Linfocitos T CD4+

LINFOCITOS T CD4+
EFECTORES
EDWIN DANIEL MALDONADO DOMÍNGUEZ
R2 DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA
Centro Médico Nacional Siglo XXI

INTRODUCCIÓN
Linfocitos
Derivados del
timo (T)
Derivados de
médula ósea (B)
Células asesinas
naturales (NK)
Los linfocitos T y B proporcionan la inmunidad
adaptativa
Clin Dev Immunol. 2012: 1-12.

Los linfocitos T CD4+ después de ser activados y
diferenciados en distintos subtipos efectores juegan
un papel importante en la mediación de la respuesta
inmune
Las funciones son:
Activación de células
del sistema
inmunológico innato
Activación de linfocitos
B, citotóxicos y células
no inmunitarias
Supresión de la
reacción inmunitaria

SUBCONJUNTO DE LINFOCITOS T CD4+
Th 1 Th 2 Th 17
T auxiliares foliculares
Tfh
T reguladoras inducidas
(iTreg)
T helper 9
Dependiendo de la compleja red de factores de
transcripción y señalización de citocinas

LINFOPOYESIS
Precursores de
células T se
originan a partir de
célula madre
hematopoyética
linfoide común,
salen de la médula
ósea hacia el timo
para madurar

Microambiente
adecuado
Existen células
estromales, citocinas
y quimiocinas que
generan células T
funcionales a partir
de timocitos
Existe
reordenamiento del
gen del receptor de
células T (TCR) con
selección de
timocitos

• Migración de timocitos a través del microambiente y
contacto con el complejo péptido MHC en células
presentadoras de antígenos (células epiteliales tímicas
corticales)
• Necesario para reconocimiento de antígenos, proceso de
selección y expresión de moléculas de superficie (CD4 y
CD8)

• Los timocitos que expresan TCR con alta o muy baja afinidad por
el complejo péptido MHC mueren o se destruyen (selección
negativa)
• Solo los timocitos con TCR de afinidad intermedia por pMHC
experimentan una selección positiva y una mayor diferenciación
en linfocitos T maduros CD4+ y CD8+

El precursor de células T, que es el timocito
CD4+ CD8+ doble positivo, se diferencia en
varios linajes de células T maduras
Las células T CD4+ vírgenes maduras
se despliegan a los órganos linfoides
secundarios

ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS T CD4+
El paso inicial es la estimulación antigénica por interacción del TCR con el complejo
antígeno MHC II en las CPA y CD4 como correceptor
El TCR y CD3 inducen una cascada de señalización que conduce a la proliferación y
diferenciación de células naive en células efectores específicas
La diferenciación específica de linaje depende del medio de citocinas del microambiente,
así como de la concentración de antígenos, el tipo de CPA y las moléculas coestimuladoras

Las señales coestimuladoras:
- Aumentan las señales del TCR
- Promueven la proliferación y diferenciación
- El principal receptor coestimulador es CD28 que se
expresa en los linfocitos T vírgenes
- Los ligandos en las CPA son CD80 (B7-1) y CD96 (B7-2)
- Otras moléculas incluyen: el coestimulador inducible por
homólogo CD28 (ICOS), miembros de la familia de
receptores de TNF (CD27, OX-40)

DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS TH1
IL-12 e INF-γ son las
citocinas que inician la
cacada de señalización
IL-12 secretada en
grandes cantidades por las
APC
IL-12 induce a las células
NK a producir INF-γ
El factor de transcripción
T-box (T-bet) es el
regulador principal para la
diferenciación Th1
El factor T-bet mejora la
producción de INF-γ y
suprime el desarrollo de
Th2 y Th17
La expresión de T-bet
depende del trasductor de
señal y activador de
transcripción 1 (STAT1)

T-bet:
- Suprime el desarrollo de células Th2 alterando la función
del regulador GATA3
- El linaje Th17 es inhibido por la interacción de T-bet con
el promotor Rorc que codifica RORγt que es el principal
factor de transcripción de Th17
RORγt : El receptor gamma huérfano relacionado con RAR

STAT4
- Es otro factor de transcripción importante en la
diferenciación de células Th1
- Inducido por IL-12
- Induce la producción de IFNγ lo que crea un ciclo de
retroalimentación para una mayor expresión de T-bet
- STAT4 y T-bet operan en coordinación entre sí

Factor de transcripción Runx1 y Runx3
- Promueven la diferenciación de Th1
- Runx3, en coordinación con T-bet, se une al promotor de
INFγ y silencia los genes que codifican para IL-4
- Runx3 interactúa con GATA3 e inhibe la diferenciación
Th2
- Runx1 junto con T-bet inhibe el desarrollo de Th17 al
interferir con el regulador maestro RORyt

Funciones de los linfocitos Th1
• Participan en la eliminación de patógenos intracelulares
• Se asocian con autoinmunidad específica de órganos
• Secretan principalmente IFNγ, linfotoxina α (Lfα) e IL2
• A través del IFNγ activan fagocitos mononucleares
• La proteína de unión a GTP inducible por IFNγ induce la
eliminación de patógenos intracelulares

La IL12 producida por las células
dendríticas y el IFN-y producido por
los linfocitos NK activan los factores
de transcripción T-bet, STAT1 y STAT4,
que estimulan la diferenciación de los
linfocitosT CD4+ vírgenes hacia el
subgrupoTH1. El IFN-y producido por
los linfocltosTH1 amplifica esta
respuesta e inhibe el desarrollo de los
linfocitosTH2 y T H17.
Abbas. Inmunología Celular y Molecular. 8a edición. 2015.

Los linfocitosTH1 secretan IFN-Y que actúa
sobre los macrófagos para incrementar la
fagocitosis y muerte de los patógenos en
los fagolisosomas y sobre los linfocitos B
para estimular la producción de
anticuerpos IgG que opsonizan a los
microbios para la fagocitosis.

DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS TH2
IL-2 e IL-4 son
fundamentales
para la
diferenciación
El principal factor
de transcripción
involucrado es
STAT6 que es
inducido por IL4
STAT6 regula al
alza GATA3

GATA3
- Induce la producción mejorada de citocinas Th2
- Favorece la proliferación selectiva de TH2 mediante el
reclutamiento de Gfi-1 y la inhibición de la diferenciación
TH1 al interactuar con T-bet
- Regula a la baja STAT4 por lo que suprime la
diferenciación TH1
- Cuando hay deficiencia de GATA 3 las células vírgenes de
desvían hacia linaje TH1
- Requiere colaboración de STAT6

STAT5
- Papel importante
- Activado por IL-5
- Su activación es independiente de la señalización de IL-4
- Se requiere junto con GATA3 para diferenciación
completa de TH2

STAT3
- Estudios recuentes identificaron su papel en la
diferenciación Th2
- Es requerido por STAT6 para la interacción con los loci de
genes relevantes en las células T en desarrollo
- En ratones con deficiencia de STAT 3 se suprimió la
reacción alérgica, lo que demuestra su importancia en el
perfil TH2

IL-6
- Producida por las CPA y células no inmunes, también
participan en la diferenciación del linaje Th2
- Inhibe el linaje Th1 al regular positivamente el supresor
de señalización de citocinas-1 (SOCS-1) que interfiere con
actividad de STAT1
- IL-6 mejora la producción de IL-4 por las células CD4+
innatas, a través de la regulación positiva del factor
nuclear de células T activadas (NFAT)

• Generan una respuesta inmunitaria a los parásitos extracelulares,
incluidos helmintos
• Desempeñan un papel importante en la inducción y persiste de
asma, y de otras enfermedades alérgicas
• Las principales citocinas efectoras son IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-
10, IL-25

IL-4
Participa en la secreción de IgE por las células B.
Regula al alza el receptor de IgE FcεRII en mastocitos y basófilos
Favorece incremento de otros mediadores proinflamatoios como IL-6, GM-CSF, VCAM-1
IL-5
Se dirige principalmente a los eosinófilos y precursores, lo que conduce a su activación
IL-9
Participa en la inmunopatogénesis del asma
Activa la función de varias células incluidos mastocitos, linfocitos B, eosinófilos y neutrófilos
Activa a las células epiteliales de las vías respiratorias, provoca hipersecreción de moco
IL-13
Defensa contra helmintos gastrointestinales
A través de la activación de la inmunidad mediada por células, ayuda a la eliminación de
patógenos intracelulares como Leishmania
Activa eosinófilos, aumenta la secreción de moco e hiperreactividad bronquial
Favorece fibrosis tisular en sitios de inflamación
IL-25
Estructuralmente similar a IL-17, pero función diferente
Promueve las respuestas Th2
Induce mayor producción de moco, eosinofilia, cambio de IgE, aumento de secreción de Ig
Suprime la respuesta Th17

La IL-4 producida por los propios
linfocitosT activados o por los mastocitos
y los eosinófilos, especialmente en
respuesta a los helmintos, activa los
factores de transcripción GATA-3 y
STAT6 que estimulan la diferenciación de
los linfocitosT CD4+ vírgenes en el
subgrupoTH2.
La IL-4 producida por los linfocitosTh2
amplifica esta respuesta e inhibe el
desarrollo de los linfocitosTH1 yT H17.

Los linfocitos Th2 secretan IL4, IL-5 e
IL13.
La IL4 y la IL-13 actúan sobre los
linfocitos B para estimular la
producción de anticuerpos que se unen
a los mastocitos, como la IgE.
La IL4 es también una citocina de
crecimiento y diferenciación autocrina
para los linfocitosTh2.
La IL5 activa a los eosinófilos, una
respuesta que es importante para la
defensa contra las infecciones por los
helmintos.

CÉLULAS TH9
Secretoras de IL-9,
son un
subconjunto
distinto de T CD4+
TGF-β desvía la
diferenciación de
TH2 hacia el
desarrollo de
células TH9
TGF-β en
combinación con
IL-4 induce
directamente su
diferenciación
IL-9: estimula la
proliferación
celular y previene
la apoptosis

DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS TH17
Las principales citocinas que participan en su diferenciación son IL6, IL21, IL23 y TGFβ
El regulador principal es el receptor del ácido retinoico gamma-T (RORγt)
El proceso de diferenciación se divide en 3 etapas: diferenciación (mediada por IL-6 y TGF-β), la etapa de autoamplificación por IL21 y
la de estabilización por IL23
TGF-β a altas concentraciones induce FOXP3 y el desarrollo de linfocitos T reguladores e inhibe Th17

TGF-β
- Inhibe la expresión inducida por IL6/IL21 del supresor de
la señalización de citocinas 3 (SOCS3) que regula
negativamente las vías de señalización de STAT3
- En presencia de IL6 conduce a la activación de RORγt que
induce la producción de IL-17A e IL-17F

Runx1
- También influye en la diferenciación Th17
- A través de la inducción de RORγ promueve la
diferenciación de Th17
- Su interacción con FOXP3 regula negativamente el
desarrollo de células Th17

• Responsable de montar respuesta inmune contra bacterias y
hongos extracelulares
• Participan en la generación de enfermedades autoinmunes
• Sus citocinas efectoras clave incluyen IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22

IL-17 Conduce a la inducción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6, IL-
1, TNFα y quimiocinas proinflamatorias que garantizan la quimiotaxis
las células inflamatorias
IL-21 Además de ser una citocina amplificadora para el desarrollo de Th17,
tiene funciones pleiotrópicas como activar células T, inducir células B a
diferenciarse en plasmocitos y células de memoria, y activar células NK
IL-22 Media tanto la inflamación así como exhibe propiedades protectoras
tejido
Participa activamente en la defensa de la mucosa del huésped contra
patógenos bacterianos, induciendo péptidos antimicrobianos y
aumentando la proliferación celular

LINFOCITOS TCD4+ REGULADORES
Son células FOXP3 + CD4+ CD25+
Se desarrollan en los órganos linfoides periféricos después del contacto con el antígeno
Existen Treg naturales que se liberan del timo como un linaje distinto con FOXP3 ya expresado
TGF-β es la citocina responsable del inicio de la diferenciación del linaje celular iTreg

FOXP3
- Factor de transcripción específico de linaje involucrado en
la diferenciación de iTreg
- Participa junto con otros factores de transcripción como
Smad2 y Smad3 que se activan vía TGF-β
- Smad3 regula al alza la expresión de FOXP3 al inhibir la
diferenciación Th17 bloqueando RORγt

Funciones de los linfocitos T reguladores
• Juegan papel importante en el mantenimiento de la tolerancia
inmunológica al antígeno propio y extraño
• Después de la eliminación de los patógenos, regulan
negativamente la respuesta inmune
• Sus principales citocinas efectoras son IL-10, TGFβ e IL-35

IL-10 Protente citosina inhibidora, con capacidad de
suprimir la respuesta proinflamatoria, y por lo
tanto, limita el daño tisular
TGF-β Junto con IL-10, suprime de forma potente la
producción de IgE

CÉLULAS T AUXILIARES FOLICULARES
Son células que
expresan el receptor
5 del motivo C-X-C
(CXCR 5+)
Ubicadas en áreas
foliculares del tejido
linfoide, donde
participan en el
desarrollo de las
células B específicas
de antígeno
Las principales
citocinas implicadas
en su diferenciación
son I-6 e IL-21
Para su desarrollo es
necesario el
coestimulador
inducible ICOS,
miembro de la
familia CD28

Funciones de las células T auxiliares foliculares
• Células CXCR5 + CD4+ juegan papel significativo en la medición de la
inmunidad humoral a través de la interacción con linfocitos B
• Entran en el centro pregerminal para la interacción inicial con las células B,
para que estas se diferencien en células plasmáticas productoras de Ig
• En el área germinal, participan en el desarrollo de células B de memoria de
larga vida
De acuerdo a la citocina predominante secretada, se clasifican en Tfh1 (secreta IFNγ,
producción de IgG2), Tfh2 (IL-4, producción de IgG1 e IgE), Tfh10 (IL-10, secreción de IgA)

En resumen:
RORγt : El receptor gamma huérfano relacionado con RAR

PLASTICIDAD DE LAS CÉLULAS CD4+
Th1 se diferencian terminalmente
Th2, Th17 y Treg muestran plasticidad
El TGF-β provoca que las células Th2 cambien su perfil por uno predominante en TH9
Th17 en presencia de IL-12 cambia su fenotipo a Th1, y la interacción con IL-4 conduce a la diferenciación a Th2
Treg mostró tendencia a convertirse en Th17 y Tfh

Plasticidad de
linfocitos TCD4+

Conclusión:
• Las células T CD4+ representan una rama única del
sistema inmunológico adaptativo
• Necesarias para lograr una respuesta inmunitaria
eficaz
• Modulan las funciones de las células inmunitarias
innatas, así como de los miembros del sistema
inmune adaptativo

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