1) El documento presenta información sobre la disfunción metabólica asociada a la enfermedad hepática grasa (MAFLD), incluyendo su definición, epidemiología, diagnóstico, métodos no invasivos para evaluar la fibrosis, y opciones de tratamiento. 2) Se discute que MAFLD es un enfoque más completo que NAFLD para entender la fisiopatología subyacente, ya que incluye un diagnóstico basado en la presencia de factores de riesgo metabólico en lugar de solo la exclus

1. MAFLD: Disfunción Metabólica
asociada a Enfermedad Hepática
Grasa
Dr
Dr Javier Díaz Ferrer
Gastroenterólogo-Hepatólogo
Jefe Servicio de Hígado-HNERM

2. Agenda
7 February 2021
1
2
3
4
5
Definición
Epidemiología
Diagnóstico
Métodos No invasivos / Scores Pronósticos
Tratamiento

3. Conflicto de Interes
•Ningúno
7 February 2021

4. Disfunción Metabólica Asociada a Enfermedad Hepática
Grasa :
MAFLD
NAFLD

5. NAFLD : Progresión de Enfermedad
1. Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980;55(7):434-438.
2. Kleiner DE, et al. Hepatology. 2005;41(6):1313-1321.
3. McPherson S, et al. J Hepatol. 2015;62:1148-1155.
4. Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Apr;13(4):643-54
70% a 75% 25%a 30%
Esteatosis con
leve inflamación
Esteatosis
aislada
NASH
Fibrosis
Cirrosis
Regresión:
18%-22%
estable:
40%-43%
Progresión:
34-42%
Cambios en Fibrosis*[3,4]
*N = 108 pts con NAFL/NASH y seguimiento 6.6 años (data de
biopsias).
Subtipos Histológicos[1,2]
NAFLD

6. Redefiniendo Una Enfermedad Conocida
• NAFLD: (Non alcoholic Fatty liver disease)
• Diagnóstico de exclusión
• Dicotomización : Nash / No Nash, para
estratificación de riesgo
• MAFLD: (Metabolic Dysfunction associated
fatty liver disease)
• Diagnóstico de Inclusión
• Valoración más completa de fisiopatología
7 February 2021

7. Redefiniendo :
7 February 2021

8. Esteatosis Hepática en adultos
(detectada por imágenes, biomarcadores o Histología )
MAFLD
(Metabolic Dysfunction associated fatty liver disease)
Sobrepeso
/obesidad
Delgado/normo
peso
Al menos 2 factores de riesgo metabólico:
• Circunferencia abdominal ≥102/88 cm en
hombres y mujeres Caucasicos (o ≥90/80 cm en
hombres y mujeres Asiáticos
• PA ≥130/85 mmHg o tratamiento específico
• trigliceridos ≥150 mg/dl (≥1.70 mmol/L) o
tratamiento específico
• Plasma HDL-colesterol 2 mg/L
Diabetes mellitus 2

9. NAFLD/MAFLD : La dimensión del Problema
P
Nash 5%
Nash 15-
55%
Nash 20-
80%
Población general
NAFLD
Obesidad Diabetes
NAFLD
NAFLD
Los Gastroenterólogos
Y Hepatólogos sólo ven la
Punta del iceberg ( casos
Mas severos o cirrosis)
Bhala,Curr pharma des 2013

10. La Realidad En Perú??: NAFLD y DM
N= 70 pacientes DM-HNERM
Diaz Ferrer .Datos 2017

12. Obesidad /Esteatosis
(20%) 6,4millones
HepatitisC
(0,5%) 160mil
32mil
Cirróticos
192 mil
cirróticos
32 millones de Habitantes
3%
(10)* 20 años
20%
20 años
Perú
* Matteoni et al. Gastroenterology1999

15. 80% de
pacientes con
NAFLD
ALT normal

16. Cuadro clínico - Diagnóstico
Síntomas Examen Físico Laboratorio Ultrasonografía
-La mayoría
asintomáticos
-Fatiga
-Dolor en cuadrante
superior derecho
Hepatomegalia
Esplenomegalia
ALT, AST 2-3x lo normal
(20-30%)
Elevación media de GGT
PT – INR normal o
alterado..
Ecogenicidad
incrementada

17. Factores de Riesgo asociados a NAFLD
Condiciones con Asociación Establecida Condiciones con Asociación Reciente
Obesidad
DM 2
Dislipidemia
Sd metabólico
Sd ovario poliquístico
Hipotiroidismo
Apnea obstructiva del sueño
Hipopituitarismo
Hipogonadismo
Resección Duodeno-pancreática
Déficit de Vit D
Chalasani . International Liver Congress . Viena 2015

18. Biopsia Hepática

19. BIOPSIA
HEPÁTICA
Esteatosis macrovesicular
Inflamación lobar
Hepatocitos balonados
Fibrosis perivenular/ perisunosoidal
Cuerpos de Mallory - Denk
N
A
S
H
Biopsia Hepática :
prueba de oro para diferenciar NAFLD de NASH

20. Imágenes en Nash

21. Imágenes para NASH- Fibrosis
• Elastografía Hepática:
• Buena correlación entre Fibrosis I-IV por biopsia y el endurecimiento hepático
( ROCs con VPP entre 64 y 93,5 % )
• Yoneda y col Gut, 2007
• Meta-análisis ( 9 estudios) demostró sensibilidad de 87% y especificidad de
91% para fibrosis grado IV
• Talwalkar y col. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007
• Esteatosis + IMC > 25, dificulta la reproducibilidad de los resultados, pero con
sonda XL , se han mejorado resultados

22. Implicancias Pronóstico de NASH + fibrosis
• Más consistente y Rápida progresión a cirrosis que NAFL
• NAFL cirrosis (3%)
• NASH + Fibrosis cirrosis (30%)
> 10 años
5-10 años
Matteoni et al. Gastroenterology 1999

23. 7 February 2021

25. Diagnóstico No Invasivo de Fibrosis en NAFLD: Cuan
aplicables son ?
Algoritmos Libres
• NAFLD Fibrosis Score
( www.nafldscore.com)
• FIB 4
• BARD score
• Hepamet fibrosis Score (HFS)
(https://www.hepamet-fibrosis-score.eu/).
• Predicen adecuadamente fibrosis avanzada
Algoritmos con propietarios
• NAFLD Fibrometer
• Fibrotest

26. 7 February 2021

27. 7 February 2021

28. Biomarcadores:

29. Screening para NAFLD
EASL (Europa) NICE (UK) Asia/pacific AISF(Italia) AASLD (EEUU)
Screening
sistemático
no no no no No
Screening
En grupos de
Riesgo⃰
si si si No mención No⃰
⃰ Grupo de riesgo : DM, obesidad, dislipidemia, sd metabólico

30. Evaluación No invasiva:

31. TRATAMIENTO

32. Actualidad en manejo de Nash:
• Cambios en estilo de vida
• Farmacológico
• Manejo quirúrgico
• Terapias en Investigación
• Fase III
• Fase II
Cirugía
Farmacoterapia:
Modificación del estilo de Vida
Dieta y composición calórica - ejercicio

33. Estatus del tratamiento farmacológico del NASH
• No hay terapias aprobadas por FDA para NASH
• Terapias actuales con probada eficacia
• Vitamina E
• Pioglitazona
• Datos limitados
• Liraglutide
• Aldafermin ( análogo FGF19: Fibroblast growth factor 19)
• Otros: Elafibranor, Acido Obeticólico, semaglutida, ceniciviroc

34. Pioglitazona, Vitamina E o Placebo
en NASH (Estudio PIVENS)
• Objetivo: evaluar parámetros histológicos en NASH luego de 96 semanas con Vitamina E
800 UI/d, Pioglitazona 30 mg/d o Placebo
80
Pioglitazona
84
vit. E
83
placebo
247
Randomizados
Sanyal y col; NEJM 2010; 362:1675-1685

35. Estudio PIVENS
Vitamina E vs Placebo valor-p < 0.05
Pioglitazona vs Placebo valor-p < 0.001
Sanyal y col; NEJM 2010; 362:1675

37. • Estudio randomizado, placebo-controlado, doble ciego fase IV : NASH y prediabetes o
DM tipo II (N = 101)
Pioglitazona en Diabetes: Mejoría o resolución de
NASH a 18 meses
Cusi y col; Ann Intern Med 2016; 165(5): 305
Placebo (n = 42)
100
80
60
40
20
0
Pts
con
mejoria
(%)
P < .001 P = .001
≥ 2- puntos de reduccion en
NAS
No empeoramiento de
fibrosis
Resolucion
de NASH
Pioglitazona (n = 40)
19
65
21
58

38. Acido Obeticólico
• Derivado sintético del Acido Quenodeoxicólico
• Gran afinidad por el receptor Farnesoide X
• FLINT Trial (Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in NASH
Treatment)
• 8 centros en EEUU.
• 141 A.O. Y 142  Placebo por 72 semanas – NASH no cirróticos
• Prurito ocurrió en 23% (AO) vs. 6% (pbo), aumento de LDL y HDL
transitorio
Neuschwander-Tetri B y col; Lancet 2015;385:956-965

39. Estudio FLINT: Objetivo Primario
• Mejoría del score NAS > 2 puntos
• * NAS = grado de esteatosis (0-3) + grado de inflamación (0-3) + grado de balonamiento (0-2)
• No empeoramiento de fibrosis
Neuschwander-Tetri B y col; Lancet 2015;385:956-965
(23/109)
(50/110)
p= 0.0002

40. Estudio FLINT: Mejoría de Fibrosis y Resolución de NASH
p= 0.004
Neuschwander-Tetri B y col; Lancet 2015;385:956-965
p= 0.08 (NS)

41. REGENERATE: Evaluación a largo plazo de fibrosis en
NASH utilizando OCA
• Estudio randomizado, placebo-controlado, doble ciego fase III
Pac con NASH
estadioI II-III
(> 2000 pac)
OCA
25 mg/d
Placebo
OCA
10 mg/day
6 años
Ratziu V, et al. EASL 2016. Abstract 488.

42. REGENERATE:
• Análisis Preliminar a 18 meses :
• 931 pacientes (ITT), confirmó que 25mg de Oca redujo al menos 1 grado de fibrosis,
sin empeorar NASH
• 23,1% vs 11,9% p= 0,0002
• Prurito 51% aproximado

43. Agonista Dual
PPARa/d
Elafibranor
PPARa
•Oxidación de AAGG
•Reduccion de Trigliceridos
•Aumento de HDL
•Inflamación (inhib genes NFk β)
Hígado
PPARd
•Metabolismo de lipoproteinas
•Homeostasis de glucosa
•Metabolismo de Energía
• Inflamación

44. Desaparicion de esteatosis,
balonizacion o inflamacion
23%
(21/93)
21%
(19/89)
17%
(16/92)
GOLDEN-505: Elafibranor por 52 semanas
Ratziu V, et al. Gastroenterology. 2016;150:1147-1159.
NASH no cirroticos (N =
276)
Elafibranor 80 mg PO QD
(n = 93)
Placebo
(n = 92)
Elafibranor 120 mg PO QD
(n = 91)
Sem52
 Estudio randomizado, placebo controlado, doble ciego fase II
P
=
.28

45. GOLDEN-505: Correlación entre histología NASH y
fibrosis a 52 semanas
• Cambios en balonizacion e inflamacion correlacionaron con cambio de fibrosis
• Cambios en esteatosis no tuvieron correlación
P < .001
N = 237
Mejoría de Fibrosis Empeoramiento de Fibrosis
Cambios en el score NAS
Pac
(%)
100
80
60
40
20
0
≤ -3 - 2 - 1 0 1 ≥ 2
Ratziu V, et al. Gastroenterology. 2016;150:1147-1159.

46. 9
2/22
32
7/22
55
12/22
14
3/22
36
8/22
LEAN: Liraglutida 1.8mg/d por 1 año
• Pac con sobrepeso y NASH – doble-ciego, randomizado fase II
Armstrong y col;Lancet 2016; 387:679-690
Placebo (n = 22)
Liraglutide (n = 23)
P = .019 P = .05 P = .65 P = .46 P = .04
Pts
(%)
Resolución
de NASH
Mejoría de
Balonización
Mejoría de
Inflamación
Mejoría de Fibrosis Empeoramiento de
Fibrosis
39
100
80
60
40
20
0
61
48
26
9
n/N = 9/23 14/23 11/23 6/23 2/23

47. La Cirugía Bariátrica Mejora la Fibrosis a 1 año
Lassailly y col; Gastroenterology 2015; 149:379
Característica histológica Mejoría Valor p
Score de Fibrosis 33.8% p<0.003
p<0.003
109
Obesos
Mórbidos
1994-2013

48. Tratamiento farmacológico de DM en NASH
• Metformina
• Disminuye HCC en DM
• Inefectivo en mejorar histología
• Glitazonas
• Pioglitazona :Mejoría Histológica en nash
• GLP-1R agonistas
• Liraglutida: mejoría histológica en nash? / no empeoramiento de
fibrosis
• DPP4 inhibidores
• Sitagliptina : Inefectiva en nash

49. Prevención Farmacológica en CVD : utilidad en
NASH?
• Estatinas :
• Definitivamente seguras en NAFLD
• GREACE study : Atorvastatina
• Disminuye incidencia de eventos CV en NAFLD con transaminasas elevadas Atyros lancet 2010
• Disminuye riesgo de HCC El -Serag 2009

50. Pacientes con Pre o DM
+NASH
Intervención en estilo de
vida ( perdida de peso 7-
10%)
Tratamiento
Farmacológico
(pioglitazona)
Control glicémico
(Metformina)
Control de PA
(IECA)
Control de
Dislipidemia
(estatinas)
Adicionar fibratos
2da linea
Adicionar
pioglitazona
GLP1 RA
-Tto farmacológico
-Cirugía Bariátrica
Terapias de 2da Línea
(liraglutide?)
Tratamiento de otras
Complicaciones CV
Tratamiento del NASH
No Respuesta
NASH: manejo
Adaptado de cusi et al 2016

51. Manejo de pacientes con NAFLD
1.-Despistaje de DM y Enfermedad CV
2.-Promover cambios en estilo de vida
-Al menos mas de 7% de perdida de peso
3. Tratamiento de la HTA:
-IECA como primera línea
4. Tratamiento de la dislipidémia
-Estatinas son seguras y disminuyen riesgo CV
- Considerar terapia combinada con fibratos si TG >200

52. Manejo de pacientes con NAFLD
• 5.- Adecuado control glicémico en pacientes con DM
• -Metformina / Pioglitazona (temprano)/ Liraglutida?
• 6.- En pacientes obesos:
• -Evitar ganancia de peso con insulina
• 7.- Tratamiento de NASH
• Pacientes sin DM : Vitamina E / pioglitazona
• Pacientes con DM : Pioglitazona / Liraglutida?

53. Porque Referir a
gastroenterólogo/ hepatólogo?

54. Objetivos
• Identificar otras Etiologías concomitantes
• Identificar factores de riesgo para NASH
• Valorar y cuantificar fibrosis ( riesgo de cirrosis)
• Biomarcadores séricos, scores, endoscopias, imágenes
• Valorar necesidad de biopsia hepática
• Manejo multidisciplinario si Fibrosis Avanzada (F3-F4):
• Control de Cirrosis

55. Que Enfermedades necesitan ser excluidas/ evaluadas
en estos pacientes ?
ANA, ASMA
Enfermedades
Autoimmunes
Enf de Wilson
Hepatitis viral,
hemocromatosis
Alcoholismo 20-30g/d
Cobre sérico,
ceruloplasmina
Serología/bx
DILI HCL/ biopsia

56. Preguntas Frecuentes
• Es frecuente la EHGNA y NASH en DM?
• Transaminasas Normales equivale a hígado sano?
• Los diabéticos controlados tienen riesgo de cirrosis ?
• El control glicémico traduce mejoría histológica en NASH ?
• La Biopsia es necesaria para identificar pacientes de Riesgo ?

57. Preguntas Frecuentes
• Son seguras las estatinas en NAFLD?
• Debo usar Fibroscan o Fibrotest en todos mis pacientes con NASH?

58. Algoritmo para diagnóstico de Nash y NAFLD:
Perú 2018
NAFLD score
Liraglutide?
Referir a gastroent/hepat
Referir a gastroent/hepat

59. El Tratamiento del NAFLD Requiere de un
Equipo Multidisciplinario
Cardiólogo
Patólogo
Endocrinólogo
Radiólogo
Nutricionista
Gastro/Hepatólogo
CIRUJANOS

60. Conclusiones
7 February 2021
• En virtud de las evidencias actuales corresponde redefinir esta
enfermedad( MAFLD)
• TODO paciente con Diabetes , sobrepeso o dislipidemia , debe ser
estudiado para MAFLD
• La estratificación de riesgo debe valerse de métodos no invasivo y
algoritmos para la identificación temprana de complicaciones
• Es necesario el manejo multidisciplinario de MAFLD