Este documento presenta información sobre las hemoglobinopatías. Brevemente describe que la hemoglobina es una proteína formada por cuatro cadenas polipeptídicas unidas a grupos hemo que transportan oxígeno. Luego explica los tipos principales de hemoglobinopatías, incluyendo la anemia falciforme debido a una mutación en la cadena beta que hace que la hemoglobina S sea menos soluble, y las talasemias causadas por defectos en la síntesis de cadenas alfa o beta. Finalmente, resume los mecanismos moleculares com

1. HEMOGLOBINOPATÍAS
INTEGRANTES:
 CHALCO FLORES, MARTHA
 CHIPANA CCORAHUA, ALONSO
 CHIRE MERCADO, JEANPIERO
 CHIRI GONZALES, FERNANDO

2. Proteína que pertenece al grupo
de las hemoproteínas.
Constituida por un grupo
prostético y un componente
proteico.
HEMOGLOBINA

3. La forman cuatro cadenas
polipeptídicas (globinas) a
cada una de las cuales se une
un grupo hemo, cuyo átomo
de hierro es capaz de unir de
forma reversible una molécula
de oxígeno.
ESTRUCTURA

4. 1. Unión del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo
del ácido cítrico) al aminoácido glicina formando un
grupo pirrol.
2. Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina
IX.
3. La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+)
formando el grupo hemo.
GRUPO HEMO

5.  Proteína tetrámera, que consta de
cuatro cadenas polipeptídicas con
estructuras primarias diferentes.
¿Qué es la hemoglobina?

6. Hemoglobina A o HbA : Representa aproximadamente
el 97 % de la hemoglobina en el adulto. Está formada
por dos globinas alfa y dos globinas beta.
Hemoglobina A2: Representa menos del 2,5 % de la
hemoglobina después del nacimiento. Está formada
por dos globinas alfa y dos globinas delta. Sufre un
aumento marcado en la beta-talasemia, al no poderse
sintetizar globinas beta.
TIPOS DE HEMOGLOBINA

7.  Hemoglobina S: Hemoglobina alterada genéticamente
y presente en la anemia de células falciformes. Afecta
predominantemente a la población afroamericana y
amerindia.
 Hemoglobina F: Hemoglobina fetal: formada por dos
globinas alfa y dos globinas gamma. Tras el
nacimiento desciende la síntesis de globinas gamma y
aumenta la producción de globinas beta.
TIPOS DE HEMOGLOBINA

8.  Se denomina hemoglobinopatías a cierto tipo de defecto a cierto tipo
de defecto de carácter hereditario, que tiene como consecuencia una
estructura anormal en una de las cadenas de las globina de la
molécula de hemoglobina.
 La diferencia de la hemoglobina que porta un sujeto con
hemoglobinopatía con la hemoglobina normal, radica en que uno de
los aminoácidos de la cadena beta es sustituido por otro.
ALTERACIONES PATOLOGICAS

9. CASO CLINICO:ANEMIA FALCIFORME

10.  Los síntomas suelen iniciarse en los 2 primeros años de vida con anemia, retraso en el desarrollo,
esplenomegalia, infecciones repetidas y dactilitis.
 Los infartos ocurren en muchos tejidos y causan infarto cerebral , síndrome del dolor torácico
agudo ,etc.
 La asplenia funcional producida por infartos , aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas .
SINTOMAS

11.  El transplante alogenico de medula ósea es el único tratamiento disponible hoy en día con
posibilidad de curar la anemia falciforme.
 La persistencia de hemoglobina fetal mejora la gravedad de la enfermedad: ha sido aprobado de la
hidroxiurea con esta indicación
tratamiento

12.  Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden clasificarse en tres grandes grupos,
dependiendo si la mutación altera la proteína de la globina , síntesis o el cambio de globinas
durante durante el desarrollo embrionario:
VARIANTES
ESTRUCTURALES
TALASEMIAS
PERSISTENCIA
HEREDITARIA DE
LA HEMOGLOBINA
FETAL
HEMOGLOBINOPATIAS

13.  La mayoría de las variantes de la hemoglobina se producen como resultado de mutaciones puntuales en
uno de los genes estructurales de la globina.
 Las variantes estructurales estructurales de la hemoglobina pueden clasificarse en tres clases dependiendo
del fenotipo clínico:
VARIANTES ESTRUCTURALES DE LA
HEMOGLOBINA
Variantes que causan anemia hemolitica
Mutantes con alteracion del transporte de oxigeno
Variantes debidas a mutaciones en la region
codificante que causan talasemia

14. ANEMIAS HEMOLITICAS
ANEMIA HEMOLITICA
HEMOGLOBINA CON
PROPIEDADES FISICAS
NUEVAS
HEMOGLOBINAS
INESTABLES
Hb S
Hb C
Hb
Hammersmith

15. HEMOGLOBINA CON NUEVAS PROPIEDADES
FISICAS NUEVAS
ANEMIA FALCIFORME
CARACTERISTICAS
CLINICAS
ETIOLOGIA
GAG CTG
Sustitución de adenina
por timina en el gen de la
globina beta, ubicado en
el cromosoma 11
Origina una sustitución
Ac.glutamic
o
Valina
Es autosomica recesiva
Hemoglobina S
Eritrocitos
forma de
hoz
En condiciones de presión de
oxigeno baja
Glu6Val

16. ANEMIA FALCIFORME

17. Adquisición de la forma de hoz
Las moléculas de Hb que contienen
las subunidades de beta-globina
mutantes en la sangre desoxigenada
tienen solo una quinta parte de la
solubilidad que la Hb normal
La relativa insolubilidad de la
desoxihemoglobina S e sla base
fisica del fenomeno falciforme
Presión de
oxigeno
GR con forma de hoz son menos
deformables que los normales
ISQUEMIA LOCALcausa

18. HEMOGLOBINA CON NUEVAS PROPIEDADES
FISICAS NUEVAS
HEMOGLOBINA C
ETIOLOGIA
Se debe a la sustitución
en la sexta posición de la
cadena beta
Ac. glutámico lisina
Glu6Lys
CARACTERISTICAS
La Hb es menos soluble que la Hb
A, y por lo tanto, tiende a cristalizar
en los eritrocitos
Frecuente en África occidental

19.  Son debidas en general a mutaciones puntuales que causan desnaturalización del tetrámero de la
hemogobina.
 Los tetrámeros de globina desnaturalizados son insolubles y precipitan formando inclusiones
(CUERPOS DE HEINZ) que dañan la membrana del eritrocito y causan hemolisis de los eritrocitos
maduros.
HEMOGLOBINAS INESTABLES
Hb DE HAMMERSMITH
fenilalaninasustitución serina
Fija al hemo en
su receptáculo
de la β-globina
Permite que el
grupo hemo salga
de su receptáculo
Baja afinidad por el
oxigeno
CIANOSIS

20.  Afecta el enlace de oxigeno y su liberación
 La Oxihemoglobina es la forma de hemoglobina capaz de efectuar una
oxigenación reversible, su hierro del grupo hemo esta reducido(ferroso)
VARIANTES CON TRANSPORTE DE OXIGENO
ALTERADO
METAHEMOGLOBINAS
Oxigenación
reversible
CIANOSIS
incapaz
de realizar
La función de la enzima metahemoglobina reductasa es el mantenimiento del hierro
hemo en el estado reducido.
En varias gobinas mutantes α y β algunas sustituciones en la region de l receptaculo
del hemo afectan al enlacehemo- globina,haciendo al hemo resistente a la reductasa
Hemoglobina
Hyde Prk
histidina tirosina
sustitución

21. Hemoglobinas con afinidad alterada por el
oxigenada
Hb Kempsey Mov.entre las cadenas
relacionado con el
oxigeno
Bloquea la Hb en
la estructura
relajada
POLICITEMIA

22. TALASEMIA

23. Caso Clínico

24. Talasemia: desequilibrio en la síntesis
de cadenas de globinas
 Son los trastornos
monogénicos humanos más
comunes.
 Originan α o β-talasemias.
 El defecto de la síntesis de
hemoglobina produce
ANEMIA hipocrómica
microcítica.
 Término talasemia -----
thalassa

25. Causas moleculares
 Deleciones en uno o más
genes que codifican para
alfa o beta globina
 La gravedad de la
enfermedad depende de
la cantidad de deleciones

26.  En el caso de las β-talasemias, también pueden darse
por otras causas como:
 Mutaciones en el promotor que detienen o reducen
su transcripción
 Falta de eliminación de intrones
 Mutaciones en el sitio aceptor de poli-A que afectan al
procesamiento del mRNA
 Mutaciones de cambio en la pauta de lectura

27. Prevalencia e Incidencia
 Es frecuente en personas de origen mediterráneo,
africano, de Oriente Medio, indio, chino y del sudeste
asiático
 5% de la población es portador de un gen mutado para
hemoglobina
 Es más frecuente una talasemia que otra
hemoglobinopatía
 Aproximadamente nacen 300.000 niños al año con
síndromes talasémicos

28. Trastornos genéticos de la producción de α-globina
En ausencia de cadenas de α-globina, las cadenas de β-globina están libres.
Hemoglobina  composición γ4 --- Hb de Bart y composición β4 --- Hb H
Ninguna lleva oxígeno a los tejidos. (hidropesía fetal)
En las α-talasemias más leves se produce anemia por Hb H en el eritrocito.
Eliminación de inclusiones en bazo.
• Defecto en el gen que codifica
para alfa-globina
• El gen se encuentra en el
cromosoma 16
• La alfa-globina normal se forma a
partir de 4 genes

29.  Deleción ZF:
En los portadores de la deleción α-ZF, el RNA antisentido de la fusión LUC7L-
α2-globina dio lugar a la perdida de la expresión del gen de la α-globina en el
cromosoma delecionado, además de una metilación completa del islote CpG de
la α2-globina.
 Síndrome de ATR-X:
Es una mutación en el gen ATR-X que da lugar a la remodelación de la
cromatina que actúa en la dirección trans altivando la expresión de los genes de
la α-globina.
OTRAS FORMAS DE ALFA-TALASEMIA

30. “β -TALASEMIAS”
 Descenso de la producción de la β -globina---ANEMIA hipocrómica microcítica.
 Cadena β …. Importante en período posnatal.
 β -talasemia----después del nacimiento.
 MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE DEL RNA
 Grupo 1: Mutaciones en lugares de corte y empalme. Utilizando “splice sites” crípticos.
 Grupo 2: Mutaciones en intrones.
 Grupo 3: Alteraciones en la secuencia codificante que también altera el proceso de corte y
empalme del RNA.
• Defecto en el gen que codifica para
beta-globina
• El gen se encuentra en el
cromosoma 11
• La beta-globina normal se genera a
partir de 2 genes

31. MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE
ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA
Los defectos de ensamblaje se dividen en tres grupos:
 Incluye:
- Mutaciones en los lugares de corte y empalme
5’ donante o 3’ receptor.
- Mutaciones en las secuencias de consenso que rodean esos lugares
MUT. EN LOS LUGARES DE CORTE Y EMPALME:
INACTIVACIÓN LUGAR ACEPTOR
NORMAL
Utilización de
secuencias parecidas
al aceptor
LUGARES
CRÍPTICOS
provoca
Lugares llamados

33. MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE
ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA
 Mutaciones en el lugar de empalme críptico dentro de un intrón.
 Puede aumentar su utilización mientras más se pareza al lugar de ensamblaje
normal.
MUTACIONES EN INTRONES

34. MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE
ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA
 Se debe a mutaciones en el marco de lectura
ALTERACIONES EN LA SECUENCIA CODIFICANTE QUE TAMBIÉN ALTERAN EL
PROCESO DE CORTE Y EMPLAME DEL ARN
puede
ALTERAR
Secuencia de
nucleótidos
ACTIVA Sitio de empalme
críptico en un
exón
pero

36. ARNm NO FUNCIONAL
 No pueden dirigir la síntesis de un polipéptido porque la mutación genera un codón de
terminación prematura, que termina la traducción antes de tiempo.
 Reducen la producción de ARNm mutante.

37. DEFECTOS EN LA CAPERUZA Y COLA DEL
ARNm DE LA β-globina
 Dos mutaciones producen β+ talasemia:
Formación de la caperuza del RNA en su
extremo 5’
Poliadenilación en el extremo 3’ del
ARNm
Altera la adición de la caperuza.
Expone al ARNm a ser
degradado.
Ocurre después de su
escición enzimática

38. VARIANTES DE HEMOGLOBINA EN PERSONAS
CON FENOTIPO DE TALASEMIA
HEMOGLOBINA ETALASEMIA Variante estructural
de la β-globina
Se sintetiza pocas
cantidades de
cadena β
NOTABLE
FRECUENCIA
Interacción alélica con otros mutantes
Efecto sobre el empalme del ARN
produce
porque