Farmacoterapia de la Diabetes Mellitus tipo 2

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Islote
Déficit de insulina

Páncreas célula alfa célula beta
produce produce
exceso de menos
glucagón insulina
Exceso de
glucagón

Menos
insulina

Menos
insulina

Hiperglucemia Músculo y grasa

Hígado

Producción excesiva Resistencia a la insulina (menor
de glucosa captación de glucosa)

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*
360 Controles no diabéticos (n=11)
(mg/100 ml)
Glucosa

330
Comida
300
270
240
110
80
150 Respuesta insulínica retardada/diferida
Insulina

120
(µU/ml)

90
60
30
0
140
Glucagón

130
(µg/ml)

120 Glucagón no suprimido
110
100
90
–60 0 60 120 180 240

Tiempo (minutos)
*Insulina medida en cinco pacientes
Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4

Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no

Complicaciones frecuentes frecuentes

Producción de insulina nula relativa

Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo
plazo)
Resistencia a insulina no si

Diabetes Mellitus: criterios de control

Sociedad HbA1c Glucemia en Glucemia post-
(%) ayunas (mg/dL) prandial (mg/dL)
ADA <7 < 120 Ninguno

IDF-Europe 6,5 108 135

AACE 6,5 < 108 < 140

ADA= American Diabetes Association;
AACE= American College of Endocrinology
IDF= International Diabetes Federation

Diabetes Mellitus: criterios de control

Complicaciones
37% microvasculares
(nefropatía, ceguera)*

Amputación o
43% afección severa de
HbA1c
vasos periféricos *

1% 21%
Muertes
relacionadas con
DM*

14% IAM*

* p<0.0001
** p=0.035 Ictus**
12%

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

Clasificación
• Bovino (treonina B30)
Animales
• Porcino (A8-A10-B30)
ORIGE
N • Semisintetica transpeptidacion
Humanas
CONVENCIONALES
• De origen recombinante (E. coli)

De acción rápida De acción De acción De acción bifásica
intermedia prolongada
Insulina normal Insulina NPH Insulina zinc Insulina regular/NPH
(Humulin, Novolin) Insulina zinc (lenta) (ultralenta)

Insulina aspart Lispro protamina Insulina glargina Aspart
Insulina lispro Aspart protamina Insulina detemir Lispro
Insulina glulisina Insulina albulin

Síntesis

PÉPTIDO DE 51 AA (11p)
• A: 21 aa
• B: 30 aa
Unidos por puentes disulfuro

PRE-proinsulina RE proinsulina AG Insulina + péptido

Liberación

[Glu] ↑
3,9 mMol/L

Secreción
POSTPRANDIAL: estimulada por glucemia

Primera fase
• Inicio 1 min
• Pico: 3-5 min
• Duración: 10 min
• Representa los gránulos de BASAL
almacén
 Inhibe la neoglucogenolisis
Segunda fase  Inhibe la lipolisis
(cetoacidosis)
• Se inicia de forma lenta 10
min  Pulsátil (6 min – 120 min)
• Duración 2-3h  Madrugada,
concentraciones superiores
• Descenso lento

Farmacocinética
VÍAS SC

Vía EV
• En situaciones de
descompensación
(cetoacidosis,
infecciones)
Vial Lapiceros • Coma diabético

Vía inhalatoria
• Primer producto: Exubera
• Inicio: 15 min
• Efecto máximo: 120-140
min
Bombas de • Solo se absorbe 10%
Inyectores Jet
infusión

ÁREAS DE INYECCIÓN
SC

Farmacocinética

DISTRIBUCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN
• Monómero libre • Tiempo de vida media: • Filtración los
8 min glomérulos
• Degrada: hígado, riñón • Se reabsorbe
y musculo

GLUCEMIA E INSULINA
POSTPRANDIAL
MEGLITINIDAS

Liberación de gránulos
pre-formados SU Estimula la
secreción

INSULINA
GLUCEMIA

tiempo

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

 Aumentan la secreción de insulina en
ayuno.

 Aumentan la secreción de insulina en
la fase tardía mediada por alimentos.

 NO estimulan la biosíntesis de
insulina.

Cierre
Hígado
canal K+ Apertura Gluconeogénesis
canal Ca++

Su Glucosa
Ca++
Glucogenólisis
K+ PHG
Receptor
Su Despolarización
Glucemia
(Ca++) Insulina
Captación muscular
glucosa
Secreción insulina Glucosa
GLUT-4
Célula Insulina

Músculo Glucosa
MECANISMO DE ACCIÓN Glucógeno Glucolisis
DE SULFONILUREAS Ciclo Krebs

SULFONILUREAS

• Primera generación:  Segunda generación:
– Carbutamida. – Glibenclamida.
– Tolbutamida. – Glipizida.
– Clorpropamida. – Glibomurida.
– Acetohexamida.  Tercera generacion
– Glucodiacina. – Gliclazida.
– Tolazamida. – Glimepirida.
En obesos, menos aumento de
Unión iónica a proteínas plasmáticas peso (RAM)
susceptibles a desplazos

FÁRMACO CARACTERÍSTICAS

Tiempo de vida prologado (1 dosis x dia)
Cloropramida Acción antidiurética
Efecto antabuse
Mas potente y mas utilizada
Glibendamida
Metabolitos hepáticos (1 activo)
Duración dota (antes de las comidas)
Útil en ancianos
Glipizida Metabolitos hepáticos inactivos
Fármaco de elección en insuficiencia renal
crónica (30-60 ml/min)

SULFONILUREAS

Indicadores de éxito:
• Mayor de 40 años
• DM tipo 2 de < 5 años
• Peso corporal entre 110-160% del
ideal
• Glucemia en ayuno 180 mg/dl

SULFONILUREAS
FALLO TERAPÉUTICO
Falla primaria Falla secundaria:
5-10 % por año.
• 20 - 30% DM tipo 2
50 - 75% en buen control a 10
tienen falla primaria. años.
– Adherencia a la dieta
Causas:
– Disminución severa en la
• Paciente no bien seleccionado
función de la célula beta
pancreática • Dieta
• Célula exhausta
• Medicamento (tiazidas,
Bloqueadores)

SULFONILUREAS

Contraindicaciones:
• Alergia a las sulfas
• Diabetes mellitus tipo 1
• Embarazo y lactancia
• Insuficiencia renal crónica
( Dep creat 30 ml/min.)
• Estrés, infección, IAM, ACV

SULFONILUREAS

Efectos colaterales.-
 Ocurren en 2% de los pacientes
– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso.
Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.
– Gastro: Náusea, vómito, colestasis,
– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia,
hipoglucemia.
Inhibe alcohol deshidrogenasa

SULFONILUREAS

Hipoglucemia.- Mareos, fatiga, sudoración,
palpitaciones, temblor

• Efecto colateral más común
• 20% de los pacientes tratados tendrán al
menos un episodio de hipoglucemia a 6 meses
de tratamiento.
• FACTORES DE RIESGO
– Mayor de 60 años.

– Disminución del aclaramiento renal.

– Malnutrición.

– Polifarmacia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
DE SULFONILUREAS

POTENCIAN SU ACCION DISMINUYEN SU ACCION

-Alcohol -Corticoides
-Antiinflamatorios - Furosemida y tiazidas
-Salicilatos y derivados - Fenilhidantoína
-Fibratos - Acido nicotínico
-Inhibidores de MAO - Inmunosupresores
-Cumarínicos - Estrógenos

2. MEGLITIDINAS

REPANGLINIDA NATEGLINIDA

MEGLITINIDAS

MECANISMO DE ACCIÓN

 Incrementan la secreción de insulina
mediada por alimentos en la fase
temprana.
– Mejoría en glucemia en ayuno.
– Mejoría en glucemia postprandial.

MEGLITINIDAS

• Simular el perfil de liberación de insulina
con respecto al estimulado por la glucosa
fisiológicamente ( fase 1).
• Diseñada para ser tomada solo cuando el
paciente va a comer. Depende de la [Glu]
• Vida media corta con baja probabilidad de
producir hipoglucemia.

MEGLITINIDAS

Indicaciones:
• Monoterapia: Diabetes mellitus tipo
• Glucemia postpradial ↑ , an ayunas normal

• En combinación con:
– Metformin.

– Tiazolidinedionas

DROGA METABOLISMO EXCRECIÓN DOSIS DOSIS
INICIAL USUAL

Repaglinida Hepático Biliar 90% 0.5- 1 mg 1- 4 mg
2C8

Nateglinida Hepático Renal 83% 120 mg 120- 240
2C9 mg

SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN
RELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

MEGLITINIDAS

CONTRAINDICACIONES
• Diabetes tipo1 o secundaria
a enfermedad pancreática.
• Embarazo o lactancia.
• Insuficiencia hepática.
• Repaglinida no debe
asociarse con gemfibrozilo.

METFORMINA : mecanismo de acción
ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA
POR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO
Resistencia a la insulina

GLUCEMIA
PRODUCCIÓN
HEPÁTICA
DE LA GLUCOSA
(gluconeogénesis)

Resistencia
a la insulina

SECRECIÓN DE INSULINA
Mecanismo de acción no aclarado:
•No efecto en sujetos normales.
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
•Interfiere con la oxidación de lactato.
Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.
•Enlentecimiento de la absorción gastrointestinal

METFORMINA

Mecanismo de acción: ANTI-HIPERGLUCEMIANTE
• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.

• No estimulan la producción o secreción de insulina.
• Disminuyen niveles de insulina plasmática.

METFORMINA

Mecanismo de acción: INSULINO-SENSIBILIDOR
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la ACTIVIDAD TIROSIN-KINASA del
receptor.
• Aumento de la expresion de GLUT-4

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

METFORMINA

Efectos:
• la glucemia en ayuno.
• la glucemia post-prandial.
• las cifras de HbA1c.
• los niveles de insulina plasmática.
• los triglicéridos.
• el colesterol total.
• el colesterol LDL y VLDL.
• de peso.

METFORMINA
INDICACIONES:
• Droga de primer elección en DM tipo 2.
• Monoterapia.
• En combinación con tiazolidinedionas.
• En combinación con sulfonilureas.
• Después de falla secundaria a sulfonilureas.
• En combinación con insulina.

METFORMINA
CONTRAINDICACIONES

• Insuficiencia renal crónica
• Enfermedad hepática
• Acidosis metabólica aguda o
crónica
• Edad >80 años
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Embarazo y lactancia

METFORMINA

Efectos colaterales:
• Ocurren en 5 - 20% de los
pacientes.
• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea,
discomfort abdominal.
• Acidosis láctica.

4. TIAZOLIDINEDIONAS
GLITAZONAS

ROXIGLITAZONA PIOGLITAZONA

TIAZOLIDINEDIONAS

MECANISMO DE ACCIÓN:

 Unión al receptor proliferador peroxisomal
activado (PPAR gama), cambiando la
expresión de genes dependientes de
insulina en el hígado.

PPARs
Peroxisome-proliferator–activated receptor

Fibratos TZD

PPAR α PPAR ɣ PPAR δ

Oxidación Ac. Grasos. Sensibilización a Insulina Proliferación celular
↓ Tg-LDL. Reducción de Glucemia Implantación embrión
 ⁭ HDL. Antinflamatorio Diferenciación glial
Antinflamatorio ? Reducción de lípidos.

Regulación de adipocitoquinas

Hannele Yki-Järvinen .NEJM,2004, Volume 351:1106-1118

TIAZOLIDINDIONAS
mecanismo de acción

Tiazolidindionas Insulina

Glut1,4 Receptor

PPAR RXR

Proteina

Th RNA

PPAR RXR TF
DNA
ThRh InsRE
Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

GLITAZONAS Y ACCION INSULINO-SENSIBILIZADORA
 RESISTENCIA A LA INSULINA

Transportadores GLUT 4
Síntesis de TG
Número de adipocitos
Lipólisis

Captación
TZD
de glucosa

AGL en plasma

Hígado

Célula Producción
hepática de
glucosa Secreción de insulina
Niveles de insulina relativos a
las cifras de glicemia
Adapt. Cusik. Diabetes Care (Supl. Español) Cancún, México 1999

TIAZOLIDINEDIONAS

 Actúan primariamente en tej. adiposo.
– Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.
– Disminuyen secreción de TNF.
– Incrementan la secreción de adiponectina.

MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA
EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.

TIAZOLIDINEDIONAS

Mecanismo de acción.-
 No tienen un efecto estimulatorio sobre la
secreción de insulina.

 No producen hipoglucemia.

TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos sobre los lípidos:

 de triglicéridos.
 de ácidos grasos libres.
 de HDL-colesterol.
 de LDL -colesterol (< 10%).
 No cambio en Apo B.

TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos adversos:
 Ganancia de peso:
Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras
Troglitazona: 1.3 libras .
 Anemia.
 Edema.
 Falla hepática.

TIAZOLIDINEDIONAS

Contraindicaciones:

 Embarazo.
 Lactancia.
 Pediatría.

METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS

 Ventajas:
– No causan hipoglucemia.
– Mejoría en componentes del sind. metabólico
 Lípidos.
 Función endotelial.

 Presión arterial.

 Estado procoagulante e inflamación.

– Reducción de peso (metformina).
– Reducción de IAM (metformina).
– Reducción de mortalidad cardiovasc
(metformina). 1998; 352:854-865
Lancet

5. INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS
ACARBOSA

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

GENERALIDADES.-

– 1982.- Interferir en la digestión de los
carbohidratos en el tracto gastrointestinal
podría ser útil en el tratamiento de la
Diabetes Mellitus.


Eventos fisiológicos al ingerir
alimentos:

– Boca.- Actividad amilasa salival
(fragmentar almidones)
– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática
(producir oligosacáridos)
– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas
(unión de oligosacáridos al cepillo
intestinal).

DIGESTIÓN DE AZÚCARES

CHO´s complejos Oligosacáridos
LIPASA PANCREÁTICA

Oligosacáridos Monosacáridos
GLUCOSIDASAS


MECANISMO DE ACCIÓN:

 Inhibidores competitivos de las alfa-
glucosidasas en el borde en cepillo de
los enterocitos.

 Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.


Efectos:
• Disminución en la digestión de los CHO´s
• Disminución en la absorción de los CHO´s
(oligosacáridos-disacáridos)
• Disminución de hiperglucemia
postprandial
• Retraso de hiperglucemia postprandial
• Disminución de hiperinsulinemia


Consecuencias:
• de hiperglucemia postprandial.
• de hiperinsulinemia postprandial.
• de hiperglucemia de ayuno.
• de Hb A1c.


Efectos colaterales:

• Gastrointestinales:
– Flatulencia, diarrea, disconfort
abdominal
– Elevación de PFH´s

GIP:

 Es un peptido de 42 aminoacidos.
 Producido en las cel K enteroendocrinas del duodeno.
 Es inactivado por la DPP-IV.
 GIP es secretado despues de la ingestion de nutrientes,
funciona con efecto incretina y mejora la secrecion de
insulina dependiente de glucosa.

GLP 1:
 Es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido por las cel
L enteroendocrinas en el ileon distal y colon.
 Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta y es
controlada a traves de una combinacion de mecanismos
neurales y endocrinos.
 Es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su
clearence renal hacen que tenga una vida media muy corta
(minutos).
 GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente
estimulando la secrecion de insulina e inhibiendo la
secrecion de glucagon y el vaciamiento gastrico.
 Tambien activa regiones en el SNC importantes para la
saciedad.
 Promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion
de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.

Incretinas: Actividad que se superponen
en la homeostasis de la glucosa

Ante la
ingesta de
alimentos

GLP-1 GIP

Células beta Células beta
Mejora la secreción Preservación y
de insulina
dependiente de expansión de la masa
glucosa b-celular
a
a

Nauck MA,

Efectos del GLP-1: Actividad en
el metabolismo de la glucosa
GLP-1 que se segrega
ante la ingesta de Disminuye
alimentos el excesivo
Promueve la saciedad y trabajo de
reduce el apetito célula

Aumenta la Células alfa
respuesta ↓ Secreción prandial de
de la célula glucagón

Hígado
Células beta Por ↓ Glucagón se
Potencian la secreción reduce la producción
de insulina dependiente hepática de glucosa
de glucosa
Estómago
Ayuda a regular el
vaciamiento gástrico

Nauck MA

Efectos del GIP: Actividad en el
metabolismo de glucosa, lípidos y Ca

GIP que se segrega
ante la ingesta de
alimentos Factor óseo anabólico

Tejido adiposo Tejido Adiposo
Captación de glucosa
Estimula la
dependiente de
lipoproteina lipasa
insulina

Nauck MA

Exenatida:
 Los eventos adversos más comunes asociados con
exenatida son efectos gastrointestinales ,más comunes al
comienzo del tratamiento
 El tratamiento con exenatida está asociado con índices de
hipoglucemia bajos
– Cuando se la coadministró con MET sola, la exenatida
no fue asociada con mayor riesgo de hipoglucemia
– Cuando se la coadministró con SU, la exenatida fue
asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en
comparación con SU sola
– Generalmente manejable mediante la reducción de la
dosis de SU

INHIBIDORES DE LA DPP-4

♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.
♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas
al retardar su degradación en metabolitos GLP1 y
GIP.
♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.
♣ Se administra por vía oral, una vez al día,
♣ Se puede combinar con otros hipoglucemiantes.
♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la dosis.
♣ Conocido como Sitagliptin.


EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C
(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)

 Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 %

 Metformina 1.5 a 2.0 %

 Glitazonas 1.5 a 2.0 %

 Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %

 Insulina 2.0 a 4.0
%

TRATAMIENTOS COMBINADOS

 Biguanidas + Tiazolidinedionas.
 Biguanidas + Meglitinidas.
 Biguanidas + Sulfonilureas.
 Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
 Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
 Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
 Biguanidas + Tiazolidinedionas +
Sulfonilureas.

¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

 Al momento del diagnóstico o antes de 5
años:
– Biguanidas o TZD´s

 Después de 5 años:
– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos

 Para mejorar glucemia postprandial:
– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas

¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años

Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida
ó/+ + + +
TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna
Deriv. fenilalanina +
Meglitinidas ó
Deriv. fenilalanina
+

Inhibidores de alfa glucosidasas

CONCLUSIONES

 Para mejorar la resistencia a la insulina:
– Biguanidas
– Tiazolidinedionas - Glitazonas
 Para mejorar la secreción de insulina:
– Meglitinidas.
– Sulfonilureas.
 Para disminuir la absorción de disacáridos:
– Inhib. alfa glucosidasas.

CONCLUSIONES

 Las biguanidas son el medicamento de primer
elección en el tratamiento de la DM 2.
 Al fallar las biguanidas puede añadirse:
1.Tiazolidinediona
2.Meglitinida.
3.Sulfonilurea.
4.Inhib. alfa glucosidasas.

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