Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2016 - Programa Científico SÍNDROME METABÓLICO, HIPERGLUCEMIA Y DAÑO RENAL Dr. Edgar Gerardo Durán Pérez Endocrinólogo y Médico InternistaAlta Especialidad en Diabetes y Metabolismo. Hospital de Alta Especialidad, León Guanajuato México. Profesor de Endocrinología Universidad de Guanajuato. Profesor de Medicina Interna (Módulo de Endocrinología) UNAM

1. SÍNDROME METABÓLICO,
HIPERGLUCEMIA Y DAÑO RENAL
Dr. Edgar Gerardo Durán Pérez
Endocrinólogo y Médico Internista
Alta Especialidad en Diabetes y Metabolismo.
Hospital de Alta Especialidad, León Guanajuato México.
Profesor de Endocrinología Universidad de Guanajuato.
Profesor de Medicina Interna (Módulo de Endocrinología) UNAM

2. Aspectos epidemiológicos de la
nefropatía diabética (ND)
• DM2: causa más frecuente de IRCT.
• Hasta 33% de los pacientes con DM1 desarrollaran ND
después de 20 años.
• 30% de los pacientes con DM2 desarrollará ND.
• Mortalidad entre 40-80% a 5 años con IRCT en USA y
Europa. Mayor vs pacientes no diabéticos.
Chen S, Khoury C, Ziyadeh FN. Pathophysiology and Pathogenesis of Diabetic Nephropathy
En Alpern RJ, Moe OW, Cplan M. THE KIDNEY 2013, Capítulo 78, 2605-2632.

3. Incidencia y
tasa ajustada
de IRCT, por
diagnóstico
primario.
Incident ESRD patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 ESRD patients. www.usrds.org 2013

4. Pevalent ESRD patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 ESRD patients. www.usrd.org 2013
Prevalencia y
tasa ajustada de
IRCT, por
diagnóstico
primario.

5. EUA
DM: 3.23 % de
todas las muertes
ERC: 2.26% de
todas las muertes
MEXICO
DM: 9.24 % de todas
las muertes
ERC: 7.88 % de
todas las muertes
Peso de la Enfermedad: Causas de Muerte en México y en EUA

6. Curso clínico de la ND
Chen S, Khoury C, Ziyadeh FN. Pathophysiology and Pathogenesis of Diabetic Nephropathy
En Alpern RJ, Moe OW, Cplan M. THE KIDNEY 2013, Capítulo 78, 2605-2632.

7. Factores de riesgo para ND.
• Mal control glucémico
• Hiperlipidemia
• Hipertensión
• Síndrome metabólico
• Predisposición genética
• Origen étnico
• Larga duración de la
enfermedad
• Tabaquismo

8. Prevalencia de DM2
0
5
10
15
20
25
30
20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70+ Total
Ensanut 2000
Ensanut 2006
Ensanut 2012
Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012. Resultados Nacionales 2012 Acceso: http://ensanut.insp.mx
Dx previo: 9.2%
Dx NO conocido: 5.9%
75% descontrolados
7 de 10 mexicanos: sobrepeso y obesidad
47% de los DM2 tiene HAS

9. Recordando la fisiopatología de la ND
Chen S, Khoury C, Ziyadeh FN. Pathophysiology and Pathogenesis of Diabetic Nephropathy
En Alpern RJ, Moe OW, Cplan M. THE KIDNEY 2013, Capítulo 78, 2605-2632.
Algunos genes implicados en la susceptibilidad y/o progresión de la ND.
GEN VARIANTE GENÉTICA
Promotor de RAGE (receptor productos avanzados de glucosilación) 63-bp deleción
Antígeno de Histocompatibilidad DR3/4
Enzima Convertidora de Angiotensina DI
Angiotensinogeno M235T
Aldosa reductasa Z + 2 alelos
Factor de Crecimiento Transformante β1 Leu10Pro, Arg25Pro
Apolipoproteina E e2 allele
Paraoxonase 1 T107C, Leu54Met
Interleucina-1γ T105C
Peptido Natriurético Auricular C708T
Transportador de Glucosa 1 Xba1/HacII
Mannose-binding lectin YA/YA, XA/YA

10. Gilbert R, Marsden P; N Engl J Med 358;15, 2008
Recordando la fisiopatología de la ND

11. Carga negativa
Recordando la fisiopatología de la ND

12. Recordando la fisiopatología de la ND

13. FACTORES HEMODINAMICOS Y NO HEMODINAMICOS EN LA
FISIOPATOLOGIA DE LA NEFROPATIA DIABETICA
FACTORES METABOLICOS FACTORES
HEMODINAMICOS
GLUCOSA HORMONAS VASOACTIVAS
(ON, Angiot. II, endotelina)
HIPERTENSION
AGES ROS POLIOLES
SISTEMICA INTRAGLOMERULAR
MOLECULAS DE SEÑALIZACION
INTRACELULAR Y OTROS FACTORES
PKC, MAPK, NFB, FACTORES DE
CRECIMIENTO PARTICULARMENTE
VEGF. CITOCINAS: TGF, IL-1, PDGF
PATOLOGIA GLOMERULAR Y
TUBULOINTERSTICIAL
Brownlee M et al. Nature2001. 414:813–820,
Chen S, Khoury C, Ziyadeh FN. Pathophysiology and Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. En Alpern RJ, Moe OW, Cplan M. THE KIDNEY 2013, Capítulo 78, 2605-32

14. eNOS  ET-1  VEGF  PAI-1  NF-B  NAD (P) H OXIDASAS
 TGF-
 Colágena
 Fibronectina
 fibrinolisis
 ROS
Flujo
sanguíneo
anormal
Permeabilidad
Vascular
Angiogénesis
Oclusión
Capilar
Oclusión
vascular
Expresión de Genes
proinflamatorios
Efectos
Múltiples
HIPERGLUCEMIA
 DIACILGLICEROL
 DE FORMAS  Y  DE PKC
Michael Brownlee

15. J Diab Invest Vol 1: June 2010

16. Nat Ret Neprhol 2010;6:352-360

17. Nat Ret Neprhol 2010;6:352-360

18. Relación entre IMC basal y el desarrollo de Proteinuria
Tozawa M et al, Kidney Int 2002;62:956–962

19. – En 1974, Weisinger et al. informaron la asociación
entre obesidad masiva y proteinuria de rango
nefrótico que remitió con pérdida de peso y volvió a
presentarse con incremento de peso.
– Histopatología: glomeruloesclerosis focal y
segmentaria (GEFS)
– En 1975, Cohen describe la glomerulomegalia con
hipercelularidad moderada y ensanchamiento
mesangial variable en obesos graves, aun con función
renal normal
– Glomerulopatía del obeso es el término utilizado para
describir esta forma de GEFS secundaria
El Espectro del Daño Renal Asociado a Obesidad
• Glomerulomegalia con o sin glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)
• Nefropatía diabética
• Otras ( carcinoma renal y nefrolitiasis)

20. • La acumulación de grasa en y alrededor del riñón puede tener un papel
en la función renal y en el control de la presión arterial
• En modelos de animales obesos, el incremento de grasa en el seno renal
se asocia con incremento en presión arterial y en presión intersticial por
un mecanismo de compresión de los vasos emergentes en el riñón.
• En otro modelo animal, la acumulación de lípidos en el parénquima renal
produjo lipotoxicidad, inflamación, estres oxidativo y fibrosis renal.
• La presencia de grasa ectópica intra y perirrenal se asocia a cambios
estructurales y funcionales de células mesangiales, podocitos y células
tubulares proximales.
Grasa en el Seno Renal: Cambios Estructurales y Funcionales en
el Riñón y en la Vasculatura
Lim S, et al. Endocrinol Metab. 2014;29:1-4.
De Vries AP. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5):417-426.

21. Individuos con “Riñón Graso” tuvieron IMC + elevado, + HTA y Perfil
Metabólico de Riesgo > que aquellos sin “Riñón Graso”
1. Foster MC, et al. Hypertension. 2011;58(5):784-790.
Variable
Riñon Graso
(n=879)
No Riñón Graso
(n=2044)
Valor de P ajustado
por Edad y Género
Grasa en seno renal (cm2) 0.91 (0.73, 1.34) 0.18 (0.06, 0.33) <0.0001
IMC (kg/m2) 30.3 + 5.7 26.6 + 4.8 <0.0001
Tejido adiposo visceral (cm3) 2557 + 1040 1456 + 842 <0.0001
Hipertensión (%) 57.8 (508) 26.6 (543) <0.0001
Diabetes (%) 14.6 (128) 4.2 (86) <0.0001
ERC cys 9.1 (53) 2.8 (18) 0.0005
Microalbuminuria (%) 13.4 (118) 6.0 (123) 0.01
CKDcys = chronic kidney disease status based on eGFRcys; eGFRcys= estimated glomerular filtration rate using the cystatin-C only

22. Correlación entre IMC y Enfermedad Renal
Estudio Hunt 1
IMC y riesgo de reemplazo de la
función renal o muerte con ERC1
Kaiser Permanente
Cohorte Retrospectiva
IMC y riesgo de ERCT2
1. Hunley TE, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(3):227-234. 2. Hsu CY, et al. Ann Intern Med. 2006;144(1):21-28.

23. Mecanismos Responsables de la Función Renal Anormal
en la Obesidad
Hunley TE, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(3):227-234.
HTA
HIPERVOLEMIA
REABSORCION
TUBULAR DE NaCl
OBESIDAD
COMPRESION
MEDULAR RENAL
SRA SNS HIPERINSULINEMIA HIPERLIPIDEMIA
GLOMERULOESCLEROSIS
GLOMERULOMEGAILA
HIPERTENSION
GLOMERULAR
VASODILATACION
RENAL
IGF 1
IGF 2

24. Receptores de adiponectina en podocitos.
Receptor tipo 1 mayor expresión que tipo 2.
Relación directa entre adiponectina y albuminuria.
Sharma K et. al. Kidney International 2014;3:113-17

25. ASOCIACION ENTRE EL NUMERO DE ELEMENTOS DEL SINDROME METABOLICO
Y LA NEFROPATIA DIABETICA

26. Durán Pérez EG et. al. Metab Syndr Relat Disord 2011;9(6):486-89

27. Riesgo acumulado mA
Durán Pérez EG et. al. Metab Syndr Relat Disord 2011;9(6):486-89

28. Riesgo acumulado macroalbuminuria
Durán Pérez EG et. al. Metab Syndr Relat Disord 2011;9(6):486-89

29. Microalbuminuria por número de
componentes SM
Macroalbuminuria por número de
componentes SM
Durán Pérez EG et. al. Metab Syndr Relat Disord 2011;9(6):486-89

30. Microalbuminuria en
subgrupos
Macroalbuminuria en
subgrupos
Durán Pérez EG et. al. Metab Syndr Relat Disord 2011;9(6):486-89

31. TFG ≤60 mL/min por grupos

32. TFG ≤60 mL/min por subgrupos
Durán Pérez EG et. al. Metab Syndr Relat Disord 2011;9(6):486-89

33. Riesgo ajustado de
mA por número de
componentes
-2LLR=1698.3
χ2=41.6
p<0.001.

34. Song H et. al. PLOS ONE 2014;9(11):1-11
Asociación entre componentes individuales del SM y disminución de la TFG≤ 60 mL/min

35. Song H et. al. PLOS ONE 2014;9(11):1-11
Asociación entre el número de componentes críticos y no
críticos (OBB, TG) del SM y disminución de la TFG≤ 60 mL/min

36. Tratamiento
Intervención Efectos
Actividad Física Mejora glucemia, lípidos y función endotelial,
disminuye la inflamación.
Pérdida Peso Disminuye proteinuria, aumenta TFG en obesos.
Control HAS Disminuye el riego de progresión IRC y eventos CV.
Orlistat??
Metformina Mejora la sensibilidad a insulina y la función
endotelial.
Inhibidores SRRA Disminuye proteinuria, inflamación, estrés oxidativo .
Inhibidores HMGCoA R Disminuye proteinuria en IRC.
SGLT2 Disminuyen albuminuria y riesgo de progresión IRC,
así como eventos CV.
GLP-1
Nashar K et. al. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity 2014;4(7):421-35
Prasad GVR World J Nephrol 2014;3(4):210-19
Wanner C, et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1515920

37. NUEVAS TERAPIAS EN DM2 E
IMPLICACIONES EN LA FUNCIÓN
RENAL.

39. Disminución de marcadores
inflamatorios
CCL2: Citocina de reclutamiento de células proinflamatorias.
TIMP2: Inhibidor tisular de mataloproteinasas de matriz = daño renal
Vallon V et. al. Am J Physiol Renal Physiol 2014;306:F194-F204

40. Chemey DZI et. al. Circulation 2014;129:587-97
A) Euglucemia
B) Hiperglucemia

41. Sistema de retroalimentación
tubuloglomerular
Cherney DZI, et al. Circulation 2014;129:587-97

42. Tarami N, et al. PLOS ONE 2014;9(6):e100777

43. Tarami N, et al. PLOS ONE 2014;9(6):e100777

44. Tarami N, et al. PLOS ONE 2014;9(6):e100777

45. Tarami N, et al. PLOS ONE 2014;9(6):e100777
Infiltración
macrófagos
Células
apoptóticas

46. Tarami N, et al. PLOS ONE 2014;9(6):e100777
ROS

47. EMPAREG RENAL
• Progresión a macroalbuminuria: 11% EMPA vs 16% PBO, RRR 38%.
• Aumento al doble el nivel de creatinina sérica: 1.5% EMPA vs 2.6% PBO, RRR 44%.
• Iniciación de terapia de reemplazo renal: 0.3% EMPA vs 0.6% PBO, RRR 55%.
• Muerte por enfermedad renal
Wanner C, et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1515920

48. Wanner C, et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1515920
Subgrupo de pacientes con enfermedad renal prevaleciente: TFG ≤59 mL/min
EMPAREG RENAL

49. EMPAREG RENAL
Cambio de la TFG a 192 semanas.
Wanner C, et al. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1515920

50. Komala MG et. al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012;21:1-7

51. FACTORES HEMODINAMICOS Y NO HEMODINAMICOS EN LA
FISIOPATOLOGIA DE LA NEFROPATIA DIABETICA
FACTORES METABOLICOS FACTORES
HEMODINAMICOS
GLUCOSA HORMONAS VASOACTIVAS
(ON, Angiot. II, endotelina)
HIPERTENSION
AGES ROS POLIOLES
SISTEMICA INTRAGLOMERULAR
MOLECULAS DE SEÑALIZACION
INTRACELULAR Y OTROS FACTORES
PKC, MAPK, NFB, FACTORES DE
CRECIMIENTO PARTICULARMENTE
VEGF. CITOCINAS: TGF, IL-1, PDGF
PATOLOGIA GLOMERULAR Y
TUBULOINTERSTICIAL
Brownlee M et al. Nature2001. 414:813–820,
Chen S, Khoury C, Ziyadeh FN. Pathophysiology and Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. En Alpern RJ, Moe OW, Cplan M. THE KIDNEY 2013, Capítulo 78, 2605-32
Sitios demostrados de mejoría
con inhibidores SGLT2

52. eNOS  ET-1  VEGF  PAI-1  NF-B  NAD (P) H OXIDASAS
 TGF-
 Colágena
 Fibronectina
 fibrinolisis
 ROS
Flujo
sanguíneo
anormal
Permeabilidad
Vascular
Angiogénesis
Oclusión
Capilar
Oclusión
vascular
Expresión de Genes
proinflamatorios
Efectos
Múltiples
HIPERGLUCEMIA
 DIACILGLICEROL
 DE FORMAS  Y  DE PKC
Michael Brownlee
Sitios demostrados de mejoría
con inhibidores SGLT2

53.  Evidencia señala asociación entre IRC con SM y sus componentes.
Conclusiones
 La mejoría en el entendimiento de la patogénesis es necesaria para diseñar
estudios clínicos con objetivo en intervenciones terapéticas.
 La inhibición de SGLT2 disminuye la hiperfiltración (sistema de
retroalimentación tubuloglomerular), albuminuria e hipertrofia glomerular.
 Los iSGLT2 mejoran la hiperglucemia, logran reducir el peso y cifras de
presión arterial y triglicéridos; lo que implicaría menor daño renal, han
demostrado reducir albuminuria y sin afectar TFG a largo plazo.