La lamotrigina es un antiepiléptico aprobado por la FDA en 1994, que muestra efectos positivos en el estado de ánimo y es eficaz en la epilepsia refractaria. Tiene un perfil de efectos secundarios favorable y se ha utilizado en el tratamiento de la depresión bipolar y otros trastornos afectivos. Su mecanismo de acción sigue siendo poco conocido, pero se ha observado que su uso en el embarazo puede reducir el riesgo de recaídas en mujeres bipolares.

1. Lamotrigina Paula Andrea Duque Rios Residente de Psiquiatría I año UdeA

2. Historia Se empezó a usar como anticonvulsivante debido a sus efectos en la inhibición de la dihidrofolato reductasa con base en la idea incorrecta de que esto combatía las crisis convulsivas La FDA lo aprobó para su uso en 1994.

3. … historia Durante el tratamiento con lamotrigina en epilepsia refractaria, la mejoría en estados afectivos fue anecdótico (1989). En pacientes epilépticos recibiendo lamotrigina, se encontró significativamente más alta felicidad medida por escala del nivel de felicidad No hubo correlación entre el nivel de felicidad reportado y los cambios en la severidad o nivel de las convulsiones La lamotrigina tiene un efecto sobre el ánimo independiente de su efecto antiepiléptico

4. ESTRUCTURA QUÍMICA 3,5-diamino-6-[2,3-dichlorophenyl]-1,2,4-triazine, C 9 H 7 CL 2 N 5 Es un antiepiléptico de la clase de las feniltriazinas

5. Mecanismo de acción Inhibe los canales de Na voltaje dependientes, permitiendo continuar una despolarización normal pero suprimiendo las descargas paroxísticas encontradas en las convulsiones. Hay un posible mecanismos eutimizante poco entendido como la inhibición de la liberación de glutamato , no efectos con el receptor NMDA

6. Además bloquea los canales de Ca+ , en corteza cerebral de ratas. Lo cual podría contribuir a sus efectos sobre el ánimo. Posee débil efecto sobre receptores GABA, 5HT1A possináptico No se conoce bien el mecanismo por el cual ejerce su efecto eutimizante

7. Mecanismo de acción

9. Farmacocinética Eliminación un 25% más en blancos raza IRA Y enf. Hepática Cambios cinética 100-700 mg/dia dosis lineal farmacocinética renal eliminación Lamotrigina-2-N-glucuronido productos Glucuronización y conjugación Metabolismo 55% UAP No se altera por los alimentos biodisponibilidad 25 horas Vida media 2-4 horas Concentracion pico

10. … farmacocinética Hay aumento de los niveles plasmáticos en los primeras 2 semanas posparto Hay aumento en la eliminación a lo largo de todo el embarazo, a las 32 sem, aumenta en 330% la eliminación En recién nacidos de madre que toma LTG, las concentraciones del cordón son similares a las de la madre En RN lactantes hay concentraciones 23-50% de los del suero materno, no se han caracterizado efectos adversos en estos

11. Indicaciones Epilepsia parcial con generalización secundaria en síndrome Lennox-Gastaut Como tratamiento adicional en convulsiones parciales en adultos Uso coadyuvante en CTCG en adultos y niños mayores de 2 años. En 2003 aprobada para mantenimiento de bipolar I

12. Mantenimiento en bipolar I Dos estudios randomizados doble ciegos: Lamotrigina mostró superioridad para prolongar el tiempo libre de episodios depresivos, el litio no lo logró El litio para evitar episodios maniacos, hipomaniacos o mixtos No produce viraje ni induce ciclaje LTG y litio evitan recurrencias, o sea que tienen verdadera eficacia en mantenimiento

13. Tratamiento agudo de la depresión bipolar Es un efectivo y bien tolerado agente como monoterapia para depresión bipolar El porcentaje de viraje no superó lo esperado de la enfermedad, solo 3% viró a hipomanía y ninguno a manía

14. Ciclaje rápido Estudio prospectivo a largo plazo controlado con placebo en pacientes con dx de TAB con ciclaje rápido (Calabrese, 2000): La lamotrigina es particularmente útil para la prevención de episodios afectivos en TAB II, probablemente por la predominancia de síntomas depresivos en estos pacientes

15. Estudios comparativos de lamotrigina Solo 2 tratamientos son aprobados por la FDA para depresión bipolar: Olanzapina + fluoxetina Quetiapina Se hizo un estudio comparando la combinación olanzapina + fluoxetina con LTG, mostró mejor respuesta de las escalas de depresión y riesgo suicida en grupo olz+fluox Pero menos efectos adversos en grupo de LTG: aumento de peso, sedación, efectos metabólicos

16. 1.Estudio comparado con placebo, debían estar tomando litio con niveles terapeúticos (Van der Loss, 2006) 51.6% respuesta a LTG 31.7% a placebo Estudios comparativos de LTG 2. Un estudio randomizado, doble ciego comparando LTG vs citalopram adicionado a otro estabilizador (Schaffer,2006) Hubo mejoría en las escalas de depresión similares para los dos grupos, solo un caso viró a hipomanía en cada grupo

17. Aplicaciones clínicas alternativas Trastorno de despersonalización Comportamiento impulsivo Enfermedad de Alzheimer Agresión en demencia T.personalidad bordeline TEPT Depresión unipolar resistente Dependencia a alcohol y cocaína TEA Sindrome Rett Autolesionismo en RM profundo Esquizofrenia refractaria (con clozapina) Alteración de la conciencia en secuelas TEC severo

18. Dosis Se recomienda titulación lenta a dosis de 200-500 mg/dia No hay datos que sugieran mayor eficacia en TAB en dosis mayores de 200 mg dia No hay asociación clara entre niveles séricos y efectividad en la respuesta

19. Si se va agregar a ácido valproico la dosis usual es 100 mg dia … DOSIS 100 mg/dia Sem 7 100 mg/dia Sem 6 50 mg/dia Sem 5 25 mg/día Sem 3 y 4 25 mg interdiario Sem 1 y 2 dosis Semana

20. Titulación de dosis * CBZ, FENITOINA, FBB, PRIMIDONA, RIFAMPICINA 400mg/dia BID 200 mg/dia Manteni/ 300mg/dia BID 200 mg/dia Sem 6 200mg/dia BID 100 mg/dia Sem 5 100mg/dia BID 50 mg/dia Sem 3 y 4 50 mg/dia 25 mg/dia Sem 1 y 2 Si toman inductor* Si no toma inductor

21. EFECTOS SECUNDARIOS Mareos Cefalea Diplopía Naúsea Ataxia Cambios en hábitos del sueño Rash No aumento de peso

22. Efectos raros Sindrome Gilles de la tourette Obsesionalidad, frases repetitivas e intrusivas Nefritis y colitis Hepatitis eosinofílica Pérdida visual por conjuntivitis cicatricial Disfunción sexual femenina LES Estupor Hiponatremia en diabetes insípida Reacciones de hipersensibilidad (CID, Falla multiorgánica, anormalidades hepáticas)

23. Rash La mayoría resuelven al suspender la medicación o con esteroides orales. El riesgo de rash es 8 veces mayor en niños menores de 12 años. Aumenta con la coadministración de ácido valproico. Por exceder la dosis inicial recomendada o titulación escalonada.

24. El brote más común es un exantema maculopapular o morbiliforme benigno

25. Rash severo Otros pueden ser asociado a reacciones sistémicas, es confluente, afecta la cara y cuello, apariencia purpúrica, con fiebre, faringitis, malestar, anorexia o linfadenopatía

26. Rash severo Suspender la medicación Función hepática, renal y hemograma Si se requiere reiniciar hacerlo a dosis de 5-12.5 mg/dia con aumento más lento Instruir al paciente acerca de suspender medicación si aparece rash y consultar El mayor riesgo ocurre en las primeras 8 semanas de tto

27. ASOCIADO RASH NO ASOCIADO Mas 5dias Menos 5 dias Aparece en dias, desaparece 10-14 dias Macular, no confluente No sx sistémicos Laboratorio normal -confluente, disperso -Purpurico -cara y cuello -sx sistémicos, examenes alterados BENIGNO GRAVE -Reducir o parar LTG -Suspender si empeora -antih1-esteroide topico -seguimiento -suspender LTG -Monitoreo estrecho (renal, hepático, CH) -valorar hospitalización VALORAR NO REINICIO Reinicio 5-12.5 mg y más lentamente

28. Intoxicación La mayoría de los pacientes no experimentan toxicidad clínica común Raro -somnolencia -convulsiones -vómito -coma -náusea -ttno conducción -Ataxia -depresión respiratoria -mareo -taquicardia

29. Uso en el embarazo Puede ser una opción en pacientes bipolares en el embarazo por su perfil de seguridad Las gestantes tienen 3.3 veces menos riesgo de recaídas si continua con LTG Bajo riesgo de teratogenicidad en comparación Hay una posible asociación con labio leporino y paladar hendido CATEGORIA C

30. Interacciones medicamentosas No inhibe CYP 450 2D6 Su adición a otros inductores disminuye las concentraciones de LTG en 40-50% Con valproato que es inhibidor enzimático, hay aumento en la vida media de LTG Mezcla con valproato y un inductor, no se conoce cual predomina Estrógenos disminuyen LTG en 64%- aumentar dosis al doble, cambiar por progestina o DIU

31. conclusiones No se conoce su mecanismo de acción eutimizante Buen efecto profiláctico para depresión Efecto neutral sobre el peso, perfil de efectos secundarios favorable lo hace de elección en muchos pacientes Único estabilizador más útil en depresión Puede actuar en disminución de consumo de drogas psicoactivas