El documento describe diferentes tipos de antagonistas y antídotos utilizados en toxicología laboral. Explica que los antagonistas compiten con los agonistas por los receptores o actúan sobre receptores diferentes para oponerse a los efectos del tóxico. Los antídotos destruyen, bloquean o transforman los tóxicos. Se proporcionan ejemplos como la pralidoxima y varios antídotos como el carbón activado y el EDTA. Finalmente, se discuten conceptos como la cinética de los tóxicos y factores que influ

1. Módulo 5- Curso Introducción a la TOXICOLOGIA LABORAL Carlos H.Colangelo

2. Antagonistas y Antídotos

3. Agonista o efector: agente químico con afinidad para cualquier receptor biológico , sobre el que provoca una modificación de su actividad fisiológica (estos receptores pueden ser enzimas o membranas ) Antagonista: es una sustancia que se opone a la acción del agonista Puede actuar por dos mecanismos : Estimulando una actividad orgánica contraria a la inducida por el tóxico para que la anule o supere esta o compitiendo con el agonista por el receptor

4. Existen por lo tanto dos tipos de mecanismos : A- Específicos B- Inespecíficos A- Actúan sobre el mismo receptor que el agonista , compitiendo con él , de forma que prevalece el que se halla en mayor cantidad. Puede bloquear al receptor antes que el agonista o bien desplazarlo de su unión , interrumpiendo la acción toxica Los inespecíficos , NO actúan sobre el mismo receptor que el agonista , lo hace sobre otro diferente , de tal forma que se opone a la acción originada por el tóxico . Si la sustancia actúa sobre el tóxico y no sobre el receptor tenemos el antídoto.

6. Principios generales para el empleo de antídotos y antagonistas El efecto de un toxico depende de la dosis , o con mayor propiedad de la concentración del producto en el lugar de los receptores o zona de acción. A su vez es función del tiempo ----- es decir de la velocidad de llegada del toxico al lugar. El efecto dependerá del tiempo de contacto.

7. Existen tres formas de reducir el área sombreada : A- Disminuir la pendiente del tramo ascendente de la curva Impedir que se absorba toxico aún no absorbido, por medio de neutralizadores, precipitadores (antídotos) o acelerando la excreción (antagonistas )(eméticos o catárticos ) B-Disminuir la pendiente del tramo descendente de la curva Esto se logra actuando sobre el toxico absorbido por bloqueo o inactivación (antídotos) o bien acelerando su eliminación renal o pulmonar (antagonistas ) C-Aumentando el umbral de toxicidad , de tal forma que una misma concentración del producto origine menos efecto . Uso de sustancias que antagonicen el efecto del tóxico

8. El antídoto actúa sobre el toxico , y lo inactiva o impide su acción por diferentes vías: A- Destrucción del toxico ● neutralización ● oxidación ● reducción ● hidrólisis B- Bloqueo : impidiendo su paso a la sangre o su acción sobre los receptores : ● dilución ● absorción ● absorción ● insolubilización ● precipitación C- Transformación en productos menos tóxicos

9. AgCl

10. Acción de los antagonistas por los siguientes mecanismos : A- Favoreciendo su eliminación B- Compitiendo en su metabolismo para que no se formen metabolitos más tóxicos C- Compitiendo con el toxico por los receptores específicos D- Recuperando o superando el defecto funcional.

12. Principales Antagonistas Existen diferentes ejemplos. Un grupo importante de antagonistas de gran interés está integrado por las oximas , regeneradoras de la acetilcolinesterasa , como la pralidoxima o PAM ( metilyoduro de 2- piridilaldoxima ) y el toxogonin ( 4-hidroxi-imino – metil pridin metil diclorico)

13. conc. Acetilcolina Oximas --- antagonistas específicos de los OP Sitio Catiónico

14. Principales antídotos Carbón activado: Polvo constituido por pequeñas esferas , que poseen gran superficie con cargas eléctricas , retienen por adsorción de numerosos compuestos químicos ( gases , vapores, compuestos orgánicos ) pero poco eficaz para ácidos , bases , alcoholes, cianuros , etc. Se administra por vía oral en suspensión acuosa para bloquear la absorción de sustancias en estomago e intestino. Después de suministrado , conviene extraerlo con las sustancias adsorbidos por medio de : ▲ vomito ▲ laxante ▲ lavado gástrico

16. Ejemplos de Antídotos Bipenicilaminato cuprico EDTA disódico – plúmbico - As/Hg/Pb -Hg/Bi

17. Estos antídotos son eficaces para metales dado que forman complejos hidrosolubles excretables por vía renal , el metal está bloqueado y no ejerce su acción toxica. Algunos antídotos producen deplexión de otros elementos de interés fisiológico.

18. Un caso interesante para el proceso de acción antidótica es el caso del tratamiento por intoxicación por cianuros : CN- tiene gran afinidad por el hierro III ( rico en la citocromo oxidasa ) , en sangre debe protegerse la citocromooxidasa – pasando el hierro II a hierro III ( hemoglobina a metahemoglobina ) por medio del nitrito de amilo ( por inhalación ) para bloquear al cianuro. Luego debe regenerarse la metahemoglobina por medio del azul de metileno.

20. Tipos de Análisis

21. Análisis toxicológico : conjunto de procesos analíticos tendientes a poner de manifiesto , la presencia de una sustancia considerada tóxica en una muestra Tipos de muestras T.Forense /Clin,/Ocup. Biológicas liquidas Orina /Sangre / Suero /Saliva tejidos hígado, riñón, cerebro, uñas, pelos. No biológicas comprimidos/ restos vegetales / residuos de tazas , botellas aire : urbano / laboral , etc.

22. Muestras Preparación Conservación Homogéneas y representativas Agregados de conservantes o conservación en frío Cadena de custodia Útil para evitar errores que no están relacionados con el análisis Incluye : toma de muestra / preparación / transporte Documentación de todo lo que le ocurre a la muestra

23. Registrar : Fecha y hora recepción Nombre de quien recibe la muestra Nombre de quien entrega la muestra Naturaleza y cantidad Condiciones Nº protocolo Documentación de la solicitud de análisis Donde se almacena hasta el análisis Destino posterior

25. Consideraciones generales sobre las muestras biologicas SANGRE Xenobióticos unidos a proteínas sericas y algunos a los glóbulos rojos (Pb) Debe conservarse sangre total y plasma Con anticoagulante (centrifugada ----- separación plasma ) ORINA Matriz sencilla y fácil de trabajar

26. Otras consideraciones Sangre para alcoholemia Desinfección de instrumental por hervido , descartable --- mejor Desinfección piel con agua con jabón cloruro mercúrico, etc Cantidad de sangre 5 ml Frasco de vidrio , limpio y seco Aditivos . anticoagulante

27. Muestras para toxicología clínica Sangre , orina , contenido estomacal ,lavado gástrico. Muestras de contaminantes ambientales . A- polvos , nieblas, gases y vapores . Recogidos sobre filtros de soportes sólidos. B- Gases y vapores por medio de frascos lavadores – impingers C- Vapores orgánicos , adsorbidos en tubos de carbón activado . Se emplean en todos los casos bombas aspirantes de caudal calibrado .

29. Orientación de los análisis toxicológicos A- información general B- información clínica A- Profesión Tratamiento medico al que puede estar sometido Presencia de productos químicos Hábitos alimenticios laborales /higiénicos B- Datos clínicos

30. Variables que influyen en los resultados analíticos A- Momento de toma de la muestra Para casos clínicos : obtener dos muestras con horas de intervalo para saber etapa. Ejemplos en los gráficos siguientes , para interpretar los análisis con fines clínicos y de pronósticos. Alcoholemia en accidentes , la compresión estomacal , donde el alcohol se expulsa fuera del estomago, y la toma de muestras de sangre dan alcoholemias muy elevadas .

31. Nomograma de Done en la intoxicación por salicilato Done AK. Salicylate intoxication: significance of measurements of salicylate in blood in cases of acute ingestion . Pediatrics 1960;26:800-7. En su concepción más general, el nomograma representa simultáneamente el conjunto de las ecuaciones que definen determinado problema y el rango total de sus soluciones

32. http://www.ars-informatica.ca/toxicity_nomogram.php?calc=salic

34. Niveles de paracetamol en plasma vs tiempo Nomograma de Rumack- Matthew Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975;55(6):871–876.

35. Niveles de paraquat con el tiempo transcurrido y la probabilidad de supervivencia

37. Interpretación de los resultados analiticos La falta de detección puede deberse a . A- Defectos operatorios : Escasa recuperación del toxico por mala técnica de extracción , perdidas en procesos de purificación, descomposición por hidrólisis ,etc. B- Desaparición del toxico del cuerpo del intoxicado antes de extraer la muestra orgánica Desaparece el toxico y aparece los síntomas: Monóxido de carbono ----- cerebro---- 10 días después de la incorpor. Paraquat ------------------------ pulmón --- 15 días después de la exp.

38. Las tablas de concentraciones de un toxico en sangre y orina , tienen un fin orientativo , por las siguientes razones : 1- Datos muchos de ellos sin soporte estadístico . Caso de alcohol en sangre para la supuesta correlación clínica . 2- Confusión entre los valores de sangre , plasma , suero , o las diferentes concentraciones en orina (en oliguria, o diuresis forzada ) 3- Diferente capacidad de las proteínas plasmáticas para retener las sustancias que transportan . 4- Acción de otros fármacos (potenciación o sinergismo) 5- Momento del día --- cronotoxicología (diferentes concentraciones plasmáticas según el momento del día)9 6- Uso de técnicas que no diferencian xenobiótico de metabolito

39. Las sustancias tóxicas pueden clasificarse de varias formas. En la tabla que se muestra a continuación se da conocer una clasificación útil con definiciones y ejemplos.

40. Sustancia Definición Ejemplo Gases Compuestos que a temperatura y presión ambiente, se comportan como el aire. Monóxido de carbono, óxido de sodio, acetileno, butano, hidrógeno. Humos Materia sólida en suspensión en la atmósfera formado por pequeñas partículas producidas por la compensación de metales o por resultado de la combustión incompleta Humos de soldadura de un metal en fusión, de combustión de madera, cigarro. Fibras Es aquel material más grande que 5 micras con una proporción igual o mayor de 3 a 1 de longitud con relación al ancho. Asbestos, fibra de vidrio.

41. Neblina Gotas de liquido suspendidas en el aire generadas por la atomización, aspersión, espuma, burbujeo de material liquido Alquitrán de hulla, pinturas en aerosol, insecticidas, ácido sulfúrico, entre otros. Polvos Materia sólida dispersa en el aire producto de la acción mecánica sobre un sólido. Polvos de madera, granos de algodón, materiales sólidos, orgánicos o de metal. Vapores Materia proveniente de la evaporación de un líquido o de la sublimación de un sólido. Nafta, aguarrás, mercurio, alcanfor, naftaleno, entre otros.

42. Los tipos de análisis a solicitar dependerán básicamente de las potenciales sustancias a las que este expuesto el trabajador. Habrá que considerar cuales son las modificaciones que produce el agente etiológico al que pueda estar expuesto, que alteraciones enzimáticos o de otra naturaleza puedan causar .

43. La toxicología de los plaguicidas Organofosforados: --rápidamente metabolizados y se degradan con celeridad. --inhiben la acetilcolinesterasa Como también de los plaguicidas Carbamatos --inhiben la acetilcolinesterasa ,es decir que estas exposiciones conllevan a solicitar el análisis de la actividad de la acetilcolinesterasa. Algunos ejemplos :

44. Para el caso de exposición a arsénico trivalente se considera como reactivos sulfhidrilicos, inhibiendo como tales muchas enzimas (afecta el ciclo de KREBS) Por ejemplo el sistema de la piruvato deshidrogenasa es especialmente sensible. Para el caso de la exposición crónica a plomo , con la aparición del Síndrome hematológico : anemia microcítica e hipocrómica, ---evidencia de la intoxicación , por lo que esta parámetro puede emplearse como índice de la exposición y saber que se esta ante un intoxicado por plomo aumento de coproporfirina III Disminución de la enzima Delta- ALA -DEHIDRATASA., por lo que puede solicitarse al laboratorio la cuantificación para esta enzima

45. Intoxicación por monóxido de carbono- Afinidad por la hemoglobina Fisiopatología : Fijación a la hemoglobina . Hipoxia anémica por formación de carboxihemoblobina. Déficit en el aporte de oxigeno a los tejidos. (tasa eritrocitaria normal) HbO2Fe2 + CO = HbCOFe + O2 La exposición a este agente , exige la determinación de carboxihemoglobina en sangre.