El documento resume los objetivos terapéuticos generales y las opciones de tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2, incluidos los mecanismos de acción, indicaciones y efectos adversos de los antidiabéticos orales como sulfonilureas, metformina, nateglinida y la terapia combinada. También discute la fisiopatología de la resistencia a la insulina y su relación con las complicaciones asociadas.

1. ANTIDIABETICOS ORALES \ DIABETES MELLITUS TIPO 2 WALTER, PONCIANO R HOSPITAL NAVAL

2. Objetivos Terapéuticos Generales en el Tratamiento de Diabetes Mellitus Mantener la calidad de vida Prevenir complicaciones a largo plazo Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.) Mantener crecimiento y desarrollo Prevenir los síntomas de la diabetes no controlada Optimizar el Control Metabólico

3. LA EPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2 “ Asia, población Latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos .. .” Atlas / IDF / 2005

4. Increasing Prevalence of Obesity in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS 74 %

5. Increasing Prevalence of Diagnosed Diabetes in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE DIABETES DIAGNOSTICADA EN ADULTOS 4.9 % 7.9 % 61%

7. FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2

8. Intervencion

9. Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2 Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43 :449–500. Insulino resistencia Insulino Secreción Glucemia Normal Diabetes tipo 2 Tiempo

10. Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas Aterotrombosis Inflamación Vascular Disfunción Endotelial Hipertensión Síndrome de Ovario Poliquístico Obesidad Central Dislipidemia Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Hiperinsulinismo Hiperuricemia Actividad Fibrinolítica Disminuida  Pai-1  Aumento De Fibrinógeno  Factor De Von Willebrand Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care , 1997 Microalbuminuria Esteatosis Hepática No Alcohólica Hiperferritininemia Sobrecarga de Hierro(*1) Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999 Resistencia a la Insulina

11. Relacion entre Resistencia a la Insulina y Aterotrombosis Resistencia a la Insulina Hipertencion Alteracion Fibrinolisis Hiper- insulinemia Hiper- glicemia Hiper- coagulabilidad Aterotrombosis Disfuncion Endotelial Inflamacion Dislipidemia –  TG – disminucion HDL-C –  particulas pequenas densas LDL

12. Agentes Orales : Sitios Principales de Acción + – – – + + + – Hígado Glucosa Plasmática Músculo Tract o GI Páncreas Absorción de carbohidratos Producción Glucos a Secreción Insulin a SULFON I LUREAS NATEGLINIDA Captación Glucos a INSULINA GLITAZONAS ACARBOSA METFORMINA REPAGLINIDE

13. ANTIDIABÉTICOS ORALES AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA (Hipoglicemiantes) MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA (Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES)

14. Bloquea absorción de carbohidratos Hipergli cemia Postprandial Disminución HbA 1c 0.5% a 1% 50 – 300 mg/24hrs. Flatulenc ia Elevación de enzimas hepáticas Inhibidores  -Glucosidas a : Acarbosa Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

15. Metformina Alteración de la secreción de insulina Incremento de la captación de glucosa Disminución de la producción de Glucosa - + Hiperglicemia

16. Disminución de la producción hepática de glucosa Presencia de Insulina Disminución HbA 1c 1 % a 2 % 500 - 2500 mg/24hrs. Diarrea y nauseas Acidosis láctica Biguanid a s: Metformin a Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin . 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med . 1995;333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med . 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes . 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

17. Bas a l Metformin a 0 80 120 160 200 240 280 320 360 1 2 3 Glucosa Oral Glucosa Oral Ti e m po (h) 0 0 20 40 60 1 2 3 Ti e m po (h) GLUCOSA PLASMÁTICA INSULINA SÉRICA mg/ dL  U /L Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission. MONOTERAPI A Metformin a: Efect o en Glucosa e Insulina

18. UKPDS: MI and Microvascular Endpoints Associated With Increasing HbA 1c C

19. La metformina reduce las complicaciones macrovasculares en los pacientes obesos Tratamiento intensivo con SU o con insulina Trtamiento intensivo con metformina Reducción de riesgo vs tratamiento convencional (%) 0 -60 -10 -20 -30 -40 -50 * n = 324 * Comparando con terapia convencional P = 0.01 NS

20. SULFONILUREAS * PRIMERA GENERACIÓN - CLORPROPAMIDA - TOLBUTAMIDA * SEGUNDA GENERACIÓN - GLIBENCLAMIDA - GLICAZIDA - GLIPIZIDA * TERCERA GENERACIÓN - GLIMEPIRIDA

21. DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC. DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL% mg. Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100 Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100 Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50 Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70 Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85 Glimepirida 1-6 1 24 + 60 Zimmerman et al:Endocrinol.Metabol.Clin.1997 26:511-522

22. Canal K+ ATP Despolarización Metabolismo Ca ++ Libre SULFONILUREA Célula Beta Glucosa (–) (–) (+) Liberación de insulina [ATP] [ADP] Ca++ Gránulos secretorios (+) Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción

24. Mecanismos de acción de SU Efectos adicionales: * A largo plazo la SU produce mejoría en la función de la célula beta y reducción en la resistencia a la insulina. La corrección de la hiperglicemia por otros métodos tiene efectos similares. Esto sugiere la hipótesis de la “glucotoxicidad” más que una acción directa de las SU. * Otros posibles efectos serían potenciación de la acción de la insulina mediante activación de la proteína kinasa C y estimulación de captación de glucosa en el músculo disminuyendo la fosforilación dependiente de cAMP del GLUT 4. Disminuye la formación de glucosa a nivel hepático. Farese W et al.Metabolism.1991 40:196-200 Muller G et al.Biochen Pharmacol.1994 48:985-986

25. SULFONILUREAS INDICACIONES * DIABETES TIPO 2: - Delgado o normo peso. - Obeso que no responde a dieta, ejercicios y a los antihiperglucemiantes. - Obeso con pérdida de peso post compensa- do que no responde a los antihipergluce- miantes.

26. SULFONILUREAS CONTRAINDICACIONES * ABSOLUTAS: - Coma Ceto-acidótico e Hiperosmolar. - Diabetes tipo 1. - Embarazo. - Insuficiencia renal.

27. SULFONILUREAS CONTRAINDICACIONES * RELATIVAS: - Infección grave. - Cirugía mayor. - Pancreatectomía.

28. Sulfonilúreas:Efectos indeseables * HIPOGLICEMIA: Es la más frecuente especialmente con SU de larga duración: Clorpropamida (24 a 72 hrs.) Glimepirida ( 24 hrs.) Glibenclamida (16 a 24 hrs.) * Mayor riesgo de hipoglicemia tienen: - Sujetos de edad avanzada. - Sujetos con función renal alterada. - Sujetos que se alimentan irregularmente. - Los que abusan de alcohol. * La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesión coronaria o cerebrovascular. Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522

29. SULFONILUREAS DESVENTAJAS: -Riesgo significativo de hipoglicemia -Aumento de peso -Aumento de la hiperinsulinemia -Falla a largo plazo en un 30 a 50 %

32. Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671. Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el día con Glimepirida una dosis al día Amaryl 8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs Pacientes con diabetes tipo 2

33. Mecanismo de Acción Nateglinida Se fija y desprende del receptor en menos de 2 seg (glibenclamida 3 min y repaglinida) Estimula la secreción temprana de insulina Sus efectos son rápidos y reversibles No induce secreción prolongada de insulina Sensibiliza la célula beta a la glucosa Tiene acción dependiente de la concentración de glucosa en sangre No inhibe la síntesis de proteína de la célula beta Es altamente específico Restaura la fase temprana de secreción de insulina

34. Placebo (n=28) Nateglinida (n=61) Ajuste de dosis 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 0 1 2 3 4 5 6 Tratamiento ( sem ) 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Mantenimiento Cambio en la media de HbA 1c (%) Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission. MONOTERAP IA Nateglinid a : Efect o en HbA 1c

35. Administración de Nateglinida Una tableta antes de cada alimento Debe tomarse 0-30 minutos antes de los alimentos SI OMITE LOS ALIMENTOS, OMITIR LA DOSIS Si omite los alimentos después de tomar el medicamento, se liberará insulina en escasa cantidad La dosis inicial y de mantenimiento habituales son de 120 mg con cada alimento

36. Resumen Nateglinida restaura la secreción temprana de insulina Nateglinida reduce la generación de picos post-prandiales de glucosa Puede utilizarse como monoterapia asociado con dieta Puede asociarse con glitazonas y metformina

37. Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina Reserva pancreática Disminución HbA 1c 1% a 2% Uno o dos al día: sulfonilureas Tres al día: Nagletinida - Repaglinide Hiperinsulinemia, ganancia de peso , alerg ia H i pogl i cemia Secretagogos de la Insulina : Data from Medical Management of Type 2 Diabetes . 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

38. Rango de dosis diaria recomendada Efecto máximo usual Nombre genérico Presentación Glimepirid a 2 mg, 4 mg 1 mg-6 mg 4 mg QD Glipizid a 5 mg, 10 mg 5 mg-20 mg 5 mg-10 mg QD ( liberación extendida) Glibenclamida 5 mg 5 mg- 10 mg 5 mg- BID Nateglinida 120mg 120-360 mg 360 mg TID Secretagogos de la Insulina :

39. ¿Por qué falla el tratamiento? Sign o s GB >110 mg/ dL HbA 1c >7% Caus a s Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesi dad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente Tasa 5% a 10% anual mente (UKPDS: 7%)

40. GLIBENCLAMIDA Metformina TERAPIA COMBINADA

41. Change in Mean HbA 1c (%) 0 – 3 – 2 – 1 0 1 Glbenclamida Metformin Metformin + glibenclamida 9 13 17 Treatment (wk) 21 25 29 * * * * +0.2% – 0.4% – 1.7% † † † † † † *P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission. TERAPIA COMBINADA Sulfon i lurea + Metformin a : Efect o e n HbA 1c

42. Media HbA 1c (%) 10 9 8 7 6 0 Titulación Manten imiento Trat a m ie nt o ( meses ) 1 – 0.3% – 0.4% – 1.4% 3 Metformin a Nateglinida Nateglinida + metformin a TERAPIA COMBINADA Metformin a + Nateglinida: Efect o e n HbA 1c Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.

43. Insulin a (U/kg) 1.3 1.2 P <.001 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0 2 6 Insulin a + metformin a Insulin a + placebo Titulación Manten imiento Trat a m ie nt o ( meses ) TERAPIA COMBINADA Insulin a + Metformin a : Efect o e n la dosis de Insulin a Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.

44. HbA 1c (%) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 0 2 6 Tratamient o ( M eses) Terapia de Combinación Insulina Insulin a + metformin a Insulin a + placebo Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347. TERAPIA COMBINADA Insulin a + Metformin a : Efect o e n HbA 1c

45. R é gimen  HbA 1c  GB Sulfon i lúrea + metformin a ~1.7% ~65 mg/ dL Sulfon i lúrea + glitazon as ~0.7-1.8% ~50-60 mg/ dL Sulfon i lúrea + acarbos a ~1.3% ~40 mg/ dL Nateglinida + metformina ~1.4% ~40 mg/ dL Insulin a abierto abierto TERAPIA COMBINADA Mejoras Reportadas en el Control Glicémico DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.

46. ¿ Por qué falla la terapia combinada ? Sign o s GB >110 mg/ dL HbA 1c 7% Caus a s Dosis insuficiente Tasa Predictiva en más pacientes Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesi dad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente

47. Terapia Combinada: Resumen La mayoría de los pacientes necesitará tratamiento combinado y modificaciones en los hábitos de vida La FDA ha aprobado varias combinaciones Para lograr el óptimo control metabólico, es preciso prestar atención a la glicemia en ayunas y postprandial El costo-beneficio de la terapia combinada justifica su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2

49. McIntyre et al 1964  GLUCOSA (mg/100ml)  INSULINA (mU/L) SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA FACTOR INTESTINAL LLAMADO ‘INCRETINAS’ oral EV

50. INCRETINAS Secretina GIP VIP Glucagon Glucagon-like peptides GLP-1 GLP-2 glicentina oxintomodulina Todos estimulan la secrecion de insulina en dosis farmacologicas GIP (peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa) , GLP-1, incretinas fisiologicas Responsables del ~50% de la secrecion de insulina

51. Accion Insulinotropica de GIP y GLP-1 GIP GLP-1 Adenil ciclasa Fosfolipasa A 2 Ca ++ (IC) GIP y GLP-1 actuan en conjunto. Debe existir un balance entre las dos, para un buen funcionamiento del eje. Proteina G - unida receptor Cel B Proteina G - unida receptor

52. GLP-1 en el tratamiento de la Diabetes? GLP-1 estimula la expresion genetica de la insulina GLP-1 tiene efectos como la GH en las cel B GLP-1 inhibe apoptosis en cel B GLP-1 demora el vaciamiento gastrico GLP-1 inhibe la secrecion de glucagon GLP-1 ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos perifericos GLP-1 produce saciedad (disminuye apetito) Estimula la liberacion de Insulina

53. Cual es el problema... Vida media plamatica corta Inhibir DPP-IV Sintetizar analogos resistentes a DPPIV Analogos GLP-1 con vida media mas larga Soluciones: GLP-1(7-36) amida GLP-1(9-36) amida Dipeptidil peptidasa IV Activa Inactiva

54. Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2 Paciente con diabetes recien diagnosticada Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos Pacientes con deficiencia de insulina Pacientes con resistencia a la insulina Secretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosa Añada metformina o Glitazonas Secretagogos de insulina Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales Añada 3 er agente oral, acarbosa Añada insulina Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7%

55. METAS GLUCEMICAS ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1) ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002 ALAD 2000 HbA1c Glucemia pp Glucemia basal < 7% < 6.5% < 7% < 6.5% < 180 mg/dl < 140 mg/dl < 180 mg/dl (1hpp) 135 mg/dl (2hpp) < 126 mg/dl < 110 mg/dl 90 – 130 mg/dl < 100 mg/dl ALAD ACE ADA IDF

56. METAS DEL TRATAMIENTO Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (2), 148-160. /2005 <30 mg/24 h <30 µ/mg creatinina (spot) Microalbuminuria <150 Triglicéridos >50 (Mujeres) >40 (Hombres) Colesterol HDL <100 Colesterol LDL <130/80 Presión arterial (mmHg) <140 2 - h postprandial (mg/dl) <110 Glucemia basal / preprandial (mg/dl) ≤ 6.5 A1C (%) VALORES OBJETIVOS PARAMETROS

57. MAYORIA DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 EN U.S.A Y EUROPA TIENEN UN INADECUADO CONTROL GLICEMICO U.S.A EUROPA PACIENTES ( %) PACIENTES ( %)

58. R EDUCCION DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Dejar de fumar Tratar la hipertensión Tratar la hiperlipemia Mejorar el control glucémico Reducir el sobrepeso en pacientes obesos Ejercicio regular

59. Resistencia Insulina Riesgo De muerte Enf.ECV Intervencion

60. TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN DIABETES TIPO 2