Genetica molecular contada a cirujanos
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El documento presenta un resumen de biología molecular básica. Explica la estructura del ADN y cromosomas, la transcripción y traducción para sintetizar proteínas, y el control de la expresión génica. También describe la comunicación celular a través de ligandos y receptores, el ciclo celular y su regulación, y el proceso de apoptosis o muerte celular programada.
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- 1. Biología Molecular contada a cirujanos… …por dos cirujanos: Dr. Iñigo Augusto Ponce Dr. JM Enríquez-Navascués
- 2. BIOLOGÍA MOLECULAR BÁSICA 1.- Introducción. Herencia y genética 2.- Estructura de cromosomas, DNA y genes; Transcripción y traducción. Síntesis de proteínas y RNA funcional 3.- Control de la expresión genética 4.- Comunicación inter e intracelular. Ligandos y receptores 5.- El ciclo celular y su regulación 6.- Apoptosis. Concepto y control
- 3. G. Mendel, 1866 Clonación de “Dolly”, 1997
- 4. • H. Vries, 1900: con la Drosophila se redescubre a Mendel • W Sutton,1910: “Teoría mendeliana-cromosómica” de la herencia y evolución” • C. Darwin,1858: ”Origen de las especies” Herencia y Genética
- 5. …de naturaleza física (material) de los genes al código genético… • El DNA de los cromosomas como agente genético ( Avery, McLeod, 1944) • Estructura en doble hélice del DNA (Watson y Crick, 1953) • Kariotipo humano : son 46 cromosomas (JH Tijo, 1955) • Código genético (tripletas: codon-Aa) (Niremberg y cols*, 1966)
- 6. Del código al genoma humano (genómica o ingienería) • Enzimas de restricción (Meselson, 1968) • DNA recombinante (Cohen-Boyer, 1972) • Secuenciación de DNA (Sanger, 1976) • Descubrimiento de los intrones (1977) • Descripción de Oncogenes (1979) • 1er mapa genético de una enfermedad, 1983 • Protein Chain Reaction (K.Mullis, 1986) • Descripción de los Microsatélites (1989) • 2004: 1er microarray (chip). Medicina personalizada
- 7. Del código al genoma humano (genómica o ingienería)
- 8. BIOLOGÍA MOLECULAR BÁSICA 1.- Introducción. Herencia y genética 2.- Estructura de cromosomas, DNA y genes; Transcripción y traducción. Síntesis de proteínas y RNA funcional 3.- Control de la expresión genética 4.- Comunicación inter e intracelular. Ligandos y receptores 5.- El ciclo celular y su regulación 6.- Apoptosis. Concepto y control
- 9. Estructura del DNA • Replicación DNAp copia del C 5’ al C 3’
- 10. Cromosomas: organización del DNA nuclear
- 11. Cromosomas: organización del DNA nuclear • Cromosoma 2 Regiones y Bandas • Cariotipo céls.somática (diploide, 23 pares) • Cariotipo de cél germinal (haploide, 23 c) •Telómero •Brazo p (corto) •Centrómero •Brazo q (largo) •Telómero • Locus : posición de un gen • Alelo: “versión” de un gen en un locus
- 12. Síntesis de RNA y proteínas Transcripción (RNAp y m) Traducción (RNA t y proteínas)
- 13. Estructura de un gen Gen: secuencia de DNA*, constituida por : exones (secuencias codificantes) e intrones (no codificantes) • Reguladores, Promotores (inician de transcripción) y Potenciadores* • Cada gen ocupa una posición específica en el DNA de un cromosoma Concreto (locus) • Cada cel tiene dos copias de cada gen o alelos. Pueden ser idénticos (homocigotos) o ligeramente distintos (heterocigotos)
- 14. Transcripción (núcleo) preRNAm • Splicing • Capping • PoliA RNAm Traducción (citoplasma)
- 15. preRNAm RNAm
- 16. Ribosomas : Traducción y síntesis de proteínas …pero los genes también sintetizan otras macromoléculas como RNA funcionales…
- 17. BIOLOGÍA MOLECULAR BÁSICA 1.- Introducción. Herencia y genética 2.- Estructura de cromosomas, DNA y genes; Transcripción y traducción. Síntesis de proteínas y RNA funcional 3.- Control de la expresión genética 4.- Comunicación inter e intracelular. Ligandos y receptores 5.- El ciclo celular y su regulación 6.- Apoptosis. Concepto y control
- 18. Regulación de la expresión genética • Activación de un grupo determinado de genes. ON / OFF -Desarrollo (embriogénesis) -Diferenciación, morfogénesis (organogénesis) -Proliferación: división/ quiescencia/ apoptosis (momento preciso) • Secuencias codificantes de productos funcionales • Secuencias reguladoras • Respuesta a señales externas La regulación es un fenómeno complejo…
- 19. Regulación de la expresión genética 2 Factores de transcripción 1 Cromátides (epigenéticos) 5 Activación proteínas (chaperonas proteosomas ubiquitinas. … ) 4 Traducción ( microRNA) 3 Splicing / / capping del RNAm
- 21. Factores de transcripción DNA-binding proteins: HTM, motif helix-turn-helix HLH, motif helix-loop-helix Leucine zipper Zinc finger 1.- 2.- 3.-
- 22. BIOLOGÍA MOLECULAR BÁSICA 1,.- Introducción. Herencia y genética 2.- Estructura de cromosomas, DNA y genes; Transcripción y traducción. Síntesis de proteínas y RNA funcional 3.- Control de la expresión genética 4.- Comunicación inter e intracelular. Ligandos y receptores 5.- El ciclo celular y su regulación 6.- Apoptosis. Concepto y control
- 23. Oye !!! Que tienes que proliferar Necesitamos! glucosa! Hey !!! ¿Podrías migrar? ¿Porqué nos toca siempre a nosotras suicidarnos antes? Comunicación (señalización) intercelular
- 24. Comunicación (señalización) intercelular LIGANDOS • Hidrófilos Péptidos; Aa’s Nucleótidos Proteínas; CK’s • Hidrófobos Esteroides Tiroxina Vit D • Gases ON CO RECEPTORES • transmembrana • citoplasmáticos/ nucleares
- 25. Cytoplasmatic Nuclears Receptors R R Comunicación (señalización) intercelular 1.- 2.-
- 26. adenilciclasa Ca++ AMPc (2os mensajeros) PK, Protein Kinasa sek meek Cytokine Transcription Altered gene expresion Fosfolipasa C α, β, γ Kinasas casquade Grb2 sos RAS RAF, MEK JNK, MYC… Cytoplasma machinery Receptores de superficie (MC) 1.- a. canales iónicos 2.- a. proteína G 3.- acoplado a enzimas
- 28. BIOLOGÍA MOLECULAR BÁSICA 1.- Introducción. Herencia y genética 2.- Estructura de cromosomas, DNA y genes; Transcripción y traducción. Síntesis de proteínas y RNA funcional 3.- Control de la expresión genética 4.- Comunicación inter e intracelular. Ligandos y receptores 5.- El ciclo celular y su regulación 6.- Apoptosis. Concepto y control
- 29. Ciclo celular
- 30. Ciclo celular Estado Fase Descripción Quiescente G0 Reposo Interfase G1 S G2 Crecim. Check DNA replicación Crecim. Check Mitosis M División celular G1: (+) GF’s ; (-) intercells contacts G2: protein and mRNA syntesis
- 31. Control o regulación del ciclo celular • Moleculas reguladoras -Ciclinas -Ciclinas dependientes de kinasas (CDK’s) • Genes inhibidores 2 familias ed genes: -CIP / KIP: P21 , P27 I-NK4a / ARF: P16 • “Checkpoints” Reparación daño DNA -G1 / S y G2 / M, controlado por P53
- 32. BIOLOGÍA MOLECULAR BÁSICA 1.- Introducción. Herencia y genética 2.- Estructura de cromosomas, DNA y genes; Transcripción y traducción. Síntesis de proteínas y RNA funcional 3.- Control de la expresión genética 4.- Comunicación inter e intracelular. Ligandos y receptores 5.- El ciclo celular y su regulación 6.- Apoptosis. Concepto y control
- 33. Apoptosis • Proceso fisiológico de supresión celular • Apotosis vs. Necrosis • Regulación: - estímulos apoptóticos - ejecución de la apoptosis (caspasas) - control : prot. (Bcl, Bax, etc) de genes Bcl2
- 34. Apoptosis “La unión de un ligando inductor de la muerte al receptor desencadena la señal de muerte…”
Notas del editor
- Por supuesto lo que nos interesa es la aplicación de la genética clínica al estudio de las enfermedades de interés quirúrgico, sobre todo el cáncer. La oncología quirúrgica precisa no obstante de al menos una comprensión somera de los mecanismos moleculares que gobierna la oncogénesis. El cáncer está causado por alteraciones genéticas que rompen el normal balance entre proliferación, supervivencia y diferenciación celular.
- De guisantes a clonar una oveja en 100 años…un viaje intelectual subiendo… por las escaleras del vaticano Mendel: conceptos de dominate y recesivo
- La reproducción implica la transmisión de genes de padres a hijos, es el proceso llamado herencia. Darwin (caracteres hereditarios de los favorecidos por el ambiente, o selección natural, nunca entendido como un juicio de valor: el ejemplo de las mariposas cercanas a la fábrica de tejidos de Liverpool) vs. Lamarck (herencia de los caracteres adquiridos?, sin embargo la educación es la “herencia” cultural, no genética). Eugenesia de Galton (primo de Darwin y uno de los primeros en aplicar la estadística a la herencia). De la selección del ganado, agricultura y razas de perros se paso a hablar de razas humanas superiores e inferiores (incluso se aplicó a la lingüística: el alemán es superior que el italiano porque tiene menos vocales…), utilizando la coartadas de la eugenesia; ya sabemos como acabó todo este asunto. La física perdió su inocencia en Hiroshima y Nagasaki, la medicina en Auschwitz, y la genética con el nazionalsocialismo. Acabo con la frase o “gregería” de Ramón Gómez de la Serna cuando se refería al nazismo: “hablar de razas es hablar de perros”. En 1903 W. Sutton describe que los cromosomas contienen el material genético y considera que aquí deben radicar las “unidades genéticas” de Mendel. W. Johannsen en 1909 crea el vocablo “gen” como unidad genética”; acuña también los términos de fenotipo (rasgo visible, apariencia externa) y genotipo (acerbo genético). Los genes son las unidades de la herencia (Morgan sugiere el mecanismo de las mutaciones genéticas) A partir de aquí vamos a hablar de genética molecular…
- Lectura aconsejable de la “doble hélice”, trata de intriga, traición, misoginia ( Wilkins traicionó a Rosalind Franklin) *: entre los cols está Severo Ochoa. Ochoa aisló el RNA polimerasa en 1955, la molécula que copia el RNA del DNA
- M Meselson encuentra en las bacterias enzimas de restricción, capaces de cortar el DNAS. Ello unido a la DNA polimerasa y ligasa abre el camino a la tecnologia recombinante. La patente de Cohen-Boyer aporta a la UCLA millones en royalties. El termociclador es el aparato que se utiliza para realizar la PCR La primera enfermedad que se mapeó geneticamente fue la enfermedad de Huntington (el libro Genoma cuenta como mocurrió: financiación privada y reunión de diversas especialidades, genetistas, bioquímicos…)
- El experimento de Grffith, realizado en 1928 consistió en introducir material nuclear de una bacteria muerta a otra viva
- La replicación o duplicación del DNA es la base de la mitosis o división celular. El enzima DNA polimerasa realiza la replicación en el sentido del carbono 5’ de la cadena de desoxiribosa al 3’. Los errores de replicación los puede corregir la DNAp pero se ayuda de otras enzimas que detectan y corrigen los errores de la replicación (hMLH1, hMSH2, etc.). La mutación de los genes que regulan estos enzimas pueden dar lugar a los errores de replicación, como los asociados al cáncer colorrectal hereditario no polipoideo
- Normalmente el DNA está en el núcleo en solución pero al dividirse se condensa en unas estructuras denominadas cromosomas Las histionas son proteinas que “enrrollan” el DNA formando un andamiaje llamado nucleosomas que compone la cromátide. La citogenética es la dedicada al estudio de los cromosomas Las histonas son las principales proteinas de la cromatina. Se ensamblan con DNA formando nucleosomas
- El ser humano contiene 23 pares de cromosomas: 22 autosomas y una pareja que determina el sexo (XX, XY). Se dice diploide cuando se contabilizan los 46 cromosomas, mientras que las céls germinales tienen 23 cromosomas y se denominan haploide. Cuando las células contienen un número de cromosomas que no son múltiples de 23 se denominan aneuploides. La ploidía de las céls se miden mediante citometría de flujo. El locus se refiere a la posición o loocalización de un gen en el genoma; los locus se definen por la localización cromosómica, utilizando las bandas de los cromosomas o marcadores moleculares (microsatélites) como puntos de referencia (ej: el gen que determina el sexo (SRY) se localiza en el sitio p 11 del cromosoma Y. Un alelo es la versión de un gen que está presente en un locus dado, al tener dos copias tenemos dos alelos de cada gen Mapa estándar (Idiograma) de patrones de bandeo del cromosoma 2. Los números corresponden a las regiones y bandas. A la derecha , idiograma del cariotipo humano masculino (organización cromosómica en metafase). Cada cromosoma contiene una molécula completa de DNA Los telómeros no son codificantes, por lo que en cada división celular se pierden; se generan por la telomerasa, pero tiene un límite (límite de Hayflick): no somos eternos
- RNA polymerase transcribes DNA to make messenger RNA (mRNA). The mRNA sequence (dark red strand) is complementary to the DNA sequence (blue strand). On ribosomes, transfer RNA (tRNA) helps convert mRNA into protein. Amino acids link up to make a protein. Las céls procariotas carecen de intrones
- Un gen es una secuencia lineal organizada de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN en el caso de algunos virus), que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica, normalmente proteínas, pero también ARNm, ARN ribosómico y ARN de transferencia (que son RNA funcionales) . Esta función puede estar vinculada al desarrollo o funcionamiento de una función fisiológica. El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de información genética y unidad de herencia al transmitir esa información a la descendencia. Los genes se disponen, pues, a lo largo de ambas cromátidas de los cromosomas ocupando en el cromosoma una posición determinada llamada locus. El conjunto de genes de una especie, y por tanto de los cromosomas que los componen, se denomina genoma. Los genes tienen nucleótidos que señalan el inicio de la transcripción (es frecuente el ATG) , así como el final (TAA, TAG, etc.). Algunos reguladores se unen a proteínas y modifican la velocidad de transcripcción (limitan la cantidad de RNAm), y no tendrían per se funciones de codificación. Los promotores se “anuncian” por una sucesión de nucleótidos, la más conocida el el TATA box Los aceleradores o potenciadores están alejados con frecuencia de la regiones codificantes. Hay proteínas que comunican los aceleradores con los codificantes y las zonas reguladoras. De los aceleradores (y silenciadores) hablaremos en la parte referida al control de la expresión de los genes. Las céls procariotas, como las bacterias, carecen de intrones, si queremos obtener de ellas insulina hay que quitar de los genes que producen insulina los intrones. Splicing es el acto de cortar los intrones.
- Cortar y pegar: Splicing del RNAm precursor. El RNAm-precursor es una copia del DNA codificante (excepto T por U) Genes are often interrupted by stretches of DNA (introns, blue) that do not contain instructions for making a protein. The DNA segments that do contain protein-making instructions are known as exons (green). El proceso de splicing (recorte de intrones y empalme) permite a las células fabricar distintos tipos de proteinas al mezclar distintos exones ; así con 25000 genes el genoma humano puede producir cientos de miles de proteinas diferentes. Los intrones comienzan con la secuencia GT y terminan con la AG. En el splicing en el cabo 5’ del exon 1 se un nucleótido en forma de tapa o “cap” (“capping”), y en cabo distal del último exón se añade un una secuencia de nucleótidos (AAUAAA), que pueden actuar como cebadores, y en la `porción media se “pega” una secuencia del nucleótido A (denominada PoliA) El RNA se parece a una sola hebra de DNA, contiene ribosa y el nucleótido uracilo en vez de timina Los bancos que contienen RNAm no contienen intrones ni otros elementos reguladores como los aceleradores.
- Los potenciadores y promotores pueden estar a mucha distancia del gen, dentro de la molécula de DNA. Process of gene transcription. Gene expression begins with binding of multiple protein factors to enhancer sequences and promoter sequences. These factors help form the transcription-initiation complex, which includes the enzyme RNA polymerase and multiple polymerase-associated proteins. The primary transcript (pre-mRNA) includes both exon and intron sequences. Post-transcriptional processing begins with changes at both ends of the RNA transcript. At the 5′ end, enzymes add a special nucleotide cap; at the 3′ end, an enzyme clips the pre-mRNA approximately 30 base pairs after the AAUAAA sequence in the last exon. Another enzyme adds a polyadenylate (polyA) tail, which consists of as many as 200 adenine nucleotides. Next, spliceosomes remove the introns by cutting the RNA at the boundaries between exons and introns. The process of excision forms lariats of the intron sequences. The spliced mRNA is then mature and can leave the nucleus for protein translation in the cytoplasm
- Los potenciadores y promotores pueden estar a mucha distancia del gen, dentro de la molécula de DNA.
- RNAt o de transferencia o transportador de Aas de acuerdo a las tripletas (anticodones) complementarias del los codenes del RNAm Los genes también sintetizan RNA funcional (como el RNAr o el RNAt)
- Éste es el tema más complejo desde el punto de vista molecular. Genes ligados al desarrollo son los filogénicamente y ontogénicamente más importantes. Algunos se agrupan en familias, como los genes llamados “homeóticos”, los Homebox genes (HOX, HOM) que son genes implicados en el desarrollo de estructuras completas (patas, alas…) Los genes de morfogénesis se llaman también Toolkit genes o genes herramienta, genes de segmentación etc. Diferenciación: es lo que hace que un osteoclasto y una neurona sean distintas aun teniendo el mismo material genético. ¿Quién controla al controlador? ¿Quién dirige y ordena todo esto?
- La genética sola no explica toda la diversidad fenotípica de la población, ej: dos gemelos con idéntico material genético tienen fenotipos diferentes o no tienen la misma susceptibilidad a la misma enfermedad. Serían cambios en la expresión genética que no se deben a cambios en loa secuencia de DNA. Esto es lo que se conoce como epigenético. Lo epigenético: no está directamente relacionado con la secuenciación de genes. La metilación del DNA, es un fenómeno epigenético, que puede silenciar partes de DNA como un promotor (se detecta entonces islas de CyG). Otro ejemplo es la inactivación, por metilación de DNA, de los genes que producen los microRNA (fragmento de RNA de 20-21 nucleótido que no se traducen en proteínas y que a su vez regula la expresión de otros genes, al controlar la cantidad de mRNA producida por las zonas promotoras, activadoras, inhibidores, etc. 1.- Las alteraciones químicas de la cromatina (e histonas) conllevan cambios estructurales del DNA. El control de la transcripción determina la cantidad de mRNA producida a partir de un solo gen. 2.-Los factores de transcripción serían las proteínas producidas por las zonas promotores, activadores, inhibidores… La transcripción se regula también por medio del RNA de interferencia (RNAi) (dos de ellos son los microRNA y siRNA (small interfering). Estos actúan como silenciadores de genes 5.- Enzymes called chaperones assist the newly formed protein to attain (fold into) the 3-dimensional structure it needs to function. Once protein synthesis is complete the level of expression of that protein can be reduced by protein degradation. There are major protein degradation pathways of which the proteasome (“el beso de la muerte”) is a common component. An unneeded or damaged protein is often labelled for degradation by addition of ubiquitin.
- Factores de transcripción: proteinas quet regulan la transcription, es decir proteínas (productos de los promotores, inhibidores, silenciadores, inhibidores) que se unen al DNA para interactuar. La cantidad de RNAm que se produce en un momento dado depende de la facilidad con que el DNA polimerasa se une a la secuencia promotora de se gen; esta unión es (+) ó (-) por la unión de los factores de transcripción (determinados a su vez por las señales de comunicación intercelular (ligandos-receptor) Factor de transcripción: proteína que participa en la regulación de la transcripción del ADN, pero que no forma parte de la ARN polimerasa. Los factores de transcripción son estimulados por señales citoplasmáticas. Los factores de transcripción pueden ser activados o desactivados selectivamente por otras proteínas, a menudo como paso final de la cadena de transmisión de señales intracelulares. Los factores de transcripción son generalmente específicos de cada clase de genes. Algunos son específicos de tejidos, ej: T-box The molecular apparatus controlling transcription in human cells consists of four kinds of components. Basal transcription factors (labeled A, B, F, E H) are essential for transcription but cannot by themselves increase or decrease its rate. That task falls to regulatory molecules known as activators and repressors. Activators, and possibly repressors, communicate with the basal factors through coactivators—proteins that are linked in a tight complex to the TATA-binding proteins, the first of the basal transcription factors to land on the core promoter. Los factores de transcripción producen DNA-binding proteins (otras DNA-binding proteins serías las histonas, nucleasas y polimerasas) . DNA-binding proteins can incorporate such domains as the zinc finger, the helix-turn-helix (HTH) , the leucine zipper and the helix-loop-helix (HLH) (among many others) that facilitate binding to nucleic acid.
- Tipos de estructuras de las proteinas de union al DNA: HTH (motivo de helix-turn-helix); Zinc finger; Leucine zipper; y HLH (helix-loop-helix)
- Las miles de millones de céls del organismo deben coordinarse para formar tejidos y tanto las vecinas como las más alejadas influyen en el comportamiento de unas y otras por medio de señalización intercelular. La comunicación celular comprende una cascada de procesos químicos conectados entre sí que participan en la comunicación entre todas las células. Procesos importantes como la respuesta inmune, síntesis de proteínas, activación de glucogenolisis, apoptosis, formación de tejidos glandulares o uniones celulares. La comunicación requiere de un receptor encargado de recibir el ligando, que puede proceder del exterior de la célula o del propio citoplasma
- Ligandos: son moléculas o sustancias químicas señalizadoras, como las hormonas o neurotransmisores. Receptores: componentes de la célula capaces de identificar ligandos; es decir son proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana, el citoplasma o el núcleo celular, a las que se unen específicamente las moléculas señalizadoras. Su acción puede tener repercusión a distancia (endocrina), alrededor de la célula (paracrina) o para la propia célula (autocrina) La unión de una molécula señalizadora a sus receptores específicos desencadena una serie de reacciones en el interior de las células (tradución de señal), cuyo resultado final depende no solo del estímulo recibido, sino de muchos otros factores, como el estadio celular, la presencia de patógenos, el estado metabólico de la célula, etc. Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular) . Son los receptores de los ligandos hidrófilos. Los receptores nucleares o citoplasmáticos son los receptopres de los ligandos hidrófobos (liposolubles, atraviesan la membrana celular)y son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes, cerca de un sitio promotor y por lo tanto la producción de una proteína. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins).
- Los receptores de membrana o de superficie presentan una estructura similar, con un elemento extracelular que se une al ligando y otro intracelular que se une a una determinada proteína o enzima. Los receptores nucleares o citoplasmáticos constituyen generalmente factores de transcripción (FNkB, heatprot …) típicos de las H tiroideas o esteroideas (corticoides, H sexuales) Vit D, etc
- Los receptores acoplados a canales iónicos participan en la señalización sináptica rápida entre céls excitables eléctricamente. Los canales se abren o cierran en respuesta a neurotransmisores. Los receptores acoplados o asociados a proteínas G (GPCR, G protein-coupled receptors) también denominados “serpentina”, por su forma, comprenden una numerosa familia de proteínas que son receptores transmembrana que se unen a moléculas en el exterior de la célula y al hacerlo activan dentro de la célula la transducción de señales que, últimamente, llevará a respuestas celulares. A esta clase de receptores pertenecen los receptores adrenérgicos, alfa y beta. Los receptores acoplados a enzimas son una familia muy variada con una estructura muy similar y se clasifican atendiendo al tipo de actividad enzimática intracelular, siendo muchas de ellas kinasas. Los factores de crecimineto (GF’s), receptores de citokinas (CK’s), ciertas hormonas tienen una gran afinidad por estos receptores de superficie. Las moléculas de adhesión celular (cadherinas, selectinas, integrinas), superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF), MHC, forman parte de este tipo de receptores. A la familia de los receptores de la tirosina quinasa (RTK)s pertenecen los receptores de crecimiento más conocidos, como EGF, PDGF (plaqueta), FGF (fibroblasto), HGF (hepático), M-CSF (colonias de macrófagos), VEGF (vascular). El Insuline receptor también pertenece a esta clase Una Kinasa es mun tipo de enzima que transfiere grupos fosfato desde moleculas donantes de alta energía como el ATP, a moléculas específicas (sustratos) en un proceso denominado “fosforilación. El enzima que realiza la función opuesta es la fosfatasa que saca o quita un grupo fosfato de las sustancias diana.
- Los receptores utilizan una compleja cascada de mediadores intracelulares para propagar y amplificar las señales iniciales. Cada cél humana está expuesta a miles de señales diferentes procedentes de su entorno, pero está programada genéticamente para responder sólo a determinados grupos de señales. Las células pueden responder a un grupo de señales proliferando, a otro diferenciándose y a otro con su propia muerte. Por otra parte, células diferentes pueden responder al mismo grupo de señales con distintas actividades biológicas (el acetilcolina en glándulas salivar o en pulmón, etc) Hedgehog pathway una serie de comunicación intercelular de genes relacionados con la embriogénesis (cola, cabeza, lado dcho e izqdo o simetría del cuerpo etc) y ligado al cáncer de páncreas y basalioma) y que producen factores de transcripción de la familia dedo de zinc GLI que inhibe en el adulto la señal del SMO (smoothened receptor). En los tumores se pierde esta inhibición lo que conlleva alas stem cell a proliferar y convertirse en céls tumorales.
- In cells without a nucleus (prokaryotes), the cell cycle occurs via a process termed binary fission. In cells with a nucleus (eukaryotes), the cell cycle can be divided in two brief periods: interphase—during which the cell grows, accumulating nutrients needed for mitosis and duplicating its DNA—and the mitosis (M) phase, during which the cell splits itself into two distinct cells, often called "daughter cells Using a microscope to watch cell reproduce culminates with two visually stunning events: when the nucleus divides (termed mitosis) and when the cell physically splits in two (termed cytokinesis). From start to finish these two events take approximately one hour to complete and together are considered one phase of the mammalian cell cycle called the M phase (M = mitosis). Mitosis (Nuclear division): Separation of the cell’s chromosomes is the key requirement to producing two genetically identical daughter cells, a requirement that is accomplished during M phase of the cell cycle. Although M phase is visually dramatic, there is quite a long period between one M phase and another (on average 23 hours), a time that under the microscope appears to be an intermission where the cell merely grows in size. This period of visual inactivity is called interphase—which on the molecular level is, in fact, quite an active time for the cell. Interphase is divided into the three remaining phases of the cell cycle. During interphase, a cell replicates its nuclear DNA, ensuring that when it does divide at the end of M phase each of the newly created daughter cells will contain a full set of genes. The period in which this is accomplished is called S phase (S = synthesis). Before DNA synthesis begins and after it is completed, are the two remaining phases of the cell cycle. Since these periods occur between M and S phases they are designated gap phases in which the cell continues to grow. The interval between the completion of M phase and the beginning of S phase is the G1 phase (G = gap), while the G2 phase is the interval between the end of S phase and the beginning of M phase. Gap phases constitute a decision making period for the cell It is within these phases that molecular events within the cell will determine whether to initiate M phase (during G2), S phase (during G1), or to extend the gap for a longer period and allow further cell growth.
- G0: Nonproliferative cells in multicellular eukaryotes generally enter the quiescent G0 state from G1 and may remain quiescent for long periods of time, possibly indefinitely (as is often the case for neurons). This is very common for cells that are fully differentiated. Cellular senescence is a state that occurs in response to DNA damage or degradation that would make a cell's progeny nonviable; it is often a biochemical alternative to the self-destruction of such a damaged cell by apoptosis. G1: It is also called the growth phase. During this phase the biosynthetic activities of the cell, which had been considerably slowed down during M phase, resume at a high rate. This phase is marked by synthesis of various enzymes that are required in S phase, mainly those needed for DNA replication. Duration of G1 is highly variable. La G1 está determinada por los factores de crecimiento y se inhibe por el,contacto intercelular S: DNA synthesis commences; when it is complete, all of the chromosomes have been replicated, i.e., each chromosome has two (sister) chromatids. The amount of DNA in the cell has effectively doubled, though the ploidy of the cell remains the same. Rates of RNA transcription and protein synthesis are very low during this phase. An exception to this is histone production, most of which occurs during the S phase. G2: Significant protein synthesis occurs during this phase, mainly involving the production of microtubules, which are required during the process of mitosis. Inhibition of protein synthesis during G2 phase prevents the cell from undergoing mitosis. Es donde mayor sístesis de RNAm se produce M: The relatively brief M phase consists of nuclear division (karyokinesis) and cytoplasmic division (cytokinesis). Cell separates the chromosomes in its cell nucleus into two identical sets in two daughter nuclei.It is generally followed immediately by cytokinesis,
- Regulation of the cell cycle involves detection and repair of genetic damage as well as the prevention of uncontrolled cell division. The molecular events are ordered (sequential) and directional (impossible to "reverse" the cycle). Two key classes of regulatory molecules, cyclins (parte reguladora) and cyclin-dependent kinases (CDKs) (parte catalítica), determine a cell's progress through the cell cycle. Different cyclin-CDK combinations determine the downstream proteins targeted. CDKs are constitutively expressed in cells whereas cyclins are synthesised at specific stages of the cell cycle, in response to various molecular signals. Cyclin D is the first cyclin produced in the cell cycle, in response to extracellular signals (eg. growth factors). Cyclin D binds to existing CDK4, forming the active cyclin D-CDK4 complex. Inhibitors: Two families of genes, the cip/kip family and the INK4a/ARF (inhibitor of kinase) prevent the progression of the cell cycle. El P21 está estimulado por la P53, y el P27 por el FGFbeta inh.. Cell cycle checkpoints are used by the cell to monitor and regulate the progress of the cell cycle. Checkpoints prevent cell cycle progression at specific points, allowing verification of necessary phase processes and repair of DNA damage. Two main checkpoints exist: the G1/S checkpoint and the G2/M checkpoint. p53 plays an important role in triggering the control mechanisms at both G1/S (se prepara para la síntesis) and G2/M checkpoints (se prepara para la mitosis. The fastest cycling mammalian cells in culture, and crypt cells in the intestinal epithelium. Most of this difference is due to the varying length of G1, the most variable phase of the cycle. M and S do not vary much. In general, cells are most radiosensitive in late M and G2 phases and most resistant in late S.
- La ontogenia (entendida como embriogenia, no como un concepto filosófico u ontológico) es la recapitulación de la filogenia, y durante la misma existen pérdidas como los arcos branquiales, la cola, la cloaca, las membranas intercelulares, etc. La apoptosis continúa durante el desarrollo, crecimiento y maduración del organismo. La apoptosis a diferencia de la necrosis, que es la muerte celular por causa extrínseca (isquemia, trauma, etc,…) con resultado de ruptura de MC, organelas citoplasmáticas que salen al exterior en contacto con el medio extracelular provocando una reacción inflamatoria, consume energía ya que la programación , no inflamatoria, conlleva la lisis celular y fragmentación de la célula, que encoge y prograsivamente se condensa y fragmenta. Histológicamente se diferencia la apoptosis (encogimiento celular) de la necrosis (rotura e inflamación)
- Inductores de la muerte: radiaciones ionizantes, fármacos, el stress oxidativo, supresión de factores de crecimiento, activación receptores de muerte celular (FasR), TNF-R, alteraciones metabólicas, etc . La P53 actúa como sensor intracelular deteniendo el ciclo en G1 (para permitir la reparación del DNA) Todas vías de actgivación de la apoptosis convergen en un proceso común: la cascada de las caspasas Las caspasas son son enzimas proteolíticas encargadas de ejecutar la apoptosis, que una vez activadas destruyen las proteínas citoesqueléticas y estructurales, componentes del núcleo y factores de adherencia celular. Inducen la liberación citoplasmática de P53, deteniéndose el ciclo celular y anulándose los mecanismos homeostáticos y de reparación, para facilitar la fragocitosis por las células vecinas y los macrófagos. Familia Bcl-2: Estos genes (expresan las proteínas Bcl2, Bak, Bad)) inhiben la apoptosis (se expresan preferentemente en los colangiocitos, los colonocitos y las células de los conductos pancreáticos). En realidad a esta familia pertenecen prot pro y anto apoptóticas; existe un equilibrio entre proteínas pro y anti apoptóticas.
- La herencia ligada al sexo tendría un comportamiento distinto según el sexo.