Genetica en salud perinatal Dr. Alejandro Martínez Juárez

1. Genética en Salud Perinatal
Dr. Alejandro Martínez Juárez
Médico Genetista
Instituto Nacional de Perinatología

2. ¿Qué es una Enfermedad Genética?

3. ¿Qué es una Enfermedad Genética?
• Toda alteración en la salud de un individuo como
resultado de modificaciones en su material hereditario.
– Genético ≠ Congénito
– Genético ≠ Hereditario

4. ¿Qué es una Enfermedad Genética?
Cromosoma ↔ Cromatina ↔ DNA ↔ Gen ↔ Pares de Bases

5. ¿Qué tipos de Enfermedades
Genéticas existen?

6. ¿Qué tipos de EG existen?
• La enfermedad genética puede ser:
– Cromosómica
– Génica
– Multifactorial

7. ¿Qué tipos de EG existen?
• La enfermedad genética puede ser:
– Cromosómica (Cromosomopatía)
• Si sobra o falta todo un cromosoma = Numérica
• Si sobra o falta un fragmento grande de cromosoma =
Estructural Mayor (p.e. deleción)
• Si sobra o falta un fragmento muy pequeño de cromosoma =
Estructural Submicroscópica (p.e. Microdeleción)

8. ¿Qué tipos de EG existen?
• La enfermedad genética puede ser:
– Génica
• Si está alterado solo un gen = Monogénica
– Siguen patrones de herencia (AD, AR, LXD, LXR)
• Si están alterados varios genes a la vez = Poligénica

9. Enfermedad Génica
El cariotipo NO es útil
Necesita Pruebas de Biología Molecular
• PCR
• RFLPs
• Secuenciación
• Otras

10. ¿Qué tipos de EG existen?
• La enfermedad genética puede ser:
– Multifactorial
• Si están alterados varios genes a la vez (Poligénica) y
además el efecto de la modificación genética
(Predisposición) solo se desencadena con la exposición a
los factores ambientales correctos
– Puede haber Agregación Familiar
+

11. ¿Qué tipos de Enfermedades
Genéticas se presentan en Salud
Perinatal?

12. ¿Qué tipos de EG se presentan en SP?
• Cromosómica
• Génica ¿?
• Multifactorial

13. ¿Qué tipos de EG se presentan en SP?
• Cromosómica
• Génica TODAS
• Multifactorial

14. ¿En qué situaciones perinatales puede
existir una Enfermedad Genética?

15. Salud Perinatal
• Salud Perinatal
– Bienestar biopsicosocial del binomio madre-hijo
– Desde tres meses antes hasta tres meses después del
nacimiento
– Depende de:
• Embarazo
• Concepción
• Salud preconcepcional

16. Salud Perinatal
• Salud Perinatal
– Defectos Congénitos
– Alteraciones propias del Embarazo
– Infertiliad

17. ¿En qué situaciones vigilar posibles EG?
• Embarazo
– Diagnóstico Prenatal
– Aborto
– Óbito
– PGR

18. Diagnóstico Prenatal
• Objetivos
– Identificar fetos posiblemente afectados por
• Cromosomopatía
• Enfermedad monogénica
• Defecto estructural mayor
– Motivar a las parejas en riesgo, a comenzar un nuevo
embarazo con el conocimiento que la presencia o ausencia
del defecto en el feto puede ser confirmada.
– En caso de feto afectado
• Oportunidad de interrupción del embarazo (enfermedad grave)
• Mejorar el seguimiento materno-fetal
• Asesorar a los padres sobre la enfermedad
• Tratamiento prenatal (raro) o neonatal inmediato
– En caso de feto sin alteración detectable
• Reducir la ansiedad.

19. Diagnóstico Prenatal
• Clasificación de las Pruebas Disponibles
Invasividad Intención Temporalidad
No invasivas Tamizaje Primer trimestre
Invasivas Diagnósticas Segundo trimestre

20. Diagnóstico Prenatal
• Clasificación de las Pruebas Disponibles
Invasividad Intención Temporalidad
No invasivas Tamizaje Primer trimestre
Invasivas Diagnósticas Segundo trimestre

21. Diagnóstico Prenatal
• Clasificación de las Pruebas Disponibles
Invasividad Intención Temporalidad
No invasivas Tamizaje Primer trimestre
Invasivas Diagnósticas Segundo trimestre

22. Diagnóstico Prenatal
• Clasificación de las Pruebas Disponibles
Invasividad Intención Temporalidad
No invasivas Tamizaje Primer trimestre
Invasivas Diagnósticas Segundo trimestre

23. Diagnóstico Prenatal
• Clasificación de las Pruebas Disponibles
Invasividad Intención Temporalidad
No invasivas Tamizaje Primer trimestre
Invasivas Diagnósticas Segundo trimestre

24. Diagnóstico Prenatal
Pruebas de Tamizaje
• Tamiz
– Proceso para investigar una población usando una o más
pruebas de detección para identificar individuos que se
encuentren en un riesgo elevado para presentar un
padecimiento en particular

25. Diagnóstico Prenatal
Pruebas de Tamizaje Prenatal
• Disponible para todas las mujeres embarazadas menores de
35 años y con edad gestacional de 18 semanas o menor
• Opcional para mujeres con alto riesgo que no deseen
someterse a estudios invasivos
– Identificación de factores de riesgo
– Ultrasonido
– Suero Materno

26. Diagnóstico Prenatal
Pruebas de Tamizaje Prenatal
• Identificación de factores de riesgo
– Edad materna (cromosomopatías)
– Hijo previo con
• cromosomopatía
• defecto estructural
• Enfermedad genética con prueba confirmatoria disponible
– Progenitor con alteración cromosómica balanceada

27. Diagnóstico Prenatal

28. Tamizaje del Primer Trimestre
• Estudios complementarios
– Marcadores ultrasonográficos
– Marcadores séricos
• Semanas 11 a 13+6
• Certeza en la edad gestacional
– FUM
– Ultrasonido a edad gestacional temprana

29. Tamizaje del Primer Trimestre
• Marcadores Ultrasonográficos
– Ultrasonido de Segundo Nivel
• Medición: décimas de milímetro
• Operador: MMF o USG certificado
– Marcadores aceptados
• Translucencia Nucal
• Hueso Nasal
• Ducto Venoso
• Regurgitación Tricuspídea

30. Tamizaje del Primer Trimestre

31. Tamizaje del Primer Trimestre
• Causas de alteración en los marcadores
ultrasonográficos
– Cromosomopatía
– Cardiopatía estructural o funcional
– Congestión venosa en el cuello y la cabeza
– Alteración en la composición de la matriz
extracelular
– Interrupción del drenaje linfático
– Anemia fetal
– Hipoproteinemia fetal
– Infecciones congénitas
– Variante anatómica o característica familiar

32. Tamizaje del Primer Trimestre
• Marcadores Séricos
– Fracción beta de Gonadotropina Coriónica humana (ß hCG)
– Proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A)
• Los valores de los marcadores séricos se modifican con la
la edad gestacional.

33. Tamizaje del Segundo Trimestre
• Ultrasonido Estructural (Segundo nivel)
• Encéfalo
• Cara
• Corazón
• Pulmones
• Diafragma
• Riñones
• Genitales
• Columna vertebral
• Pared corporal
• Extremidades
• Conteo de dedos

34. Tamizaje Segundo Trimestre
• Triple y Cuádruple marcador
AFP Estriol HGC Inhibina A
t21
t18
45,X
DCTN

37. Procedimientos Invasivos
AMNIOCENTESIS
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS
CORDOCENTESIS

39. Procedimiento Edad Certeza Riesgo de
Gestacional Diagnóstica Pérdida
BVC 11-13 SDG 98% 1/100
Amniocentesis 15-20 SDG 99.9% 1/200
Cordocentesis >18 SDG 99% 1/50

40. Pruebas genéticas para diagnóstico prenatal
• Cariotipo
• FISH
• CGH en metafases
• QF-PCR
• Microarreglos (aCGH)
• Análisis molecular de mutaciones específicas
– PCR
– RFLPs
– Secuenciación

42. Pérdida del embarazo

43. ETIOLOGIA PERDIDAS ESPORÁDICA
Multifactoriales Morfológicas / defectos
estructurales
Genéticas Cromosómicas, genes únicos,
translocaciones, trombofilia,
ligadas al X, mosaicismo
confinado a la placenta
Endocrinológicas DM, tiroides, defecto fase
lútea, sx. ovarios poliquístico
Ambientales Alcohol, tabaco, drogas
Inmunológicos Sx. antifosfolípidos, factores
autoinmunes
Anatomía uterina Malformaciones, sinequias,
miomas, cervicales
Infecciosas Viral, bacteriana, parásito

44. GENÉTICAS
• 50-70% de los abortos espontáneos
– 60%: Trisomías autosomas (T16 20-30%)
– 20%: 45, X
– 20%: Poliploidia
Cariotipos anormales en abortos
> frecuencias a mas temprana edad gestacional
90% embarazos anembriónicos
50% 8-11 SDG
30% 16-19 SDG
6-12% óbitos arriba 20 SDG
Warren JE, Silver RM. Genetics of pregnancy loss. Clinical Obstetrics and Gynecology 2008; 1:84-95.

45. Óbitos
• Alteraciones citogenéticas
• Presentes 6-17% de los óbitos. (Pb subestimada)
• Las causas más comunes (similares a nacidos
vivos):
– 45X (23%)
– Trisomía 21 (23%)
– Trisomía 28 (21%)
– Trisomía 13 (8%)
– Mosaicismo, monosomias autosómicas, deleciones,
traslocaciones desbalanceadas (25%)

46. Mosaicismo Confinado a Placenta
• Se presenta 1-2% de los embarazos, a pesar de
un cariotipo fetal euploide. (Complica 20%:
Obito, perdida fetal 1er, 2º trimestre y RCIU)

47. Monogénicos
• Alteraciones monogénicas y Mendelianas pueden
resultar en Aborto u óbito. (subestimados)
• AR:
– Hemoglobinopatias, enfermedades metabólicas,
enfermedad por atesoramiento, etc.
• AD:
– Displasias esqueléticas
• Ligado al X:
– Incontinencia pigmenti

48. PGR
• La pérdida de dos o más gestaciones consecutivas. Se
engloba además del aborto recurrente, a las pérdidas
gestacionales como ectópico, molar y las pérdidas perinatales
en general.
Instituto nacional de Perinatología. Normas y procedimientos de
Ginecología
y Obstetricia 2003, 3 ed 2003
• Agravantes: pérdidas del primer trimestre, HMR, embarazos
anembriónicos, feto con defectos, RCIU de inicio temprano,
degeneración quística de la placenta, mola recurrente.

49. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS
ESTRUCTURALES
• Se encuentran en el 5 al 6% de perdidas
recurrentes
• TRANSLOCACIONES
– 3-5% pacientes con PGR
– 50% recíproca balanceada
– 25% robertsoniana
– 12% mosaicismo cromosomas sexuales
• Cariotipo de pareja

50. Infertilidad

51. Infertilidad Femenina
• Factor Endócrino-ovárico
• Clasificación de la OMS para los trastornos de la ovulación
– Grupo I: FSH y estrógenos bajos
– Grupo II: FSH y estrógenos normales
– Grupo III: FSH alta y estrógenos bajos
– Otras endocrinopatías

52. Infertilidad Femenina
• Factor Endócrino-ovárico
• Clasificación de la OMS para los trastornos de la ovulación
– Grupo I: FSH y estrógenos bajos
– Grupo II: FSH y estrógenos normales
– Grupo III: FSH alta y estrógenos bajos
– Otras endocrinopatías

53. Infertilidad Femenina
• Grupo I: FSH y estrógenos bajos
• Hipogonadismo Hipogonadotropico
(hipotalámica / hipofisiaria)
– Catabolismo aumentado: ejercicio excesivo,
enfermedades crónicas, pérdida de peso.
– Traumatismo craneal
– Tumores
– Iatrogénico: cirugía, radiación
– Psicógeno
– Genético: Síndrome de Kallman, otros.

54. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

55. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

56. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

57. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

58. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

59. I
II 2 6 3
36 38 32
III 2 3 9

60. • Estudio Molecular
– Massachusetts General Hospital
– Reproductive Endocrine UnitBoston, MAWilliam F
Crowley, MD; Stephanie Seminara, MD; Nelly
Pitteloud, MD
– Medical College of Georgia
– Molecular Endocrinology LaboratoryAugusta,
GALawrence C Layman, MD

61. Infertilidad Femenina
• Grupo III: FSH alta y estrógenos bajos
• Hipogonadismo Hipergonadotrópico
– Enfermedades autoinmues
– Infecciones
– Iatrogénico: cirugía, radiación, quimioterapia
– Falla ovárica prematura

62. Infertilidad Femenina
• Falla Ovárica Prematura
• Baja reserva o agotamiento precoz de los folículos
– Mujeres con disgenesia gonadal (Falla Ovárica Primaria)
• 50% son 45,X
• 25% tienen un cariotipo 45,X/46,XX
– 30% de los casos
• Alteraciones cromosómicas o monogénicas
• Monosomía del cromosoma X en mosaico
• Alteración estructural del cromosoma X
• Premutación del gen FMR1

63. Infertilidad Femenina
Falla Ovárica Prematura

64. Infertilidad Femenina
Falla Ovárica Prematura

65. • Falla Ovárica Prematura
• Gen FMR1
• Xq27
• FOP idiopática: 2-5%
• FOP familiar: 16%
• Premutación: 13-15% FOP
• Efecto tóxico del RNAm

66. Infertilidad Masculina
• Trastornos de la espermatogénesis
– Hipogonadismo hipogonadotrópico
– Hipogonadismo hipergonadotrópico
– Perfil hormonal normal

67. Infertilidad Masculina
• Hipogonadismo Hipogonadotropico
– Catabolismo aumentado: ejercicio excesivo, enfermedades crónicas,
pérdida de peso.
– Traumatismo craneal
– Tumores
– Iatrogénico: cirugía, radiación
– Psicógeno
– Genético: Síndrome de Kallman, otros.

68. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

69. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

70. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

71. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

72. Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

73. I
II 2 6 3
36 38 32
III 2 3 9

74. 1:10, 000- 86,000
Pallais JC. Hypogonadotropic Hypogonadism Overview. Genereviews. 2007

75. I
II 2 6 3
36 38 32
III 2 3 9

76. Infertilidad Masculina
• Hipogonadismo hipergonadotrópico
– Enfermedades autoinmues
– Infecciones
– Iatrogénico: cirugía, radiación, quimioterapia
– Traumatismos
– Criptorquidia bilateral no corregida
– Síndrome de Klinefelter

77. Infertilidad Masculina
• Síndrome de Klinefelter
Cariotipo Frecuencia
47, XXY 80%
Mosaicos 10 – 15%
Variantes 5 – 10%
• 47 XXY 1 de 500 nacidos vivos masculinos
• 48 XXYY 1 de 17 000 nacidos vivos masculinos
• 48 XXXY 1 de 50 000 nacidos vivos masculinos
• 49 XXXXY 1 de 85 000-100 000 nacidos vivos masculinos

78. Infertilidad Masculina
• Síndrome de Klinefelter
• Tamaño testicular pequeño
• Ginecomastia
• Aspecto corporal enucoide
• Escaso vello corporal
• Infertilidad (mosaicos
transitoriamente fértiles)

79. Infertilidad Masculina
• S. Klinefelter
Característica Frecuencia
Azoospermia 99 – 100%
Hipogonadismo 99 – 100%
Ginecomastia 50 – 75%
Vello púbico y facial 30 – 80%
escaso
Hipergonadotropismo 90 – 100%
Habitus eunucoide >80%
Problemas sociales > 50%

80. Infertilidad Masculina
• FSH y testosterona normales
• Astenospermia
• Teratospermia
• Oligospermia
• Azoospermia

81. Infertilidad Masculina
• FSH y testosterona normales
• Astenospermia Mutación en dineina Mic. Elec.
• Teratospermia
• Oligospermia
• Azoospermia

82. a) Flagelo con axonema central
b) Axonema con “9+2” pares de
microtúbulos:un par de 13 y
otro de 11 protofilamentos
Dineína: movimiento flagelar

83. Infertilidad Masculina
• FSH y testosterona normales
• Astenospermia
• Teratospermia Alt. est. del Y
• Oligospermia Translocaciones Cariotipo
Deleciones
• Azoospermia Microdeleciones FISH / PCR
Alt. est. del X o autosoma

84. Microdeleciones del cromosoma Y
• 1 a 7Mb (Yq11)
• Azoospermia Factor regions
• AZFa: Sólo células de Sertoli
• AZFb: arresto meiotico de
espermatogénesis
• AZFc: oligospermia severa
• Genes expresados en testículo

85. Infertilidad Masculina
• FSH y testosterona normales
• Astenospermia
• Teratospermia
• Oligospermia
• Azoospermia: obstructiva (30%) x CBAVD (25%)= 7.5%
Mutación en CFTR Anal. Mol.

86. Infertilidad Masculina
• Mutaciones en CFTR
– La fibrosis quística es la enfermedad autosómica
recesiva fatal más común en caucásicos.
– La infertilidad en varones puede ser debida a
azoospermia obstructiva.
– Estos genes influencian también la formación del
conducto eyaculador, vesículas seminales, conductos
deferentes y 2/3 distales del epidídimo.

87. Infertilidad Masculina
• Mutaciones en CFTR
• Alto grado de sospecha
– CBAVD CUADRO CLÍNICO:
– Cuadro clínico FQ 1. C. deferentes no palpables
2. Ausencia total o parcial del
– Confirmación por epidídimo
3. Hipotrofia o ausencia de las
laboratorio vesículas seminales
4. Azoospermia
5. Hipospermia
6. PH Acido
Fertil Steril 2002:77;889-896

88. Mutaciones del gen CFTR
• > 1547 mutaciones
• La más común ΔF508 70% (FQ)
• R117H(7T) Es la mutación más asociada a
infertilidad masculina sin FQ franca (84% de
casos con CBAVD)
Arg His en 177
• La relación genotipo- fenotipo no es lineal
Farrell P.M. et al. J Pediatr 2008:153:S4-S14

89. Infertilidad Masculina
• FSH y testosterona normales
• Astenospermia Mutación en dineina Mic. Elec.
• Teratospermia Alt. est. del Y
• Oligospermia Translocaciones Cariotipo
Deleciones
• Azoospermia Microdeleciones FISH / PCR
Alt. est. del X o autosoma
Mutación en CFTR Anal. Mol.

90. Líneas de investigación en el INPer
• Dra. Rosalba Sevilla Alteraciones cromosómicas crípticas
• Dra. Mónica Aguinaga Embarazo molar recurrente
• Dra. Patricia Grether Defectos en la implantación humana
• Dr. Alejandro Martínez Defectos congénitos

91. Líneas de investigación en el INPer
• Estudio Genómico de cardiopatías fetales
• Evaluación de marcadores séricos para cromosomopatías
• Análisis genómico de células troncales de membranas amnióticas

92. Gracias por su atención
Dr. Alejandro Martínez Juárez
Departamento de Genética
Instituto Nacional de Perinatología
Isidro Espinosa de los Reyes
alexmzj@hotmail.com