Este documento discute el papel de los linfocitos T citotóxicos CD8+ en la autoinmunidad. Explica que aunque los mecanismos de tolerancia central y periférica intentan evitar la autorreactividad, algunas células T CD8+ autorreactivas escapan a esta tolerancia. Estas células pueden causar daño tisular si superan puntos de control adicionales como la anergia o la inhibición por células T reguladoras. Luego, se enfoca en cómo las células T CD8+ juegan un pap

1. Linfocitos Citotoxicos:
Células T CD8+ en la
autoinmunidad
Ámbar Valeria Reyes Cedeño
Estudiante De Medicina De La Facultad
De Ciencias De La Salud
Universidad Técnica De Manabí
El diseño del sistema inmunológico
incorpora una serie de puntos de control,
tanto en el centro como en la periferia,
que pretenden evitar la autorreactividad.
En el timo, se eliminan los timocitos
seleccionados positivamente cuyos
receptores de células T (TCRs)
reconocen el autopéptido/Complejos de
Histocomplatibilidad Mayores (MHCs)
con alta avidez(1). Sin embargo, los
timocitos que expresan TCRs de baja
afinidad o TCRs cuyos antígenos
cognados no se presentan en el timo
escapan a la tolerancia central y pueblan
los órganos linfoides periféricos(2). Allí,
estas células T autorreactivas tendrán
que superar puntos de control
adicionales, como la anergia, la muerte
celular inducida por la activación y la
inhibición dominante mediada por la
célula T reguladora (Treg), para poder
causar daño tisular (3, 4). Además, hay
mecanismos incorporados dentro de las
propias células T que regulan
negativamente la activación de las
células T. Estos se logran a través de las
interacciones receptor-ligando entre las
células T y las células presentadoras de
antígenos profesionales (APC) o los
tipos de células no hematopoyéticas que
expresan antígenos. En la autoinmunidad,
estos puntos de control son inadecuados
o defectuosos.
En el caso de los trastornos autoinmunes
mediados por células T, como la
esclerosis múltiple (EM) y la diabetes
tipo 1 (T1D), se creía tradicionalmente
que las células T CD4+ eran las
causantes principales del daño tisular.
Esto se debió, en parte, al hecho de que
la susceptibilidad y/o resistencia a la
enfermedad están fuertemente asociadas
con ciertos alelos de la clase II de los
CMH(5-7). Más recientemente, se ha
hecho evidente que las células T CD8+
citotóxicas también desempeñan un
papel importante como efectores de la
autoinmunidad. Esto no es sorprendente
porque, a diferencia de la mayoría de las
especificidades de las células T CD4+,
las células T CD8+ pueden reconocer y
destruir directamente los tipos de células
que expresan antígenos. Las células T
CD8+ activadas pueden matar a las
células diana a través de la vía Fas/Fas-
Ligand (FasL), o mediante la liberación
de gránulos citolíticos en la unión entre
el efector y la célula diana. Los linfocitos
T citotóxicos activados (CTL) también
pueden causar daño tisular al secretar

2. altos niveles de citoquinas pro-
inflamatorias, como TNF e IFN.
Se ha demostrado que las células T
CD8+ contribuyen a la patogénesis de
varios modelos animales de
autoinmunidad, en particular la diabetes
tipo 1 (T1D) en ratones diabéticos no
obesos y la encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE), un modelo de
enfermedades del sistema nervioso
central desmielinizante (SNC).
Curiosamente, y además de su papel
como efector patógeno, subconjuntos de
células T CD8+ también han sido
identificados como reguladores
negativos de las respuestas autoinmunes
en varios modelos. Aquí, discutimos
estos hallazgos recientes sobre el papel
de las células T CD8+ autorreactivas en
la autoinmunidad, con un enfoque en
estos dos tipos de trastornos
autoinmunes específicos de cada órgano.
FUNCIÓN PATÓGENA DE LOS
CD8+ AUTOREACTIVOS
La T1D es una enfermedad autoinmune
prototípica dependiente de células T
caracterizada por un proceso autoinmune
dependiente de células T CD4+ y CD8+
que se dirige específicamente a la célula
beta pancreática. Estudios
epidemiológicos han demostrado que la
herencia de ciertos alelos humanos de
clase I de CMH, como el HLA-A*0201,
aumenta la susceptibilidad genética a la
T1D cuando se expresa en el contexto de
ciertos alelos de clase II de CMH(7- 10).
Es importante destacar que se observó
una infiltración significativa de células T
CD8+ en el páncreas de pacientes
diabéticos recientemente diagnosticados,
así como en pacientes diabéticos
trasplantados con injertos pancreáticos
de gemelos monocigóticos sanos o
hermanos idénticos de HLA(11-13).
También hay evidencia extensa de
estudios que usan modelos murinos de
T1D de que las células T CD8+ juegan
un papel crucial en la patogénesis de la
T1D(14,15). Los ratones NOD que
carecen de la microglobulina 2 o de los
genes CD8 son resistentes a la T1D.
Además, la transferencia de diabetes
desde ratones NOD femeninos jóvenes a
receptores NOD.scid utilizando
subconjuntos de linfocitos esplénicos es
más eficaz cuando las células T CD4+ y
CD8+ se transfieren juntas. Los estudios
de ratones transgénicos TCR específicos
de células beta han demostrado que las
células T CD8+ autorreactivas tienen
actividad patógena.
Wong reporto la presencia de una
población de células T CD8+ que
reconoce un epítopo derivado de la
insulina en los islotes de ratones NOD de
3-4 semanas de edad. Estas células

3. disminuyen con la edad y son
reemplazadas progresivamente por otra
población de células T CD8+ que
reconocen un epítopo que consiste en
residuos del antígeno de células beta
asociado a la glucosa-6-fosfatasa,
proteína relacionada con la subunidad
catalítica. Las células T CD8+ reactivas
son altamente diabéticas, prevalecen en
los islotes y en la circulación de los
ratones prediabéticos NOD y se someten
a expansión y contracción cíclica antes
de la aparición de diabetes manifiesta.
Otra característica única del subconjunto
de células T CD8+ reactivas es que se
somete a un proceso de maduración de la
avidez durante la progresión de la
enfermedad, mediante el cual los
clonotipos de baja avidez son
reemplazados progresivamente por los
de mayor avidez y más patógenos. Este
proceso está controlado desde el punto
de vista del desarrollo, de modo que
durante las primeras fases de la
enfermedad, los clonotipos de alta
prevalencia (a diferencia de los de baja
prevalencia) se mantienen bajo control
gracias a la tolerancia tanto central como
periférica. A nivel del órgano diana, por
otro lado, la inflamación de los islotes
pancreáticos protege a estos clonotipos
de la tolerancia periférica y alimenta su
expansión local, permitiéndoles
emprender el proceso diabético.
Nuestros datos recientes sugieren que las
células T CD8+ autoreactivas de baja
avidez no son patógenas y que pueden
poseer propiedades inmunitarias
reguladoras. Hemos demostrado que la
supresión selectiva de células T CD8+
reactivas de altaavidez mediante la
administración sistémica de mimotopos
libera un "nicho" dentro de los islotes
pancreáticos que favorece el
reclutamiento, la expansión y la
retención local de células T CD8+
protectoras (antidiabéticas) de
bajaavidez En particular, la eliminación
de los clonotipos reactivos de alta y baja
prevalencia mejoró el reclutamiento de
epítopos subdominantes IGRP en los
islotes y no obstaculizó el desarrollo de
la diabetes. Las hipotéticas propiedades
antidiabéticas de estas células T CD8+
de baja avidez han sido documentadas en
una cepa de ratones NOD que expresa un
TCR transgénico de baja afinidad
reactiva. Estos ratones, que no
desarrollan diabetes, exportan una
población de células T CD8+
autoreactivas no patógenas y de baja
prevalencia (que expresan bajos niveles
de TCR transgénico de baja afinidad
junto con cadenas de TCR endógenas)
que suprimen la actividad patógena de
las células T CD8+ que expresan altos
niveles de TCR transgénica (sin
expresión de cadenas de TCR

4. endógenas). Estos últimos participan en
complejos peptídicos-MHC con alta
avidez y poseen actividad patógena. De
hecho, la remoción selectiva de las
células T CD8+ no patógenas y de baja
prevalencia de estos ratones mediante la
introducción de una deficiencia del gen
rag2 (que no afecta el desarrollo del
subconjunto patógeno de alta
prevalencia) resultó en la pérdida de la
protección contra la diabetes (nuestras
observaciones no publicadas).
CD8+ T COMO MODULADORES
NEGATIVOS DE ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
También se han identificado células T
CD8+ con actividades de regulación
inmunitaria. Estas células, que coexisten
naturalmente con sus contrapartes
patógenas, pueden activarse y/o
expandirse mediante estrategias
inmunoterapéuticas específicas.
Células T CD8+ Qa-1 (HLA-E)
restringidas.
Qa-1 puede presentar péptidos de
antígenos propios y ajenos. Los ratones
con deficiencia de Qa-1 desarrollan
respuestas exageradas de células T
CD4+ al momento de la infección viral y
la inmunización con péptidos propios, y
muestran una mayor susceptibilidad a la
inducción de EAE. La función
reguladora de la interacción TCR Qa-
1/CD8 se demostró por primera vez en
estudios que incluían la vacunación con
células T (TCV) auto-reactivas
CD4+V8.2+, que protegían a los ratones
de la inducción posterior de EAE, a
través de un mecanismo dependiente de
células T CD8+, restringido por Qa-1. Se
encontró que las células T CD8+
inducidas por el TCV mataban
selectivamente a las células T CD4+
activadas de forma específica en V. Una
de las formas en que esto podía ocurrir
era a través del reconocimiento de un
péptido derivado de V8.2 presentado en
el contexto de las moléculas Qa-1 en la
superficie de las células T CD4+
activadas. Jiang y sus compañeros de
trabajo proporcionaron pruebas de que
las células T CD8+ restringidas con Qa-
1 eliminan selectivamente los clonotipos
de células T CD4+ de alta afinidad,
evitando así a sus contrapartes de baja
afinidad. Cabe destacar que se
documentó una población similar de
células T reguladoras de CD8+ en
pacientes tratados con acetato de
glatiramero (AG), un tratamiento
aprobado para la EM. Se descubrió que
los pacientes con EM no tratados tenían
una inmunosupresión defectuosa
mediada por células T CD8+, en
comparación con los controles sanos no
tratados. El tratamiento con AG puede

5. inducir respuestas citotóxicas específicas
de AG dependientes del HLA-E con
propiedades supresoras. Células T
CD8+ CD122+ - Suzuki y sus
colaboradores observaron que los
ratones con deficiencia de cadena de
receptores IL-2/IL-15 (CD122)
acumulan espontáneamente células T
activadas, lo que resulta en la
diferenciación anormal y exhaustiva de
las células B en células plasmáticas que
segregan anticuerpos. Este fenotipo de
activación anormal de las células T y B
podría invertirse mediante la
transferencia de células T CD8+CD122+
purificadas, o de un número mayor de
células T CD4+CD25+. En el mismo
estudio, se demostró que las células T
CD8+CD122+ desempeñan un papel
crucial en la regulación de las células T
CD8+CD122-, de manera independiente
del APC. Un estudio posterior descubrió
que las células T CD8+CD122+ podrían
suprimir la proliferación de sus
contrapartes CD122- mediante la
secreción de IL-10 en el medio de cultivo.
La función protectora de las células T
CD8+CD122+ se ha documentado en
otros trastornos autoinmunes. En un
modelo de enfermedad de Graves, una
enfermedad autoinmune de la glándula
tiroides mediada por células B y
dependiente de células T, la depleción in
vivo de las células CD122+ mediante la
administración sistémica de anticuerpos
monoclonales anti-CD122 resultó en una
elevada incidencia de hipertiroidismo.
Un estudio reciente que utilizó un
modelo de EAE demostró que la
disminución de las células T
CD8+CD122+ dio lugar a un aumento de
la producción de células T filtrantes del
SNC y de citoquinas, mientras que la
transferencia de células T reguladoras de
CD8+CD122+ dio lugar a una
disminución de los síntomas de la
enfermedad, en particular en la fase de
recuperación de EAE.
El mecanismo(s) a través del cual las
células T CD8+CD122+ regulan la
autoinmunidad queda(n) por determinar.
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