Este documento describe los mecanismos de tolerancia periférica en el sistema inmune. La tolerancia periférica mantiene la tolerancia a antígenos propios y previene respuestas autoinmunes mediante anergia, eliminación o supresión de linfocitos T y B autorreactivos. Células T reguladoras juegan un papel clave en la supresión activa de respuestas inmunes mediante la secreción de citoquinas inhibidoras como IL-10 y TGF-β. La tolerancia periférica es importante para pre
1. TOLERANCIA PERIFÉRICA: MECANISMO DE
INMUNOPARÁLISIS O SUPRESIÓN PERIFÉRICA
Autor: Mendoza Parra Evelyn
Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad Técnica de Manabí
Co-autor: Dr. Cañarte Alcívar Jorge
Catedrático de Inmunología, Universidad Técnica de Manabí
Introducción
egún la teoría de
la selección clonal de
Brunnet y Talmage, el
organismo reconoce como
propios todos los antígenos que
se encuentran presentes en el
desarrollo prenatal.
La tolerancia inmunológica se
define como la incapacidad de
producir una respuesta
específica frente a un antígeno,
ya sea propio o extraño,
inducida por el contacto previo
con dicho antígeno. (1)
Tolerancia Inmunológica
Conocer las bases moleculares y
celulares de la tolerancia
inmunológica no ha sido tarea
fácil y ha costado un gran
esfuerzo investigador. Todo
comenzó cuando Medawar
demostró mediante injertos de
piel realizados de un ratón adulto
a otro también adulto no
emparentado son
sistemáticamente rechazados.
Sin embargo, observa que esto
no ocurre cuando el injerto es
realizado a otro ratón no
emparentado, pero ahora recién
nacido. (2)
Tolerancia periférica
En el timo el proceso de
delección de clonas
autorreactivas no puede ser
exhaustivo so pena de reducir
dramáticamente el repertorio de
linfocitos T disponible para
responder a los antígenos
extraños, por lo que se
mantienen en circulación clonas
celulares capaces de reconocer
antígenos propios de los tejidos
“periféricos”.
Se ha demostrado por ejemplo
la existencia en animales
normales de clones celulares
capaces de reconocer colágeno
tipo II y proteína básica de la
mielina, así como receptores de
acetil colina y antígenos de los
islotes de Langerhans.
Normalmente estas clonas
autorreactivas no responden a
S
2. los antígenos periféricos. Los
mecanismos que subyacen a
esta “respuesta inespecífica”
son muy variados y entre ellos
se incluyen ignorancia clonal,
anergia, delección, inhibición y
supresión.
Tolerancia periférica en los
linfocitos T
Es el proceso mediante el cual
los linfocitos T maduros que
reconocen tejidos propios en
tejidos periféricos dejan de
responder a estos antígenos en
forma específica. La tolerancia
periférica se debe a anergia,
eliminación o supresión de los
linfocitos T, mecanismos que
pueden actuar por separado o
en conjunto.
Uno de los fenómenos que
explica la anergia es el que se
refiere a la ausencia de señales
coestimuladoras de los linfocitos
o a la participación de señales
inhibitorias durante la
presentación antigénica, tales
como las dependientes de
miembros de la familia de CD28:
las molé- culas CTLA4 y PD-1.
Además, la anergia de los
linfocitos T puede también
inducirse mediante la
administración de antígenos
extraños de forma que
produzcan un reconocimiento
del antígeno sin coestimulación
ni inflamación.
Tolerancia periférica en
linfocitos B
A nivel periférico, los linfocitos B
que reconocen antígenos
propios pueden ser eliminados
por apoptosis. Estos linfocitos B
autorreactivos tienen una menor
capacidad de migrar hacia los
nódulos linfáticos,
probablemente porque expresan
niveles bajos de CXCR5, lo que
induce exclusión folicular y al no
recibir señales de sobrevivencia
mueren por apoptosis.
Finalmente, existen estrategias
celulares utilizadas para regular
el reconocimiento de antígenos
propios a nivel de los receptores
tanto de linfocitos B como de los
linfocitos T: 1) mediante
apoptosis inducida por inhibición
de vías de sobrevivencia de
BCL2 (Ej.: BIM) o mediante la
activación de receptores de
muerte. 2) mediante edición del
receptor por recombinaciones
V(D)J o hipermutaciones en el
BCR que reducen la unión a
antígenos propios. 3) regulación
mediante disminución de la
expresión del TCR o BCR, a
través de: inducción de
receptores inhibitorios (CTLA-
4), fosfatasas (SHP1), ubicuitin
ligasas (CBL). 4) Limitación de
señales de sobrevivencia (IL-7),
limitación de señales de
coestimulación (CD40L,
moléculas B7) supresión activa y
3. limitación de mecanismos
inflamatorios de la inmunidad
innata.
Desarrollo
Las células T autorreactivas que
escapan a la selección negativa
en el timo pueden provocar
lesiones hísticas. Sin embargo,
existen varios mecanismos que
silencian dichas células:
Anergia: la activación de los
linfocitos T específicos de un
antígeno necesita dos señales:
el reconocimiento del antígeno
peptídico asociado a moléculas
CMH propias y ubicado en la
superficie de una célula
presentadora de antígenos y un
grupo de segundas señales co-
estimuladoras proporcionadas
por éstas. La anergia consiste en
la incapacidad de respuesta por
parte de un linfocito una vez
este ha sido estimulado por su
antígeno específico, en ausencia
de señales co-estimulatorias.
El linfocito entra en un estado
refractario del cual sólo sale
después de un periodo de
tiempo prudente y de una
estimulación y co-estimulación
adecuadas. A veces, esta
inactivación funcional puede ser
irreversible. (3)
Muerte celular inducida por
activación: los autoantígenos
que abundan en los tejidos
periféricos pueden inducir a la
activación de las células T
autorreactivas, dando lugar a la
expresión de Fas-L (fas-ligando)
sobre estas células, que sufren
apoptosis por engranaje con el
Fas que co-expresan (Sistema
fas-ligando Fas). (4)
Supresión mediada por los
linfocitos T: es un proceso activo
mediante el cual un factor
externo (citosinas, linfocitos u
otras células) frenan la
respuesta de una célula
autorreactiva una vez esta es
estimulada por el respectivo
auto-antígeno. Este proceso se
produce a través de la secreción
de citosinas 130 como IL-1 y
factor de transformación del
crecimiento (TGF-b) por parte
de los linfocitos T CD4 de tipo
TH2, que inhiben las funciones
de las células autorreactivas de
tipo TH1. (5)
Clásicamente se suele
considerar que el
reconocimiento de un antígeno
por parte de un linfocito origina
siempre una respuesta por el
mismo orientada a la
eliminación de dicho antígeno.
Sin embargo, ya desde hace
mucho tiempo se sospechaba
que esto no podía ser del todo
cierto y que el correcto
funcionamiento del sistema
exigía la existencia de células
con capacidad reguladora cuya
4. función básica fuese no solo no
responder de forma agresiva
contra el antígeno que
reconocen sino suprimir una
posible acción agresora de otros
tipos celulares del sistema
contra el mismo.
En las últimas décadas han sido
varios los tipos celulares
propuestos para el desempeño
de esta función. Sin embargo,
no fue hasta recientemente6
que se han identificado unas
células que demostraron poseer
esta capacidad de forma
concluyente: se trata de un
subtipo de linfocitos T CD4+, o
cooperadores, que al activarse
liberan citoquinas con un alto
poder inhibidor sobre la acción
de las células del sistema
inmune.
Estas citoquinas son
básicamente el TGF-b,
abreviatura anglosajona de
factor transformante del
crecimiento beta, y la
interleuquina 10 (IL-10) A este
subtipo celular se le denominó
Th3 para diferenciarlo de los
otros subtipos de linfocitos T
cooperadores ya conocidos, Th1
y Th2, que favorecen,
respectivamente, la aparición de
las respuestas inmunes
celulares y humorales clásicas.
Se entiende por supresión activa
a la acción tolerogénica de estas
células. (6)
La existencia de tolerancia
periférica sirve por una parte
como un mecanismo alternativo
para el mantenimiento de la
autotolerancia, dado que se ha
comprobado la existencia en
personas sanas de clones
potencialmente autorreactivos
en estado de anergia, y para el
desarrollo de tolerancia a
antígenos extraños que deben
ser tolerados. Al contrario que la
delección tímica, estos
mecanismos no están limitados
en el tiempo siendo
potencialmente activos durante
toda la vida del individuo, por lo
que sin duda son los que han
despertado un mayor interés
con vistas a un futuro uso clínico
tanto en el campo de los
trasplantes alogénicos como en
las enfermedades autoinmunes
(6)
Para logar el balance controlado
entre el mantenimiento de la
tolerancia periférica a antígenos
propios y la preservación del
potencial para iniciar una
respuesta inmune contra
agentes infecciosos sin que
ocurra una ruptura de la
homeostasis inmune, existe una
subpoblación especializada de
linfocitos T CD4+ denominados
células T reguladoras (Treg),
caracterizadas por ser
inhibidoras potentes de la
activación y expansión de
5. células T efectoras, células
dendríticas (CD) y células
natural killer (NK).
Se han identificado dos
subpoblaciones principales de
células Treg con capacidades
inmunosupresoras, pero con
diferentes marcadores de
superficie y modo de generación
dentro de las que se encuentran
las células Treg naturales y las
células Treg inducidas. (6)
Aparte de las Treg CD4+CD25+
formadas en el timo, existen
poblaciones de células Treg
generadas en la periferia
llamadas células Treg inducidas;
en modelos in vitro se ha
demostrado que a partir de
células T CD4+CD25–FOXP3
naivetras la presentación del
antígeno por células dendríticas
plasmocitoides en presencia de
IL-2 y TGF-β pueden inducir la
diferenciación a células Treg
inducidas. (7)
Las células Treg naturales se
originan en el timo y de este
órgano inmunológico migran a la
periferia con un fenotipo
específico(CD4+CD25++FOXP3
+), estas células constituyen
aproximadamente entre el 5-
10% de la población total de
células T CD4+.
Las células Treg inducidas se
generan en la periferia a partir
de células T vírgenes
(CD4+CD25-FOXP3-), y se han
clasificado como células Tr1 y
Th3 según su perfil de secreción
de citoquinas como la IL-10 y el
TGF-β. En el caso de las Treg
inducidas la expresión del factor
de transcripción FOXP3 es
transitoria y de menor
intensidad (8)
Las células Treg juegan un papel
muy importante en el control de
enfermedades autoinmunes y
enfermedades inflamatorias
crónicas, sino también limitan las
respuestas benéficas,
suprimiendo la respuesta inmune
anti-tumoral inhibiendo la
activación y expansión de células
T efectoras, células dendríticas
(CD) y células natural killer (NK)
(9)
Existen al menos dos poblaciones
de células Treg inducidas,
definidas con base en su perfil de
citosinas: Tr1 las cuales secretan
grandes cantidades de IL-10 y las
Th3 caracterizadas por la
secreción de TGF-β; ejercen su
actividad supresora a través de la
secreción de las mismas citosinas
que son responsables de su
inducción IL-10 y/o TGF-β
respectivamente. (10)
Inducción de tolerancia
periférica en linfocitos T
dependiente de linfocitos B
Son varios los mecanismos que
utilizan los linfocitos B para
6. inducir células T tolerogénicas:
las células B pueden inducir
tolerancia en linfocitos CD8+ de
manera directa o indirecta. Se
desarrolla tolerancia directa
cuando las células T CD8+
reconocen antígenos
presentados por los linfocitos B
en el contexto de MHC de clase
I, lo que puede conducir a
delección o anergia o también al
desarrollo de linfocitos T CD8+
supresores.
De manera indirecta, las células
B pueden presentar antígenos a
células T CD4+ e inducir una
respuesta tolerogénica
bloqueando su función
cooperadora en la activación de
otras células inmunes.
Los linfocitos B pueden inhibir la
proliferación y diferenciación de
linfocitos CD4+. La persistencia
de linfocitos B como
presentadores de antígenos
puede conducir a respuesta
tolerogénica más que a
activación de la respuesta
inmune. Las células B pueden
además regular la actividad de
las células dendríticas
condicionándolas a una
respuesta supresora mediado en
parte por IL-10. Finalmente, los
linfocitos B pueden secretar
factores supresores con un
efecto inhibitorio directo sobre
Th o CTL.
MECANISMOS DE
SUPRESIÓN DEPENDIENTES
DE TREG
Como mediadores de supresión
se han propuesto mecanismos
de contacto célula-célula y
mecanismos secundarios a la
secreción de mediadores
solubles. La contribución de los
mecanismos dependientes del
contacto célula-célula fueron
sugeridos por la incapacidad de
Treg de inhibir la proliferación
de células T respondedoras
cuando las dos poblaciones se
separaron mediante una
membrana semipermeable in
vitro.
Una vez establecido el contacto,
las Tregs pueden destruir las
células respondedoras
incrementando el AMPc
intracelular, lo que conduce a la
inhibición de la producción de
IL-2 y de la proliferación celular;
generando adenosina
intracelular dependiente de
CD39 y CD73. Las Treg pueden
disminuir la expresión de B7 en
las APC, e incrementar la
producción de IDO. IDO cataliza
la conversión de triptófano en
kinurenina, el cual es tóxico para
las células T circundantes a las
células dendríticas. Estas vías
parecen ser dependientes de la
expresión de CTLA-4.
7. ¿Qué mecanismo de
supresión es fundamental
para la función de las Treg?
Aunque el papel de TGF-
es controversial, este no es un
mediador directo de supresión, y
la deficiencia de IL-10 produce
EII pero no enfermedad
autoinmune, sugiriendo que el
mecanismo dependiente de IL-
10 es importante para la
homeostasis en el sistema
inmune de las mucosas, pero no
es indispensable para la
autotolerancia sistémica. Las
deficiencias de IDO, IL-35, LAG-
3, granzima y perforina, no son
causas de autoinmunidad. Dos
candidatos se han propuesto
como mecanismos centrales de
supresión para mantener la
autotolerancia: Uno
dependiente de CTLA-4 y el otro
de IL-2.
CONCLUSIÓN
El descubrimiento de la
tolerancia hace 50 años y la
posterior caracterización de las
células Treg ha permitido
grandes avances en el
entendimiento de los
mecanismos de regulación
fisiológica de la respuesta
inmune y su contribución en el
desarrollo de múltiples
enfermedades. La disfunción de
las Treg reportada durante la
persistencia crónica de
patógenos, es un hecho
conocido y esta desregulación
no es mera coincidencia, sin
embargo, no se tiene claro si
estas células son la causa o la
consecuencia de la permanencia
de agentes infecciosos y del
continuo desafío antigénico.
En el momento actual existen
múltiples ensayos
experimentales que demuestran
que en los trasplantes
alogénicos es posible la
consecución de tolerancia
específica a los antígenos del
órgano trasplantado, siendo tan
solo cuestión de tiempo su
utilización clínica. Ello ha sido
posible gracias a que en las dos
últimas décadas se ha asistido a
un importante avance en el
conocimiento del
funcionamiento del sistema
inmune y en particular de la
respuesta alogénica. La
sustitución de los actuales
regímenes inmunosupresores
por la inducción de la tolerancia
específica al injerto supondrá el
advenimiento de una nueva era
en el mundo de los trasplantes
cuya relevancia será sin duda
comparable a lo que en su día
representó la introducción de la
ciclosporina. El inminente
comienzo de los ensayos clínicos
destinados a tal fin permite ser
optimista acerca de que esta
8. revolución se produzca en el
transcurso de esta década.
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