de la diabetes tipo 2 DIAGNÓSTICO 350 300 glucosa posprandial 250 glucosa en 200 ayunas 150 Glucosa (mg/dl) 100 50 250 demanda de insulina 200 ® 150 Demanda nivel de insulina 100 relativa de Función inadecuada Disminución de la insulina 50 de las células beta función de las células beta 0 Hiperglucemia no Obesidad TAG Diabetes controlada Aspectos clínicos Alteraciones macrovasculares Alteraciones microvasculares Años -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 TAG: tolerancia alterada a la glucosa. Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.
  • 4. Contribuciones relativas de fisiopatologías diabéticas con el tiempo Tanto la disfunción de Quienes desarrollan El deterioro de la función de las células beta + resistencia diabetes normalmente células beta es el principal factor de a la insulina comienzan perdieron ~50% de la progresión de la enfermedad; no así muchos años antes del función de las células el empeoramiento de resistencia a la diagnóstico beta. insulina. Sobreproducción de glucosa hepática 100% Disfunción de células beta 100% Resistencia a la insulina -10-15 0 Años 10-20 TGN* TGC* Diagnóstico de DT2 DMT2 en etapa tardía TGN= Tolerancia a la glucosa normal TGC= Tolerancia a la glucosa comprometida Bell D. Treat Ednocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE y cols. Diabetes 2003; 52:102-110; Del Prato S and Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004; 6:719-731. Gastaldelli A y cols. Diabetologia 2004: 47:31-39; Mitrakou A y cols. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB y cols. Am J Med 1985;79S2B:6-12
  • 5. La función de las células beta es anormal en la diabetes tipo 2 ♦ Existe una amplia gama de Alimentos Personas normales alteraciones funcionales: Pacientes con diabetes tipo 2 * * 500 • Liberación basal de insulina en forma oscilante anormal. 400 • Aumento de los niveles de proinsulina. 300 • Pérdida de la primera fase de la respuesta de la insulina. 200 • Respuesta de la segunda (pmol/l) (pmol/l) Insulina Insulina fase de la insulina es anormal. 100 • Pérdida progresiva de la masa funcional de las células 0 beta. 0 60 120 180 Tiempo (min) * p < 0,05 entre grupos. Buchanan TA. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9; Quddusi S y cols. Diabetes Care 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3. Adaptado de Vilsbøll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.
  • 6. En la DM 2 se pierde la primera fase de la respuesta insulinica a glucosa EV Normal Diabetes tipo 2 120 120 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 (µU/ml) plasmática Insulina (µU/ml) plasmática Insulina (µU/ml) plasmática Insulina (µU/ml) plasmática Insulina 0 0 -30 0 30 60 90 120 -30 0 30 60 90 120 Tiempo (min) Tiempo (min) n = 9 normal; 9 diabetes tipo 2. Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.
  • 7. Los pacientes con DM 2 tienen una relación proinsulina/insulina aumentada durante el ayuno p < 0,001 p < 0,001 p < 0,365 TNG TAG Diabetes tipo 2 (n = 77) (n = 46) (n = 46) * Se muestran los promedios geométricos. Saad MF y cols. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1247-53.
  • 8. Disminución del volumen de las células beta en la diabetes tipo 2 GPA (mg/dl) 250 200 150 100 50 ND AGA Diabetes ND Diabetes tipo 2 tipo 2 4 Obesos Delgados de células beta (%) 3 Volumen 2 1 0 ND AGA Diabetes ND Diabetes tipo 2 tipo 2 Obesos Delgados ND = no diabéticos; AGA = alteración de la glucosa en ayunas; GPA = glucosa plasmática en ayunas. Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102-10.
  • 9. Disfunción de las células de los islotes en la diabetes tipo 2 Normal Diabetes tipo 2 • Menos islotes Células alfa • Menos células beta/ glucagón islotes Páncreas Páncreas Células beta Insulina Tipo de Hormona Acción fisiológica Anomalía en diabetes tipo 2 célula Célula alfa Glucagón Estimula la producción de El glucagón no disminuye después de glucosa hepática para evitar comer; empeora la hiperglucemia hipoglucemia Células Insulina Aumenta la captación de glucosa La respuesta de insulina inadecuada y beta en el hígado y tejidos periféricos atrasada contribuye a hiperglucemia Adaptado con permiso de Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA y cols. N Engl J Med 1970: 283:109-115.
  • 11. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Glucosa Oral Glucosa IV 11 2.0 * 1.5 * * * Efecto Incretina * 5.5 * 1.0 * 0.5 (nmol/L) C Péptido (nmol/L) C Péptido (mmol/L) Venosa Glucemia (mmol/L) Venosa Glucemia 0 0.0 01 02 60 120 180 01 02 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
  • 12. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2 80 80 60 60 40 40 * * * * (mU/L) Insulina (mU/L) Insulina 20 * * * * 20 * * 0 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Tiempo (min) *P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
  • 13. Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP ♦ Se han identificado dos incretinas principales: • Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) – Sintetizada y liberada desde las células L del íleo – Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón – Las acciones son mediadas por receptores • Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP) – Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno – Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos – Las acciones son mediadas por receptores ♦ El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
  • 14. Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP Células L Células K (ileum+ colon) (yeyuno) Proglucagon ProGIP GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH2]
  • 15. Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Oral Glucosa IV Pacientes con Sujetos Control Diabetes Tipo 2 2500 2500 2000 2000 1500 1500 1000 1000 (pg/mL) GIP (pg/mL) GIP 500 500 0 0 0102 60 120 180 0102 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
  • 16. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Comida 20 * * * * * * 15 * 10 (pmol/L) 1 (pmol/L) 1 - - 5 GLP GLP 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
  • 17. La infusión continua de GLP-1 redujo notablemente las concentraciones diurnas de glucosa Salina (pacientes con diabetes) GLP-1 (pacientes con diabetes) Control (sujetos sin diabetes) 288 252 216 180 144 108 72 (mmol/dL) Glucosa (mmol/dL) Glucosa 36 Desayuno Almuerzo Snack 0 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tiempo (hora) N = 14; Infusión IV de GLP-1 (1,2 pmol/min/kg). Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
  • 18. La glucemia se eleva rápidamente tras la discontinuación de la infusión de GLP-1 en la Diabetes Tipo 2 GLP-1 Salina Discontinuación de 16 la infusión de GLP-1 14 12 10 8 6 4 (mmol/L) Glucosa (mmol/L) Glucosa 2 Desayuno Almuerzo Colación Infusión de GLP-1 0 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 Tiempo (hora) N = 14; Sólo se muestran los datos de pacientes con DMT2. Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
  • 19. Acciones y Efectos de GLP-1
  • 20. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas GLP-1 segregado ante la ingesta de alimentos Estimula la saciedad y reduce el apetito Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Hígado: reducción de la Células beta: producción hepática de Mejora la secreción de glucosa insulina dependiente de Estómago: glucosa Ayuda a regular el vaciado gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
  • 21. Los efectos de GLP-1 son glucodependientes en la Diabetes Tipo 2 Placebo GLP-1 PBO PBO PBO GLP-1 GLP-1 GLP-1 270 300 20 180 * 200 * * * 10 * * * * * * * * 90 * 100 * * * * * * (mg/dL) Glucosa (mg/dL) Glucosa (pmol/L) Insulina (pmol/L) Insulina (pmol/L) Glucagón (pmol/L) Glucagón 0 0 0 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min) N = 10; Media ±SEM; *P <.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
  • 22. La glucosa estimula la secreción de insulina Ca2+ Canal de Canal de Ca2+ K/ATP voltaje- dependiente ↑ATP/ADP Transportador de Liberación glucosa Gránulos de insulina de insulina Receptor de GLP-1 Célula β Pancreática Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  • 23. Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de glucosa Canal de Canal de Ca2+ voltaje- K/ATP dependiente Ca2+ Liberación de insulina Transportador de glucosa cAMP Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 ATP Célula β Pancreática Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  • 24. Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Ca2+ Canal de Ca2+ Canal de voltaje- K/ATP dependiente ↑ATP/ADP Ca2+ Transportador Liberación de glucosa de insulina cAMP Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 ATP Célula β Pancreática Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  • 25. La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó el vaciado gástrico en la Diabetes Tipo 2 Placebo Inyección SC de GLP-1 GLP-1 500 Comida Líquida 400 * * 300 * 200 * 100 (mL) Gástrico Volumen (mL) Gástrico Volumen * 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo (min) Media ± SEM; N = 7; *P <.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.
  • 26. GLP-1 activó la neogénesis de las células β en un Modelo de Ratas con Diabetes Ratas Diabéticas No Tratadas Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1 Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.
  • 27. GLP-1 ejerce múltiples acciones en pacientes con Diabetes Tipo 2 ♦ La administración de GLP-1 a pacientes con diabetes tipo 2 ha sido asociada con: • Menor hiperglucemia en ayunas • Excursiones de la glucosa posprandial normalizadas • Supresión de la secreción de glucagón inadecuadamente elevada • Mejor grado de respuesta de las células β y máxima capacidad secretora de insulina • Menor ingesta de alimentos y pérdida de peso • Reducciones significativas en la HbA1c (infusión continua de 6 semanas) Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.
  • 28. El potencial terapéutico de GLP-1 se ve limitado por su rápida inactivación Rápida inactivación (DPP-IV), Vida media de eliminación corta (~1-2 min) GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión) Inconveniente para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
  • 29. Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucémico ♦ Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin- miméticos) • Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV – Análogos de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina • Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de GLP-1 – Exenatida ♦ Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena • Inhibidores de DPP-IV Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
  • 30. Resumen de fisiopatologías diabéticas ♦ Disfunción de células de los islotes • Ocurre disfunción de células beta (producción de insulina) y células alfa (producción de glucagón) • La disfunción comienza años antes del diagnóstico de la diabetes tipo 2 • La disfunción es progresiva antes y después del diagnóstico • Los defectos de las incretinas contribuyen a la disfunción de las células de los islotes ♦ Resistencia a la insulina • La resistencia a la insulina comienza años antes del diagnóstico • Después del diagnóstico de la diabetes tipo 2 hay un leve empeoramiento de la resistencia a la insulina • La resistencia a la insulina reduce la captación y uso de glucosa ♦ Sobreproducción de glucosa hepática • La sobreproducción es resultado de la disfunción de células de los islotes y resistencia a la insulina