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ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
NATURE PUBLISHING GROUP
Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizado
A new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments
MEDICINA PERSONALIZADA
PERSONALIZED MEDICINEPERSONALIZED MEDICINE
Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizado
A new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments
PERSONALIZED MEDICINE
MEDICINA PERSONALIZADA
ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
NATURE PUBLISHING GROUP
Madrid, 3 de febrero de 2011
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
© 2011 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.
C/ Luchana 33, 1º 3, 28010 Madrid (España)
Tel.: (+34) 91 447 46 43
www.npgiberoamerica.com
Depósito legal M-9307-2011
Impreso en España – Printed in Spain
3
Medicina Personalizada
Presentación
Federico Mayor Zaragoza________________________________________________________ 7
Lucía Ferreirós Sampedro________________________________________________________ 9
Introducción
Juan Carlos López_ ___________________________________________________________ 13
Conferencias
Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia deVanderbilt
Dan Roden _________________________________________________________________ 17
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales.
¿Qué puede suponer para mí?
Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 23
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?
Carlos Caldas________________________________________________________________ 29
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades
Philip Ma___________________________________________________________________ 35
Debate
Moderador: Juan Carlos López
Mesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma_ __________________ 43
Personalized Medicine
Presentation
Federico Mayor Zaragoza_______________________________________________________ 51
Lucía Ferreirós Sampedro_______________________________________________________ 52
Introduction
Juan Carlos López_ ___________________________________________________________ 57
Lectures
A pathway to Personalized Medicine: theVanderbilt experience
Dan Roden__________________________________________________________________ 61
Personalized treatment for mental disorders.What’s in it for me?
Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 67
Individualized cancer therapy: is it within our grasp?
Carlos Caldas________________________________________________________________ 73
The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities
Philip Ma___________________________________________________________________ 79
Discussion
Moderator: Juan Carlos López
Round table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma___________________ 87
ÍNDICE
5
MedicinaPersonalizada
presentación
Federico Mayor Zaragoza
Presidente del Consejo Científico de la
Fundación RamónAreces
Lucía Ferreirós Sampedro
Consejera Delegada de
Nature Publishing Group Iberoamérica
7
D
espués de tres años de colaboración, la Fundación Ramón Areces y Nature
Publishing Group Iberoamérica se unen de nuevo para ofrecer una visión
actualizada,amplia y rigurosa de los avances y retos que plantea la creciente
instauración de la Medicina Personalizada.
Aunque desde siempre se ha concebido la Medicina como un abordaje personalizado
de los problemas de salud del ser humano, en los últimos años se ha progresado mu-
chísimo, científica y clínicamente, de tal modo que los descubrimientos llevados a cabo
permiten hacer realidad la utopía de ofrecer a cada paciente el fármaco más adecuado a
sus características genéticas,en la dosis correcta y en el momento oportuno para obtener
la máxima eficacia con el mínimo riesgo y coste. Conforme vamos conociendo más so-
bre el genoma y las condiciones epigenéticas específicas y diferenciales de su expresión
en cada persona, estamos más preparados para efectuar un diagnóstico y un tratamien-
to de mejor calidad, según las características fisiopatológicas y las necesidades de cada
uno de los pacientes.
Ya desde principios del siglo xx se disponía de pruebas que orientaban sobre las im-
portantes diferencias que existían entre las personas en su predisposición a enfermar en
virtud de su genotipo (enzimopatías).Más adelante,en la década de los sesenta,destaca-
dos grupos de investigadores establecieron la relación directa que existe entre alteracio-
nes en la secuencia de aminoácidos en las proteínas y ciertas patologías,como en el caso
de la anemia falciforme.
Esta enfermedad de origen genético está provocada por la sustitución de un solo
aminoácido en su conformación. La hemoglobina se deforma —lo que representa una
formidable ampliación a escala celular de una deformación proteica— y el eritrocito ad-
quiere la apariencia de una hoz; la nueva forma dificulta la circulación de los glóbulos
rojos,que obstruyen con frecuencia los vasos sanguíneos.Además,los glóbulos rojos pa-
decen una vida más corta,provocando anemia (al no ser reemplazados al mismo ritmo).
Posteriormente a estos avances se produjo una verdadera eclosión de los conoci-
mientos moleculares de distintas enfermedades y de la identidad genómica de la persona,
al tiempo que se alcanzaban grandes progresos en la prospección diagnóstica realizada
por métodos físicos (ecografía, resonancia magnética, positrones…). Todo ello ha per-
mitido desarrollar un tratamiento más personalizado, basado en métodos diagnósticos
sucesivamente específicos.
Presentación
MEDICINA PERSONALIZADA
El resultado ha sido un cambio radical en la Medicina,pero también en la prospectiva
médica,aproximándonos a una medicina más predictiva y preventiva.Pero, en cualquier
caso, como ya he indicado, es preciso tener siempre presente que la expresión genética
depende de las condiciones epigenéticas, que regulan la expresión del genoma humano.
Tratar tan importantes cuestiones para la salud en la Fundación Ramón Areces,con-
juntamente con el prestigioso Nature Publishing Group,constituye sin duda un excelente
ejercicio de anticipación. ❙
Federico Mayor Zaragoza
Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
9
Presentación
T
ras la realización de dos primeras conferencias en colaboración y gracias a la
filantropía e interés por la ciencia de la Fundación Ramón Areces, este año
hemos querido ofrecer un debate en torno a lo que viene en llamarse Medi-
cina Personalizada, con una revisión de su creciente aplicación en la clínica y valoración
de sus beneficios y costes para la sociedad y el individuo.
Es vocación de Nature Publishing Group, desde su primer número de la revista Na-
ture publicado en 1869, mantener una actividad en comunicación con un doble objeti-
vo y ambición: por un lado, ofrecer una plataforma de comunicación e intercambio de
conocimiento a la comunidad científica, un vehículo de comunicación que les permita
a los investigadores científicos difundir sus hallazgos, intercambiar datos, ideas, dudas y
proyectos, actividad de comunicación que creemos imprescindible para el más rápido
avance de la ciencia; y, por otro lado, divulgar y transmitir a la sociedad estos avances
científicos, interpretándolos y traduciéndolos, por así decirlo, desde la perspectiva de los
beneficios y las ventajas que pueden suponer para el bienestar y la calidad de vida de la
sociedad,así como también de sus posibles riesgos o inconvenientes,y con ello destacar y
hacer comprender a la sociedad la importancia de la investigación en su progreso.
Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismo afán y objetivo de,por un lado,
colaborar y prestar servicio a la comunidad científica y,por otro,divulgar el conocimien-
to científico y trasladar a la sociedad los últimos avances. Es por ello un honor poder
organizar conjuntamente este ciclo de conferencias debates.
En esta ocasión contamos con un panel de expertos en especialidades médicas, far-
macogenómica, cardiovascular, cerebro y cáncer, representados por los profesores Dan
Roden, Stephen Koslow y Carlos Caldas, especialidades médicas en las que la evolución
de la Medicina Personalizada y su aplicación en la clínica médica ha sido más rápida en
los últimos diez años.Y hemos querido contar también para el debate con un experto en
economía de la medicina que aporte el punto de vista económico desde la perspectiva del
paciente, del sistema de salud y de la industria farmacéutica, como es Philip Ma.
La disponibilidad de las pruebas genéticas, para la determinación de un rápida-
mente creciente número de variantes genéticas causantes de enfermedad, junto a un
rápidamente decreciente coste de dichas pruebas nos permite, ahora, contar con una
mayor información sobre el paciente, una información más individualizada, persona-
lizada, que sin duda ayudará al clínico a predecir con mayor exactitud el pronóstico, la
evolución y el tratamiento de la enfermedad en el paciente. En particular, le permitirá
realizar la mejor selección del fármaco, de su dosis e incluso cambiarlo por otro para
evitar predecibles efectos secundarios. La información genética del individuo será, es,
una información más, de gran valor, para ajustar y personalizar el tratamiento, infor-
mación que constará en la historia clínica al igual que otros datos que modifican la
elección terapéutica, como puede ser, por ejemplo, el peso, el sexo, su función hepá-
tica o renal y cualquier otro dato de valor diagnóstico que ya se maneja.
Y disponiendo de esta información y acceso a ella, ¿no se va a utilizar para me-
jorar los resultados terapéuticos, reducir tiempos de tratamiento y recaídas, acertar
más y mejor a la primera con todo lo que ello implica para el paciente, en tiempos y
costes terapéuticos para el sistema sanitario y en bajas para la sociedad?
Sin embargo, estos avances plantean nuevos retos; por ejemplo, ¿cuáles son las
enfermedades que más se beneficiarán de una personalización en su diagnóstico y
tratamiento y por lo tanto más coste-efectivas?, ¿quién soportará el coste inicial, el
sistema sanitario, el individuo, la industria farmacéutica o un nuevo convenio entre
las tres partes?
Confiamos que esta conferencia y posterior debate sirvan para aclarar alguna de
estas dudas o por lo menos para empezar a debatirlas y que despierte su interés. ❙
Lucía Ferreirós Sampedro
Consejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica
11
MedicinaPersonalizada
introducción
Juan Carlos López
Editor de Nature Medicine
Licenciado en Investigación biomédica por la Uni-
versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo
el doctorado en neurobiología y conducta en Co-
lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al
estudio de los mecanismos celulares y moleculares
de formas simples de memoria, en el laboratorio de
Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-
torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,
Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-
rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue
galardonado con el premio europeo de divulgación
científica “Estudi General” por su libro El Taller de
la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-
ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature
Reviews Neuroscience.
13
E
n las últimas décadas se ha producido un es-
pectacular avance en la investigación biomé-
dica gracias al desarrollo de la genómica y
la proteómica, lo que ha permitido la clasificación, el
diagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades.
Este progreso,que parecía ciencia ficción hace poco más
de una década,ahora ya es una realidad y está empezan-
do a cambiar la clásica concepción de la Medicina.
Aunque de forma general se tiene un concepto aproxi-
mado sobre lo que es la Medicina Personalizada, a día de
hoy no se dispone de una información completa y exacta
sobre lo que significa esta realidad. De ahí la importancia
de esta sesión científica, que permite reunir en un mismo
foro a eruditos en este campo del conocimiento.
Como principales ejes vertebradores de esta sesión
y como aspectos cruciales a debatir se tratarán tres
cuestiones cruciales: ¿qué y cuánto más se debe cono-
cer sobre la biología de la enfermedad antes de poder
implementar una verdadera Medicina Personalizada?;
¿será fácil esta implantación en un momento en que
hay un menor margen de error y de aceptación de los
efectos adversos asociados a la medicación?; ¿son asu-
mibles los costes que se derivan de la incorporación
de estas novedades médicas cuando se está poniendo
en duda la sostenibilidad del sistema público de salud?
En la actualidad existen numerosas dificultades para
poder desarrollar y comercializar un fármaco, especial-
mente por las exigencias de las autoridades sanitarias y
de la población en términos de seguridad farmacológi-
ca. Por un lado, el paciente es mucho menos tolerante
frente a los efectos adversos de los tratamientos y, por
otro, en los últimos años se han retirado del mercado
numerosos medicamentos después de su aprobación
por la aparición de efectos indeseados no documenta-
dos previamente;ante esta situación,el objetivo de cum-
plir con las normativas actuales de seguridad es cada vez
más complejo. Una posibilidad que se está explorando
con éxito es que las mismas empresas farmacológicas
desarrollen herramientas diagnósticas junto con los fár-
macos.Sin embargo,las autoridades regulatorias aún no
están preparadas para validar un test diagnóstico o un
biomarcador al mismo tiempo que su correspondiente
fármaco.
Respecto a los costes de la Medicina Personalizada,
es preciso evaluar con rigor los costes y el ahorro que
pueden suponer abordajes terapéuticos más específicos,
eficaces y seguros, así como determinar quién va a asu-
mir estos mayores costes iniciales. ❙
Introducción
“La Medicina Personalizada, que
parecía ciencia ficción hace poco
más de una década, ya es una
realidad.”
“Es imprescindible determinar
quién va a asumir los costes
iniciales de estas nuevas terapias.”
15
MedicinaPersonalizada
conferencias
Un camino a la Medicina Personalizada:
la experiencia deVanderbilt
Dan Roden
Catedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para Terapia
Experimental,Asistente delVicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela
de Medicina de la UniversidadVanderbilt,Nashville
Tratamientopersonalizadoparalostrastornosmentales.
¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegado
Stephen Koslow
Director de la Fundación BRAINnet
Terapia individualizada contra el cáncer:
¿está a nuestro alcance?
Carlos Caldas
Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto de
Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido
Economía de la Medicina Personalizada:
retos y oportunidades
Philip Ma
Director de McKinsey  Company en SiliconValley,California
17
E
l profesor Dan Roden, director del Instituto
Oates para Terapia Experimental, fue el res-
ponsable de iniciar esta conferencia, comen-
zando por las diferentes definiciones de Medicina Per-
sonalizada que existen actualmente.
Según el National Cancer Institute, se trata de una
forma de medicina que usa la información de los ge-
nes de una persona, las proteínas y el medio ambiente
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Por
su parte,Nature Genetics considera que este tipo de me-
dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genética
o la evaluación farmacogenética para confeccionar un
cuidado preventivo individual o para ofrecer una tera-
péutica farmacológica a cada paciente.
Personalmente,Roden asume un tipo de definición
más amplia,“puesto que la Medicina Personalizada no
sólo está basada en la información genética, sino que
también guarda una estrecha vinculación con el en-
torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”.
Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada,
permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma-
yor precisión y más precozmente un mayor número de
enfermedades, conocer la predisposición de cada in-
dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos,
y/o diseñar fármacos más específicos para determina-
dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme-
dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen una
enorme trascendencia por la frecuencia de este tipo de
trastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor-
talidad y el nivel sociosanitario.
Un camino a la Medicina Personalizada:
la experiencia de Vanderbilt
Dan Roden
Catedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para Terapia Experimental,Asistente del
Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la UniversidadVanderbilt,Nashville
Para Dan Roden, los avances en el conocimiento de
las interacciones genéticoambientales que determinan
la respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejor
las terapias a utilizar en determinados pacientes.Actual-
mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge-
nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida-
des de responder a un fármaco o quién es más proclive
a sufrir sus efectos secundarios.
Reseña biográfica
Licenciado primero en mate-
máticas y luego en medicina
por la McGill University de
Montreal, Canadá, Dan Roden
comenzó su carrera académica
en el departamento de Medi-
cina y Farmacología de la Uni-
versidad Vanderbilt en 1981,
donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado,
y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso-
nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oates
para Terapia Experimental.
Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journal
of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour-
nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi-
cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacology
and Therapeutics.
Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American Heart
Association (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga-
tor Award de la American Society for Clinical Pharmacology
Therapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de la
Heart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro-
gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco-
logy and Therapeutics (2008).
Dan Roden
MEDICINA PERSONALIZADA
Como ejemplo, Roden explicó que una de las si-
tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám-
bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteria
coronaria, una de las causas más importantes de mor-
bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos,
lo más habitual es la introducción de un catéter y la
fijación de una prótesis endovascular, conjuntamente
con la administración de un agente antiplaquetario
como el clopidogrel, que inhibe la formación de coá-
gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme-
dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu-
lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estas
situaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que ha
quedado establecida a partir de ensayos clínicos con-
trolados y doble ciego en los que se ha demostrado su
eficacia frente a placebo”,indicó Roden.Los resultados
del estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa-
yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable para
Prevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron las
ventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frente
a las terapias más clásicas (entre las que se incluye la
aspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo
(SCA) en un proceso de intervención coronaria per-
cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CURE
puso de relieve que los pacientes con SCA pretratados
con clopidogrel antes de someterse a una angioplastia
con balón experimentan una significativa reducción
en los eventos isquémicos y que el tratamiento con-
tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras la
angioplastia) reduce los ataques al corazón recurren-
tes y los índices de mortalidad como resultado de en-
fermedades cardiovasculares.
De forma global (incluyendo los eventos que tuvie-
ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicó
Roden, este ensayo demostró que el tratamiento con
clopidogrel se asociaba con una reducción del 31% en
las muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in-
fartos de miocardio.A los 30 días de la intervención y al
término del seguimiento, la tasa de infartos de miocar-
dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa-
tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en el
grupo del placebo,al igual que ocurrió respecto a la tasa
de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio o
nuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferencias
significativas de sangrado entre los dos grupos.
Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es-
tudio,el ponente resaltó que,como sucede con todos los
grandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguía
identificar un subtipo de población que se pudiese be-
neficiar más o menos que la media de pacientes con el
empleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadió
que “a pesar de que el clopidogrel está comercializado
desde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des-
conocía que tiene un efecto antiagregante muy variable
y con una amplia distribución, al contrario que la aspi-
rina (que presenta una nítida discriminación entre pa-
cientes respondedores y no respondedores)”.
Según continuó explicando, el clopidogrel es una
tienopiridina que requiere una bioactivación hepática
en su metabolito activo (R130964) por medio del cito-
cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticos
de las isoenzimas del citocromo y otros fármacos que
son metabolizados por la misma vía pueden afectar a
la biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto,
el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo,
presenta una variante que afecta al 95% de los pacientes
provocando una disminución de la función del citocro-
mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otros
fármacos, como los inhibidores de la bomba de proto-
nes, también puede reducir la capacidad antiagregante
del clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos
“La medicina, cuanto más
personalizada, permite
diagnosticar con mayor
precisión y más precozmente.”
19
Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
trabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19
y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficacia
del tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienen
alelos de función reducida en el CYP2C19.
Según resumió el ponente, “el uso de este fármaco
antiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en el
gen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichos
pacientes a la colocación de un stent coronario implica
un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares,
en particular del desarrollo de coágulos de sangre en los
stents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológico
varía en función de los polimorfismos del CYP2C19,
aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre el
riesgo clínico generado por esas variantes.
Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle-
vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgo
de los principales resultados cardiovasculares adversos
entre los pacientes tratados con clopidogrel con distintos
genotipos de CYP2C19,algunos de los cuales resultaban
en una función reducida de éste.El análisis incluyó datos
de nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparación
con los pacientes no portadores de los alelos de función
reducida del CYP2C19, hubo un aumento significativo
del riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar-
dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población total
del estudio que tenía sólo un alelo de función reduci-
da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumento
significativo del riesgo de enfermedades cardiovascu-
lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebral
en los pacientes con dos alelos de función reducida del
CYP2C19. Los autores también descubrieron que los
portadores tanto de un único alelo como de dos alelos
tenían un riesgo significativamente mayor de trombosis
del stent en comparación con los no portadores.”
Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta-
dos indican que las personas tratadas con clopidogrel
y portadoras de una función alterada de los alelos del
CYP2C19 presentan una menor concentración del
metabolito del clopidogrel en plasma, una agregación
plaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica-
ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por lo
que no obtienen una protección ideal frente a eventos
isquémicos al ser tratados con una dosis estándar de
clopidogrel”.
Variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica
Roden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi-
dogrel como una muestra más de la trascendencia clí-
nica que tiene la variabilidad individual en la respuesta
al tratamiento farmacológico. Como indicó el experto
de la UniversidadVanderbilt,“esto supone un problema,
más aún cuando estamos pasando por tiempos en los
que se ha generalizado entre la población la idea de que
los fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”.
En relación a la variabilidad individual en la res-
puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, un
estudio constató uno de los aspectos más controverti-
dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de los
pacientes a los tratamientos más comunes, arrojando
luz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de los
principales fármacos empleados para hacer frente a las
enfermedades más prevalentes.En este estudio,puntua-
lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa de
eficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en el
caso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el
25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era el
porcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otras
patologías frecuentes,como el asma (60%),la depresión
(62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%).
A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa-
cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre-
venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aún
seguimos ignorando el conocimiento del que dispone-
mos sobre la variabilidad interindividual, su asociación
con el entorno y las distintas respuestas que se pueden
obtener frente a un mismo tratamiento”.
El objetivo último de la farmacogenética es la susti-
tución del actual sistema empírico de ensayo y error en
MEDICINA PERSONALIZADA
la selección y dosificación de los medicamentos por la
obtención de un perfil farmacogenético del paciente que
permita valorar a priori qué medicamento muestra el
equilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo de
producir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi-
cios han motivado la incorporación de los datos farma-
cogenéticos a la investigación clínica”,señaló Roden.
Los últimos avances en farmacogenética establecen
la necesidad de clasificar a los individuos en función de
sus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacción
de y a los fármacos. La influencia de las variables clíni-
cas, las diferencias de constitución genética que afectan
a los procesos metabólicos de los fármacos y las rela-
cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res-
puesta de los individuos tanto en términos de eficacia
como de toxicidad. “El mismo medicamento no tiene
siempre el mismo efecto en todos los pacientes porque
el genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti-
tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden y
añadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en su
toxicidad como en su eficacia terapéutica”.
Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag-
nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular
continuará aumentando a medida que se realicen es-
tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías de
alto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente,
“los enfoques hacia genes candidatos, procesos en los
que se seleccionan genes/polimorfismos de un único
nucleótido basándose en la sospecha de asociación, así
como planteamientos basados en el estudio del geno-
ma completo”.
En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al-
gunos de los hallazgos más significativos en la utilización
de los análisis de genoma completo y que han permiti-
do identificar, entre otros, variantes comunes asociadas
con el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre-
tamente, se han logrado identificar dos nuevas señales
de susceptibilidad para padecer fibrilación auricular en
el cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuenta
las múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso-
ma puede permitir la localización de individuos con un
mayor riesgo de padecer esta arritmia,prediciendo así la
respuesta de los pacientes al tratamiento”.
En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo-
lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciende
su coste,Dan Roden planteó la necesidad de determinar
cómo incorporar esta información genética a la prác-
tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos con
un nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuanto
al proceso de secuenciación del genoma humano, que
además ha tenido un vertiginoso descenso en su coste;
¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata-
miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden.
En el año 2000 se publicaron los primeros resul-
tados del Proyecto Genoma Humano, después de tres
años de trabajo y de un coste de secuenciación de 3
millones de dólares (lo que supone aproximadamente
un coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi-
sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos-
taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre-
cio siguió disminuyendo.“Esta evolución hace que los
expertos planteen un horizonte en el que hacia 2016-
2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio
de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real
el genoma completo de un paciente”, adelantó Roden.
Según comentó, en estos momentos empieza a re-
sultar habitual en muchos centros de investigación y
asistenciales la realización del genotipado según el tipo
“Los pacientes exigen un
abordaje prematuro, predecible
y prevenible de la enfermedad.
No podemos seguir ignorando
la variabilidad interindividual,
tenemos que incorporar los datos
farmacogenéticos a la clínica.”
21
Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
de variantes genéticas (herencia mendeliana o comple-
ja),todo ello a un precio asumible,consiguiendo así una
información relevante sobre susceptibilidad, predicción
de respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do-
sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera-
lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam-
bios indispensables. Parafraseando algunas reflexiones
recientes del genetista Francis Collins,el ponente desta-
có que “indudablemente la farmacogenómica llegará a
ser próximamente una parte fundamental del quehacer
médico.Se debería incluir la secuencia deADN de todas
las personas en su historial médico y, de esta forma, se
podrá disponer de la información deseada para facilitar
una mejor prescripción”. Esto, como continuó explican-
do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejorarán
los resultados y se reducirán los efectos adversos”.
La experiencia de Vanderbilt
Respondiendo a estas demandas, la Universidad de
Vanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorio
clínico que se ha convertido en referencia mundial para
la investigación genómica y farmacogenómica. Se trata
de un banco de datos de ADN que, en opinión de Dan
Roden, “es un recurso imprescindible para seguir me-
jorando la investigación genética y que será muy útil
para obtener información que ayude en el cuidado de
los pacientes”. La clave del éxito de esta institución, en
palabras de Roden,“se basa en que combina los avances
en genómica y los progresos informáticos, todo ello en-
caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter-
minar posibles variaciones genéticas que puedan elevar
el riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedan
explicar o predecir el funcionamiento o el efecto de un
determinado tratamiento en un paciente”.
Este banco de muestras inició su andadura a media-
dos de 2007,recopilando extractos deADN de muestras
sanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander-
bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de
105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos más
ambiciosos que está llevándose a cabo, el Vanderbilt
Electronic Systems for Pharmacogenomic Assessment,
pretende evaluar si las variaciones en el ADN de los
pacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi-
caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu-
yendo la información genómica en el registro médico
electrónico de los enfermos.“Esto podría llevar a opti-
mizar los resultados de los tratamientos farmacológicos
y a reducir los efectos adversos asociados a la medica-
ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me-
dicina Personalizada.”
Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni-
versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipado
de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de las
primeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu-
yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda-
des comunes, como la fibrilación auricular, el trastorno
bipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata,
la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, el
cáncer de mama o la artritis reumatoide.
Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos en
este ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re-
cords  Genomics Network), consorcio formado por
cinco instituciones (University of Washington, Mar-
shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern University
y Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar y
aplicar aproximaciones investigadoras que combinan
muestras de ADN con historiales médicos electróni-
cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es-
tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden,
“es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de
“Hacia 2016-2020, y quizá antes,
un solo técnico y por un precio de
menos de 1.000 $ podrá secuenciar
en tiempo real el genoma completo
de un paciente.”
MEDICINA PERSONALIZADA
ADN integradas con los registros médicos electrónicos
para desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de los
centros se encarga de identificar un fenotipo de interés
en unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente un
estudio de asociación de genoma completo en cada ins-
titución. Se esperan obtener de esta manera análisis de
asociación de genoma completo en más de 20.000 per-
sonas con historia médica electrónica.
Un nuevo paso, adelantó Roden,“es tratar de com-
probar si las señales farmacogenómicas establecidas
pueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, el
programa PREDICT (Pharmacogenomic Resource for
Enhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni-
versidadVanderbilt representa el primer escalón de una
estrategia de medicina genómica preventiva. Actual-
mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientes
que podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo-
dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo-
pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información se
almacena y se utiliza cuando es necesaria para tomar
decisiones terapéuticas.
Por ejemplo,como expuso Roden,gracias al progra-
ma PREDICT,puesto en marcha en septiembre de 2010,
se ha conseguido optimizar en el Hospital deVanderbilt
el tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todos
los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some-
ten a una prueba genética para determinar si cuentan
con la variante genética que modifica la respuesta al
clopidogrel.“Los resultados de esta investigación gené-
tica se incluyen en su historial electrónico para ayudar
a los médicos a elegir el medicamento y la dosis más
adecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgo
de futuras complicaciones, como derrames cerebrales,
ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendo
Vanderbilt el primer centro médico norteamericano en
ofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña-
diendo que la información genética que se incluye en
el registro e historia médica del paciente también va a
permitir mejorar los resultados, evitar complicaciones
y reducir el coste de la atención médica. “Y es que, de
esta manera —puntualizó Roden— cuando el médico
decide recetar clopidogrel a un paciente,recibe un aviso
electrónico en el que se le advierte de la existencia de
una variante genética recomendando la modificación
de la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.”
Según la experiencia acumulada en este centro, pre-
sentada en esta conferencia por Roden,“poder disponer
de la información genética nos ha permitido ofrecer una
terapia más ajustada a las características genéticas de
muchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”.
Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta los
factores genéticos de los pacientes para guiar y orientar
la prescripción farmacológica y la dosis a emplear”.A su
juicio,“resulta imprescindible que en la historia clínica
electrónica del paciente se incorpore no sólo informa-
ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio-
nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”.
Como mensaje final de su intervención, Dan Ro-
den situó“la colaboración institucional como elemento
clave para asegurar la implantación de un programa de
Medicina Personalizada”, fomentando la relación entre
la ciencia básica,la investigación traslacional y la prácti-
ca clínica. ❙
“Resulta imprescindible que en
la historia clínica electrónica
del paciente se incorpore no sólo
información sobre el diagnóstico
médico, alergias y medicaciones
concomitantes, sino también sus
datos genómicos.”
23
Tratamiento personalizado para los
trastornos mentales. ¿Qué puede
suponer para mí? El momento ha llegado
Stephen Koslow
Director de la Fundación BRAINnet
E
l siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di-
rector de la Fundación BRAINnet, comenzó
su intervención explicando que la Medicina
Personalizada es un modelo médico que enfatiza la
necesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a las
características de cada paciente y de su enfermedad,
utilizando para ello de forma sistemática información
genética y de otro tipo que orienta sobre la mejor forma
de prevenir y tratar un determinado trastorno.
Esta forma de entender la medicina, según Koslow,
“resulta de especial interés para pacientes, consumi-
dores y también para los clínicos”. En su opinión, “hay
muchos motivos que justifican la necesidad de imponer
este tipo de abordaje, siendo especialmente crítico su
impacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur-
sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos,
los sistemas de dispensación de medicación e,incluso,el
descubrimiento y comercialización de nuevos fármacos
por parte de la industria farmacéutica”.
En el caso de las enfermedades mentales,resaltó este
experto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso-
nalizada resulta especialmente urgente, ya que se trata
de trastornos que están aumentando su prevalencia de
forma alarmante, cuentan principalmente con métodos
diagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen-
ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008
del National Institute of Mental Health de Estados Uni-
dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla-
ción adulta de enfermedades como la depresión mayor
(14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedad
generalizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi-
polar (5,7%); en conjunto, para una población de más
de 300 millones de norteamericanos,se calcula que más
de un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico.
El problema se agrava aún más por las dificultades
actuales para hacer un diagnóstico correcto y riguroso
de muchas de estas enfermedades.A pesar de los esfuer-
zos por renovar y actualizar periódicamente las prin-
cipales herramientas diagnósticas que existen en este
ámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras-
tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistema
diagnóstico y estadístico de referencia de los trastornos
Reseña biográfica
Stephen H. Koslow, investiga-
dor senior, profesor, adminis-
trador y gerente científico, ha
desarrollado el programa de
neurociencias en el Instituto
Nacional de Salud Mental de
los Institutos Nacionales de
Salud de Estados Unidos. En la
actualidad es el director de la Fundación BRAINnet de Estados
Unidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em-
plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es un
miembro activo de numerosas sociedades científicas, entre las
que se encuentran la American Association for the Advance-
ment of Science y el American College of Neuropsychophar-
macology.
En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re-
cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial de
varias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversas
organizaciones privadas, empresariales y gubernamentales.
Stephen Koslow
MEDICINA PERSONALIZADA
mentales, y la Clasificación internacional de enfermeda-
des —CIE—),subsisten importantes déficits.La primera
edición del DSM data del año 1952, cuando la orien-
tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desde
la perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es-
tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elección
en muchos casos era el Valium. Posteriormente, en las
sucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevos
cambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras-
tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos;
así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, se
llevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente se
está trabajando en la edición del DSM-V.Con todo,para
Koslow,“el sistema del DSM plantea muchos problemas
prácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó-
rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme-
dades que atendemos en la práctica clínica habitual. En
este manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo-
gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay mucha
heterogeneidad en las distintas categorías fijadas”.
Dificultades por superar
En general, los problemas actuales en el diagnóstico de
las enfermedades mentales son de distintos tipos: existe
una definición subjetiva de enfermedades en función
de sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuenta
aspectos primarios de comportamiento o de funcio-
namiento cerebral; se mantiene una importante carga
de heterogeneidad en las categorías establecidas; hay
una creciente tendencia a la cosificación y sobreespe-
cificación de nuevos trastornos (con un gran número
de categorías NOS —not otherwsise specified—). Como
resultado, según considera el ponente, “se eleva la di-
ficultad para obtener diagnósticos relacionados con
genes, circuitos cerebrales particulares o mecanismos
conductuales básicos”.
A todo ello, como llamó la atención Koslow,“se une
otra característica común en el ámbito de las enferme-
dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili-
dades en los pacientes”, de manera que es relativamente
habitual que un paciente presente de forma asociada o
termine desarrollando más de un desorden mental.Esto
no sólo dificulta el correcto diagnóstico,sino que obsta-
culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es-
pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi-
polar, una enfermedad que suele acompañarse de otros
trastornos mentales de interés.
Aunque,teóricamente,los psiquiatras serían los pro-
fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejo
de gran parte de las enfermedades mentales, la preva-
lencia que están adquiriendo estos trastornos, así como
la acumulación de otros hechos relevantes (mejoría en
la formación de los médicos generales, mejores pautas
de derivación…), están orientando la mayor carga de la
atención médica de estos pacientes hacia las consultas
de Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos-
low durante su conferencia ponían de relieve cómo en
tan sólo una década se ha multiplicado el número de
casos atendidos por los médicos de familia; en concreto,
mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer-
medades mentales (básicamente las de carácter leve)
eran tratadas en los servicios de Medicina General y
un 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período
2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos por
Medicina de Familia (aunque también se había elevado
el número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%).
Esta realidad, indicó el director de la Fundación
BRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todo
cuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa el
tratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre-
sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re-
“A pesar de los avances, se
mantiene una alta tasa de
fracasos terapéuticos en el manejo
de las enfermedades mentales.”
25
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
quiere mucho tiempo,un tiempo que los médicos de fa-
milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativos
utilizan frecuentemente las clasificaciones DSM para
conseguir aproximarse al diagnóstico más plausible,
lo que a veces impide identificar bien una enfermedad
mental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la práctica
clínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas en
algunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata-
miento o qué dosis administrar”.
Y es que, a pesar de los avances registrados en el de-
sarrollo y comercialización de fármacos cada vez más
eficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di-
fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca-
sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men-
tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta de
exactitud,presencia habitual de comorbilidades…),sino
que no se conocen bien los efectos de los tratamientos
(dosis ideal,duración,interacciones medicamentosas...)
y hay otros factores ambientales con una gran influencia
en el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…).
Aportaciones de la Medicina Personalizada
Enestecontexto,laMedicinaPersonalizadasesitúacomo
paradigma para acabar con muchos de los retos pendien-
tes en el manejo de las enfermedades mentales.“Entender
bien la genómica y conseguir una definición fenotípica
de las enfermedades mentales podría llevar a prescribir el
tratamiento adecuado,predecir el riesgo o el inicio de un
desorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentar
lastasasde remisión y curación e,incluso,definirmejorla
etiología de muchos de estos trastornos”,aseguró Koslow.
Más aún,recalcó,“el mejor conocimiento de la regulación
genómica de los procesos patológicos mentales aportará
diagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados
(que garantizan tasas de éxito más altas),y ayudará a pre-
decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno y
prever cómo actuará un determinado tratamiento en un
paciente, todo lo cual tiene importantes consecuencias
asistenciales y socioeconómicas”.
Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudios
presentados en esta reunión por el director de la Funda-
ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papel
crucial en la aparición,el desarrollo y las complicaciones
de muchas enfermedades mentales.“Los genes,sin duda
alguna,tienen funciones esenciales en nuestra estructu-
ra corporal y en el metabolismo, pero también tienen
un claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló.
De hecho, existen estudios científicos que demuestran
cómo los genes ejercen una influencia significativa en
el riesgo de aparición de determinados trastornos men-
tales, estimándose que la herencia genética alcanza un
papel esencial en el desarrollo de enfermedades tales
como la depresión mayor (37%),la esquizofrenia (46%)
o el trastorno bipolar (40%).
Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse
(con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad)
genes específicos de riesgo,siendo éste un reto pendien-
te que será realmente difícil de superar dada la comple-
jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen-
cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow.
En cualquier caso, como matizó este experto,“a pe-
sar de que los genes son importantes en el desarrollo de
las enfermedades psiquiátricas,no debemos olvidar que
en muchas ocasiones son varios los genes que pueden
estar directamente implicados en la aparición de uno de
estos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellos
no nos daría la respuesta, la clave del éxito”.
En este sentido, los estudios de asociación del
genoma completo permiten identificar puntos espe-
cíficos de variación en el ADN humano en los que
subyacen algunas enfermedades o que están involu-
“La Medicina Personalizada
podría acabar con muchos de los
retos pendientes en el manejo de
las enfermedades mentales.”
MEDICINA PERSONALIZADA
crados en el efecto que pueden ejercer algunos fár-
macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenes
mentales junto con la frecuente presencia de comor-
bilidades complica la posibilidad de obtener buenos
resultados con este tipo de estudios. En estos casos,
se recomienda “medir la expresión génica en núcleos
cerebrales específicos en los que tiene lugar la regu-
lación de la función cerebral, asumiendo el hecho de
que en este tipo de enfermedades suelen estar involu-
crados varios genes y hay una importante influencia
de los factores epigenéticos”.
Un avance significativo para resolver gran parte de
estas exigencias y superar estas dificultades ha sido la
identificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter-
medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre-
sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicos
en niveles más manejables biológicamente frente a los
fenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe-
notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar la
clasificación diagnóstica y la comprensión etiológica de
los trastornos cerebrales complejos.
Tal y como aconsejó el conferenciante,“en la defini-
ción de fenotipos debemos seguir una serie de criterios
metodológicos: tenemos que ser objetivos,exactos y fia-
bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número amplio
de pacientes; debemos obtener una evidencia directa de
la expresión génica en el cerebro para cada individuo; y
debemos tener la posibilidad, gracias a la definición de
este fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta al
tratamiento”.
Un órgano único y distinto
El cerebro es un órgano peculiar, único y enormemente
complejo. Se estima que en el cerebro humano adulto
hay más de 100 billones de células nerviosas y trillones
de conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su peso
suele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima-
damente unos 10 watios de energía. Además, “en cada
cerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapa
del mundo exterior y se guarda también un mapa de
nuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeña
alteración patológica en el cerebro puede repercutir en
muchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos-
low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebro
se pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivel
intracelular, extracelular, la señalización neuronal, los
grupos de neuronas…
Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecas
que ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar-
gen de mejora. Gran parte de este progreso se puede
obtener a partir de la introducción de algunos cambios
básicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam-
po. Actualmente, como criticó el ponente,“los estudios
que han evaluado el componente genético de las en-
fermedades mentales son de tamaño muestral peque-
ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizan
protocolos únicos y métodos individuales, emplean he-
rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofrecen
información de algunos parámetros biológicos indirec-
tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelen
circunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sin
embargo, propuso llevar a cabo“ensayos a gran escala y
multicéntricos, con protocolos y métodos estandariza-
dos,empleando valoraciones objetivas,usando medidas
directas de la función cerebral (biomarcadores cerebra-
les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in-
formación que ofrecen las bases de datos disponibles”.
Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritario
será la definición de fenotipos de los desórdenes menta-
“La complejidad diagnóstica
de los desórdenes mentales y
la presencia de comorbilidades
complican obtener buenos
resultados.”
27
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
les, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre-
cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica o
la metabolómica).Igualmente,se precisa la realización de
esfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan-
darizados objetivos, la determinación e identificación de
signos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da-
tosmedioambientalesnormalizadosyobjetivos,asícomo
marcadores cerebrales estandarizados y directos.
En esta última tarea se están registrando importan-
tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento y
abaratamiento de las tecnologías de imagen, como la
resonancia magnética.También desde la neurofisiología
(con los potenciales evocados y el electroencefalogra-
ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu-
dio de la cognición emocional y social) se están apor-
tando hallazgos de interés.
Integración de las neurociencias
BRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio-
na una base de datos del cerebro humano utilizando
para ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “el
Mayflower Action Group, formado por un importante
grupo de expertos, defiende la instauración de cinco
grandes pilares para la consolidación de la Medicina
Personalizada en las enfermedades mentales: 1) integra-
ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrar
el trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari-
zación (recoger y almacenar datos de forma pautada);
3) representación de poblaciones reales (incluir en los
estudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali-
dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi-
gencias reales (extrayendo de los estudios información
que pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica,
respondiendo también a las necesidades que apuntan
los pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili-
zar y compartir la información que se almacena)”, tal
y como explicó Koslow. Y es que, según sentenció este
experto, “ya disponemos de soluciones personalizadas
para muchos trastornos mentales, el problema es que
no se han compartido, no se han integrado con otras
aportaciones y esto está limitando su empleo”.
La creación de la base de datos BRAINnet trata de
responder a estas demandas. Recopila datos utilizando
métodos altamente estandarizados; a principios del año
2010,esta base de datos contaba ya con más de 200 cola-
boradores en todo el mundo y disponía de datos de más
de 10.000 personas.Además, la Fundación trata de abor-
dar el reto de la integración,proporcionando a los cientí-
ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datos
sobre el cerebro humano, y facilitando la integración de
datos mediante la neuroinformática. Su misión principal
es que la comunidad mundial de científicos comparta
ideas sobre el cerebro humano y sus trastornos.
En cuanto a los avances registrados para tratar de
integrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo-
grado algunos hitos importantes en los últimos años.
Entre las iniciativas más destacadas se encuentran el
Plan Estratégico del National Institute of Mental Health
(NIMH) y el International Study to Predict Optimized
Treatment, un estudio internacional para predecir un
tratamiento más optimizado de la depresión y el tras-
torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende,funda-
mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag-
nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in-
glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificación
de los desórdenes mentales en base a dimensiones com-
portamentales observables y medidas neurobiológicas;
además, tratan de identificar componentes esenciales de
múltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti-
blesdeestoscomponentesparaemplearlasenestudiosclí-
nicos y de investigación básica,determinar el rango com-
pleto de variación desde la normalidad a la anormalidad
y, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro-
biológicos,conductuales,medioambientalesyexperimen-
tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet,
“los principios del RDoC no pretenden competir con las
categorías clásicas de clasificación de las enfermedades
MEDICINA PERSONALIZADA
mentales,sino ser una forma independiente de avanzar en
la investigación de los trastornos mentales”.
Porotraparte,talcomocontinuóexplicandoKoslow,
el International Study to Predict Optimized Treatment
es un estudio internacional,multicéntrico,prospectivo y
aleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni-
cos y biológicos de respuesta terapéutica en una amplia
muestra de pacientes afectados por depresión mayor
o TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge-
nómica, la función y estructura cerebrales (resonancia
magnética y electroencefalograma),los potenciales rela-
cionados con eventos y la estimulación autonómica. La
metodología estandarizada incluye el análisis de la cog-
nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica-
ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica.
Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo con
éxito la implementación de la Medicina Personalizada
en neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa-
nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es-
tablecer una interconectividad con las historias clínicas
electrónicas incluyendo su información genética,ya que
esto permitirá prescribir rápidamente el tratamiento
más adecuado; para ello, hay que asentar sistemas de
toma de decisiones clínicas (modelos computerizados
analíticos para interpretar los datos personales y ofrecer
recomendaciones apropiadas e individualizadas)”.Tam-
bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criterios
claros de reembolso, así como optimizar los modelos fi-
nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagar
por la obtención de resultados más que por el servicio
clínico prestado)”.
El margen de mejora también puede provenir, en
gran parte, de la introducción de cambios en el diseño
de los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de-
ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar a
pacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida-
des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari-
zados,compartir bases de datos,administrar más de una
terapia cuando haga falta,poder replicar el diseño de los
estudios,incluir planes de análisis estadísticos e informar
sobre las medidas de sensibilidad y especificidad”.
Los pacientes serán, a juicio de Koslow,“los grandes
beneficiados de este cambio”. La creación de un perfil
biológico que incluya genes y medidas cuantitativas
de conductas mediadas por genes podría “impedir el
desarrollo de muchas enfermedades mentales, hacer
diagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos más
eficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecir
la aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu-
ración de las enfermedades”.
Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re-
vista Molecular Psychiatry,“se ha realizado un enorme
progreso en la investigación básica de la enfermedades
mentales,pero ahora el reto es trasladar estos hallazgos
a la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor-
daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinados
y, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de la
población”.
Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado;
ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto que
disponemos de los conocimientos y la infraestructura
adecuada para crear una Medicina Personalizada”.Ade-
más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nueva
medicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen-
tando la información disponible”. ❙
“La creación de un perfil biológico
podría impedir el desarrollo de
muchas enfermedades mentales,
seleccionar tratamientos más
eficaces, predecir la aparición
de efectos adversos y medir la
curación de las enfermedades.”
29
E
l Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun-
cional para cáncer de mama, inició su ponen-
cia explicando que aunque se han producido
importantes mejoras en la prevención, el diagnóstico,
el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por el
avance en el conocimiento de las enfermedades oncoló-
gicas de las últimas dos décadas,sin embargo las terapias
que actualmente se están utilizando para el abordaje de
las enfermedades oncológicas son,en general,muy agre-
sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlas
para aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. De
ahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in-
dividualizados de estas enfermedades.
Las células tumorales presentan una serie de propie-
dades peculiares que las distinguen de las células sanas;
así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad para
eludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues-
tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento,
son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseen
una angiogénesis sostenida,invaden tejidos creando me-
tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamente
ilimitado.Como matizó Caldas,“el cáncer es el resultado
de un genoma que está dentro de otro genoma,causando
un fenotipo fácilmente estandarizable”.
Una enfermedad genética
La carga genética en el cáncer es indudable. Múltiples
estudios experimentales y clínicos confirman la estre-
cha vinculación que existe entre la herencia genética y el
riesgo posterior de aparición de determinados tipos de
Terapia individualizada contra el
cáncer: ¿está a nuestro alcance?
Carlos Caldas
Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto de Investigación de
Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido
Reseña biográfica
Carlos Caldas ostenta la cáte-
dra de Oncología clínica de la
Universidad de Cambridge,
donde dirige el programa de
Genómica del Cáncer del Cen-
tro de Investigación Hutchison.
Es consultor honorario sobre
oncología en el Hospital Adden-
brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer de
Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación
Oncológica del Reino Unido.
Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó a
cabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UT
Southwestern Medical School de Dallas y el Johns Hopkins
Hospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En
1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in-
vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas del
cáncer de mama y gástrico. Es miembro del American College
of Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academy
of the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica y
Traslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor de
Leukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comité
directivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium.
Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu-
yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics,
Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy
of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical
Oncology y Oncogene.
Carlos Caldas
tumores. Es evidente la existencia de una mayor o me-
nor predisposición de cada persona a padecer un cáncer
en función de los distintos polimorfismos genéticos y
sus combinaciones; además, y gracias a los continuos
avances en el conocimiento de los mecanismos mole-
MEDICINA PERSONALIZADA
culares del cáncer,se han descubierto genes cuya altera-
ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacional
de padecer la enfermedad.Al mismo tiempo,se diseñan
fármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir las
elevadas tasas de incidencia.
“Ahora disponemos de los conocimientos y los re-
cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectar
de forma temprana a personas con un alto riesgo de
sufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda-
je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de esta
manera las bases para el desarrollo de una Medicina
Personalizada, que permite administrar al paciente el
tratamiento más adecuado según su perfil genético,me-
jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectos
secundarios.”
La presencia de un tumor no es resultado de la apa-
rición de un evento cataclísmico, sino que es producto
de la acumulación de varias mutaciones. “Los tumores
son clones dirigidos por mutaciones”,afirmó el ponente.
A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidad
clónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien-
to), todas las células cancerígenas comparten una onto-
genia común.
En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im-
portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con-
firmación de que el proceso de transformación maligna
está dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan-
to,las mutaciones son el origen del proceso cancerígeno
y constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoques
más prometedores para la medicina oncológica perso-
nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta-
ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudar
a detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata-
miento de diversos tipos de cáncer.
A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es una
enfermedad genética y que se trata de un trastorno
caracterizado por la presencia de genes mutados, sino
que también se ha podido corroborar que resulta re-
lativamente fácil determinar en cada individuo cuáles
son esos genes alterados:“Lo único que se debe hacer es
comparar el ADN del cáncer con el ADN de una célula
somática normal, pudiéndose identificar así todas las
mutaciones”, afirmó Carlos Caldas.
Desde el momento del descubrimiento de la estruc-
tura delADN humano (hace ahora 50 años) y el invento
de la secuenciación, se ha producido “un cambio ex-
traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea-
das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de la
Universidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis-
ponible permite secuenciar el genoma humano en unas
pocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste-
efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi-
ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez veces
en 4-5 días”, añadió.
Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan la
secuenciación del ADN y ARN, actualmente se pueden
identificar todas las posibles variantes somáticas que
impulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per-
miten resolver la clásica duda respecto al número de
tumores causados por agentes infecciosos (puesto que
se pueden identificar todas las secuencias no humanas
presentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales,
descubrir microdelecciones…
En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de una
tecnología que permite resecuenciar todo el genoma de
las células normales y cancerígenas, disponer de infor-
mación del número de copias,detectar todas las reagru-
paciones de cromosomas, cuantificar la transcripción
del ARN, conocer las interacciones proteína-ARN y
proteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu-
cleico con fármacos”.
“Ahora podemos detectar de forma
temprana el alto riesgo de sufrir
un cáncer hereditario en cada
individuo.”
31
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
El coste de este tipo de tecnología, además, va redu-
ciéndose extraordinariamente con el paso de los años.
Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir-
tieron para secuenciar el primer genoma humano en el
año 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu-
chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Más
aún,extrapolando estos datos al año 2020,se estima que
entonces el coste de la secuenciación del genoma no su-
pere los 0,04 $ por nucleótido.
El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen-
tenar de expertos de todo el mundo, en el marco del
primer encuentro del International Cancer Genomics
Consortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retos
secuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu-
mores en los próximos 5 años.“Éstos van a ser los pri-
meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivel
de información y precisión nunca antes imaginado”,
sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicando
artículos en los que se ha informado sobre los avances
registrados en la secuenciación de ADN de algunos de
estos tumores estudiados, como sucede con el genoma
de la leucemia mieloide aguda.
El ICGC nace como una plataforma internacio-
nal de colaboración, coordinación y apoyo científico-
tecnológico en el ámbito de la investigación médica
y genómica del cáncer. Esta plataforma internacional
de I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre-
ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandes
instituciones líder en la investigación del genoma del
cáncer. El ICGC espera generar un catálogo completo
de todas las alteraciones en el genoma de tumores de
alto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollar
y aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo-
ritmos de análisis bioinformático de última genera-
ción. De este ambicioso proyecto se esperan avances
importantes en el desarrollo de nuevas herramientas y
estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitirán
un salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli-
cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisis
completo del genoma del cáncer equivale a 25.000 de
proyectos del tipo“Genoma Humano” en términos del
volumen total de ADN a analizar.
A continuación, el experto de Cambridge citó un
trabajo de referencia publicado en octubre de 2009 en
Nature y en el que participó, que demostraba que el ge-
noma del cáncer (concretamente de un tumor de mama
lobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento.
A medida que progresan los tumores, éstos van adqui-
riendo nuevas mutaciones genéticas que les permiten
continuar creciendo y extenderse. Los autores de este
trabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu-
mores primarios antes de la terapia y antes de que se
hagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar el
encontrar candidatos genéticos para llegar a compren-
der los eventos que activan el cáncer inicial”, explican
los autores.“Si sólo se estudian las muestras de tumores
más agresivos, donde las mutaciones son numerosas, se
necesitaría un número mucho más elevado de muestras
para comprender la información.”
En el estudio se utilizaron técnicas de secuen-
ciación de nueva generación para trazar un gráfico
de las mutaciones genéticas que se producen en un
cáncer de mama positivo para receptores de estróge-
nos, que supone el 15% de todos los casos de tumores
mamarios.
La solución de los biomarcadores
“La secuenciación de las mutaciones tumorales nos
ofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge-
“Las mutaciones genéticas son el
origen del cáncer y el tratamiento
del gen mutado es el enfoque
más prometedor de la medicina
oncológica personalizada.”
MEDICINA PERSONALIZADA
nómicos,que van a tener un gran impacto en el cribado,
diagnóstico y pronóstico,así como a nivel predictivo,en
la monitorización de la enfermedad y/o de la respuesta
a una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguró
Carlos Caldas.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por
sus siglas en inglés) define un biomarcador como una
“característica medible del ADN o ARN que constituye
un indicador de procesos biológicos normales,patológi-
cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio-
nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali-
zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: en
las fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para la
predicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici-
dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precoz
de enfermedades (complementando los criterios clíni-
cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro-
poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, en
la detección de variantes genéticas de susceptibilidad a
distintas enfermedades (en el contexto del consejo ge-
nético y para guiar la adopción de medidas de preven-
ción y seguimiento).
Lo cierto es que el número de biomarcadores de
potencial interés clínico crece cada año, y ya muchos
han sido aprobados por agencias reguladoras o están
en fases avanzadas de investigación. Su aportación es
determinante para orientar sobre el diagnóstico y la
selección del tratamiento más adecuado en cada pa-
ciente.
Es indispensable desarrollar nuevos tratamientos
efectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte-
radas en los diferentes tumores y también es necesario
desarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife-
renciar los pacientes y los tumores que se beneficiarían
de un determinado tratamiento de aquellos que no.
En este sentido, el ponente puso el ejemplo del
avance que se está registrando en este ámbito en el
manejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer ha
sido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sido
extirpado, la principal duda que se le plantea es si está
definitivamente curada o si, en cambio, terminará de-
sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendo
de esta realidad, nuestra misión como médicos es po-
der responder a estas dudas; así, en base al estudio del
tumor primario, nuestro reto es establecer una estra-
tificación del riesgo más óptima que la que hacemos
actualmente”, explicó.Y es que, en su opinión,“estamos
seguros que dentro del tumor primario ya existe una
predeterminación sobre la evolución futura, es decir,
si hay más o menos probabilidades de que remita des-
pués del tratamiento indicado o de que genere metás-
tasis”.
Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re-
volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni-
ca.Fue el primer fármaco con nombre propio de la his-
toria reciente de la oncología, dirigido específicamente
a una diana molecular y que permitió a los pacientes
dejar de lado el interferón por una terapia mucho más
cómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia media
de unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo
10 años después,y como confirman nuevos estudios,ya
hay otros agentes que podrían superar las limitaciones
de este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene-
ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que es
una de las vías de señalización alteradas en este tipo de
cáncer sanguíneo).
Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia-
nas moleculares específicas en cáncer van crecien-
do y consolidándose con el tiempo. El concepto de
Medicina Personalizada basada en biomarcadores y
terapias dirigidas es una realidad desde hace años
“El tratamiento del cáncer debe
basarse en la adecuación de
cada terapia a las características
moleculares de cada tipo de tumor.”
33
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
en oncología, “al menos en algunos de los tumores
más prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entre
otros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu-
zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib-
erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno
(cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab
(cáncer colorrectal).
Algunos marcadores bien conocidos y de amplia
utilización en la práctica habitual,como HER2,resultan
especialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan-
to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama)
como predictivo (de respuesta a trastuzumab).Respecto
al trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que
“la introducción de este anticuerpo monoclonal en la
práctica clínica ha sido uno de los avances más signi-
ficativos que se han producido en las últimas décadas
en el tratamiento del cáncer de mama”; más aún,indicó,
“si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres con
este tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex-
presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam-
biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (se
reduce a la mitad el riesgo de recidiva)”.
No menos importante ha sido el desarrollo clíni-
co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti-
nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que se
utilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer del
pulmón no microcítico localmente avanzado o me-
tastásico después del fracaso de las quimioterapias
con base en platino y taxano. Recientemente se ha
observado que el fármaco resulta especialmente útil
en aquellos pacientes con mutaciones activas del re-
ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,
por sus siglas en inglés),“por lo que ya no tiene sen-
tido hablar de que es un tratamiento de elección en
pacientes con carcinoma del pulmón no microcítico,
sino que debe emplearse en aquellos casos en los que
se detecta la presencia de ciertas alteraciones mole-
culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien-
to”, aclaró el ponente.
Y es que el tratamiento del cáncer en un futuro
próximo se fundamentará, según se propuso en este
foro,“en la adecuación de cada terapia a las característi-
cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así en
cuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano,
actualmente se tienen establecidas importantes correla-
ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinoma
agrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res-
puestas a algunos fármacos.
Todos estos hallazgos,en opinión del experto portu-
gués,“nos tienen que llevar a introducir un cambio ra-
dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, en
la forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicos
en cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre-
cisos que contemplen los subtipos moleculares de cada
patología, así como la variabilidad genética individual.
Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí-
nicos del futuro deben ser más elaborados y deben
tener en cuenta los distintos biomarcadores identifi-
cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien-
tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza al
cáncer), apostando por biomarcadores multimodales.
Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cada
paciente reciba el tratamiento que más se ajusta a las
características moleculares de su tumor; además, se
tendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizar
a los enfermos reclutados y para evaluar la progresión
de la enfermedad”.
Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend,
Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms-
terdam y acuñaron un nuevo término: Medicina
Oncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovador
concepto se encierra el deseo de apostar por una nue-
“Los ensayos clínicos del
futuro deben tener en cuenta
biomarcadores multimodales.”
MEDICINA PERSONALIZADA
va forma de investigar en el ámbito del cáncer y de
tratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal-
das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espacio
de innovación abierto en el que médicos, pacientes y
científicos puedan diseñar, de forma conjunta, mapas
del cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca-
paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra-
tamiento y control de esta enfermedad”. ❙
35
L
a Medicina Personalizada ofrece un enorme
potencial de valor añadido tanto para el pa-
ciente como para el sistema sanitario.Aun así,
la adopción de esta medicina está siendo más lenta de
lo que las evidencias científicas o clínicas indicaban.
Una de las claves que marcan esta tasa de adopción son
los incentivos económicos de los inversores, y en eso se
centró precisamente la última conferencia de esta se-
sión,impartida por el Dr.Philip Ma,director de McKin-
sey  Company.
Tal y como explicó este experto,los recientes progre-
sos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermeda-
des se caracterizan por tener un coste comparativamen-
te elevado respecto a los recursos clásicos. Esto plantea
cuestiones de difícil pero necesaria resolución, especial-
mente relacionadas con el coste-efectividad de determi-
nadas investigaciones, pruebas o tratamientos; asimis-
mo, se plantean problemas de equidad y sostenibilidad
financiera del sistema sanitario.Y es que, según recono-
ció Philip Ma, “estos progresos tecnológicos que están
favoreciendo el desarrollo de la Medicina Personalizada
son muy costosos y requieren una potente financiación”.
Microeconomía en Medicina Personalizada
Según Ma, existen datos económicos sólidos que ava-
lan la necesidad de contar con un tipo de medicina más
específica e individualizada, especialmente cuando se
tiene en cuenta la relativamente escasa eficacia de los
tratamientos actuales y los frecuentes (costosos y, en
ocasiones, graves) efectos secundarios asociados.
Economía de la Medicina
Personalizada: retos y oportunidades
Philip Ma
Director de McKinsey  Company en SiliconValley,California
Reseña biográfica
Philip Ma es director de la
oficina de Silicon Valley de
McKinsey  Company, y jefe
de prácticas médicas de la cos-
ta Oeste.
Se licenció en Bioquímica
por la Universidad de Harvard,
tiene un máster en Económicas
por la Universidad de Oxford y obtuvo su doctorado en Bio-
logía en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados
Unidos), donde llevó a cabo su carrera científica antes de incor-
porarse a McKinsey.
Philip Ma
En cifras de Estados Unidos, se estima que los efec-
tos secundarios de los tratamientos suponen anual-
mente entre 45 y 135.000 millones de dólares. Lo más
preocupante, como resaltó Ma,“es que hasta un 20-35%
de estos efectos indeseados son evitables”. También es
significativo el gasto que se realiza en el tratamiento de
enfermedades,que en el año 2008 fue de 292.000 millo-
nes de dólares; sin embargo, aproximadamente la mitad
de las terapias utilizadas resultaron ineficaces. Como
otro dato para la reflexión, el director de McKinsey 
Company señaló que“un 70% de las decisiones de salud
efectuadas por los médicos están respaldadas por prue-
bas diagnósticas,a pesar de que el gasto de hospitales en
diagnóstico resulta escaso”.
Los inversores y gestores sanitarios aún son reacios
a la incorporación de la Medicina Personalizada y, por
su parte, los médicos están asumiendo de forma dema-
MEDICINA PERSONALIZADA
siado lenta nuevos tests validados y de eficacia compro-
bada. Por eso, se preguntó el conferenciante,“¿están los
agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción
de cuidados médicos personalizados?”.
A día de hoy, son muchas las barreras que aún sub-
sisten para facilitar la incorporación y generalización de
una verdadera Medicina Personalizada. Las promete-
doras esperanzas que se abren en este ámbito son con-
trarrestadas, en muchos casos, por algunos obstáculos
difícilmente superables.
Así, por ejemplo, aunque existe un creciente cono-
cimiento de la biología básica de las enfermedades, la
comprensión de las bases moleculares y científicas de
estos trastornos sigue siendo insuficiente en muchas
áreas; por otro lado, a pesar de la creciente evidencia
sobre los beneficios que aportan ciertos biomarcadores,
un único biomarcador no tiene la suficiente especifici-
dad y sensibilidad como para facilitar el diagnóstico de
una enfermedad y,además,no siempre la incorporación
de nuevas pruebas diagnósticas cuenta con el respaldo
de los inversores/gestores (dado su elevado coste); tam-
bién se cuenta con la ventaja de disponer de equipos y
tecnologías (nuevas plataformas de secuenciación) que
agilizan, y a un precio cada vez menor, el desarrollo de
pruebas multimodales y multivariables, pero esto supo-
ne una necesidad añadida de formación de los profe-
sionales y de contratación de nuevos expertos en el uso
de estas tecnologías. En la misma línea, la aprobación
de los nuevos tests diagnósticos se está llevando a cabo
muy lentamente (en muchas ocasiones por la falta de
formación).En síntesis,reconoció Ma,“aunque pudiése-
mos derribar todas las barreras científicas que dificultan
la eclosión de la Medicina Personalizada, a nivel ope-
rativo aún nos quedarían por superar otros obstáculos,
especialmente en lo que respecta a los incentivos eco-
nómicos”.
Perspectivas de los agentes interesados
Para tratar de radiografiar los problemas que se plan-
tean en este ámbito, la consultora McKinsey ha lleva-
do a cabo recientemente un estudio sobre los aspectos
microeconómicos de la Medicina Personalizada. Se
reunieron cerca de cien agentes de referencia en Me-
dicina Personalizada procedentes de distintos ámbitos:
unos 25 representantes de la industria farmacéutica,
unos 20 inversores y reguladores, unos 20 académicos,
aproximadamente unos 15 representantes de la indus-
tria diagnóstica, una decena de analistas y varios inver-
sores.Tras evaluar una amplia revisión de la literatura y
analizar los aspectos microeconómicos, se discutieron
estos hallazgos con el panel de expertos.
De esta forma se ha podido dibujar un panorama
global de las perspectivas que tienen los distintos agen-
tes implicados en el desarrollo y aplicación de la Medi-
cina Personalizada; igualmente, se ha identificado una
serie de incentivos que,a juicio de estos agentes,podrían
animarles a respaldar este tipo de medicina.
Desde el punto de vista de los inversores, la princi-
pal evidencia que se extrae del estudio de McKinsey es
que, en general, aceptan la Medicina Personalizada con
un cierto escepticismo,puesto que consideran que cual-
“¿Están los agentes de salud
impidiendo el desarrollo y la
adopción de cuidados médicos
personalizados?”
“Aunque pudiésemos derribar
todas las barreras científicas
que dificultan la Medicina
Personalizada, aún quedarían
otros obstáculos, como los
incentivos económicos.”
37
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma
quier introducción de tecnología diagnóstica que no se
acompañe de un impacto clínico significativo supone
una mayor complejidad y más costes injustificados. En
cualquier caso,algunos analistas e inversores reconocen
que la Medicina Personalizada puede suponer también
una reducción acusada de los costes en salud,ayudando
también a hacer más atractivos para los clientes ciertos
productos.
De la misma forma, se determina que los inverso-
res están interesados en esta Medicina Personalizada
porque advierten que puede ofrecer ciertas oportuni-
dades de mejora,quieren estar a la vanguardia y desean
crear una imagen de marca. Se admite como problema
solucionable la falta de información existente sobre la
eficacia clínica y los costes reales que implica este tipo
de medicina, siendo necesario invertir en la formación
y educación de los profesionales. Ya en el caso de Es-
tados Unidos, un problema peculiar que se plantea es
el de la contabilidad longitudinal que llevan a cabo las
aseguradoras,puesto que habitualmente ofrecen servi-
cios de atención sanitaria durante un período de tiem-
po limitado.
Por su parte, los proveedores de servicios de salud
se quejan de una significativa falta de educación en
este ámbito de la Medicina Personalizada, especial-
mente en lo que respecta al empleo de nuevos tests
y tecnologías diagnósticas. También se descubre una
importante variabilidad en el interés que demuestran
frente a estos progresos según las especialidades, sien-
do la oncología la disciplina en la que se objetivan más
ventajas y progresos y donde la aceptación de los es-
pecialistas es mayor. Además, los médicos reconocen,
según expuso Philip Ma, que “la práctica de la Medi-
cina supone un desafío constante, y ahora con la in-
troducción de estas novedades aún se complica más el
desempeño de esta tarea”.
Un ámbito que plantea una especial controversia
para los médicos es el del reembolso, más aún cuan-
do en Estados Unidos, Japón y en algunos países de la
Unión Europea estos proveedores de servicios de salud
están sometidos a un sistema de reembolso estrecha-
mente relacionado con la realización de ciertos proce-
dimientos y actividades; en este contexto, la adopción
de una Medicina Personaliza, basada en gran parte en
el empleo de pruebas capaces de evitar la práctica de
muchos procedimientos ineficaces o prescindibles, su-
pondría una disminución significativa en el volumen de
procedimientos que se llevan a cabo y, por tanto, de los
incentivos económicos para los proveedores de salud.
Así, dependiendo de la situación, los tests de Medicina
Personalizada podrían suponer una pérdida de ingre-
sos para estos médicos (como el Oncotype DX, un test
diagnóstico utilizado en cáncer de mama que permite
seleccionar mejor a los pacientes candidatos a quimio-
terapia y, por lo tanto, disminuye los gastos que tienen
que hacer estos enfermos), aunque otros pueden tener
el efecto contrario (por ejemplo, un test capaz de multi-
plicar por tres la tasa de identificación de pacientes con
riesgo de padecer cáncer de colon).
Insistiendo en esta idea, el director de la consulto-
ra McKinsey  Company aclaró que“no todos los tests
diagnósticos comercializados actualmente o en fases
avanzadas de desarrollo clínico resultan coste-efectivos
para los inversores”. Entre los ejemplos más paradigmá-
ticos, el ponente citó los beneficios que aportan los tests
para identificar sobreexpresión de HER2 en mujeres
con cáncer de mama,facilitando en ese caso la selección
de un fármaco como trastuzumab (que resulta especial-
mente eficaz en esta población); por eso, en la mayor
parte de los sistemas sanitarios del mundo este fárma-
“Los inversores están interesados
en esta Medicina Personalizada
porque quieren estar a la
vanguardia y desean crear una
imagen de marca.”
MEDICINA PERSONALIZADA
co cuenta con la financiación de las autoridades. Por el
contrario, la relación de coste-beneficio es menos satis-
factoria con los tests dirigidos a detectar algunas varia-
ciones del gen BRCA1, que predicen un mayor riesgo
de sufrir cáncer de mama,puesto que los investigadores
han identificado cientos de mutaciones en este gen aso-
ciadas con un mayor riesgo de cáncer.
Para la industria diagnóstica, la Medicina Perso-
nalizada supone un área de enorme interés y de gran
atractivo. La muestra más evidente se encuentra en la
industria de diagnóstico molecular, que en los últimos
años ha experimentado un crecimiento exponencial.
Los diagnósticos moleculares se han convertido en un
mercado apetecible y atractivo en comparación con
los diagnósticos típicos, especialmente por el poten-
cial que tienen para introducir productos de alto coste
(de 100 a 3.000 $ por test frente a 20-50 $ por un test
diagnóstico clásico) y por los grandes márgenes de be-
neficio. En los últimos años han emergido compañías,
como Celera, Genomic Health o Monogram Bioscien-
ces, que se han consolidado y enriquecido, desarro-
llando pruebas de diagnóstico molecular realmente
innovadoras.
Sin embargo,como advirtió Ma,“el negocio del diag-
nóstico molecular no está exento de riesgos, como re-
sultado del exceso de costes de investigación, el prolon-
gado tiempo que transcurre en el proceso de desarrollo
y comercialización de los productos,los problemas para
financiar estos tests y para cubrir costes, la lentitud de
los médicos para adoptar estos recursos, etc.”.
Actualmente existen dos grandes tipos de tests in-
novadores de Medicina Personalizada, que se asientan
en dos modelos de negocio distintos. Por un lado, se
encuentra el modelo denominado “Companion diag-
nostics”, que se basa en la colaboración de una empresa
diagnóstica y una farmacéutica con el objetivo de desa-
rrollar una prueba diagnóstica específica para una diana
terapéutica y un tratamiento; compañías como Roche,
Genzyme, Dako o Gen-Probe han seguido este modelo
dedesarrollo,quesecaracterizaporunarelacióncapital/
riesgo bajo para la empresa diagnóstica (la mayor parte
del riesgo es soportado por el laboratorio farmacéutico)
y un valor de recuperación de la inversión también re-
ducido. Más inversión, riesgo y posibles beneficios para
la empresa diagnóstica plantea el modelo “Stand alone
diagnostics”, en el que una única compañía apuesta por
el desarrollo en solitario de un test diagnóstico,cubrien-
do también los aspectos farmacéuticos; siguen este mo-
delo empresas como Hologic,Agendia o XDx.
La industria farmacéutica está mostrando, por su
parte, un creciente interés por la Medicina Personaliza-
da.Aunque hace unos cinco o diez años eran muy pocas
las empresas de este sector que invirtieron en la inves-
tigación de biomarcadores, ahora prácticamente todas
ellas cuentan con un amplio y ambicioso programa de
identificación y desarrollo de estos marcadores bioló-
gicos. Una de las mayores expectativas para estas com-
pañías, como indicó el ponente,“se fundamentaba en la
posibilidad de contar con estos recursos para reducir los
costes derivados de la realización de ensayos clínicos, al
facilitar la identificación y selección de la población dia-
na (y, por lo tanto, se reducirían los tamaños muestra-
les y el tiempo de desarrollo)”. Sin embargo, reconoció
Philip Ma,“estas promesas no se han cumplido del todo,
especialmente por las dificultades que imponen las nor-
mativas existentes”. En cualquier caso, se detecta una
gran variabilidad en el nivel de inversión de estas em-
presas farmacéuticas, aunque para muchas de ellas no
cabe duda que existen focos o nichos de oportunidad.
“Los diagnósticos moleculares
se han convertido en un
mercado apetecible y atractivo
en comparación con los
diagnósticos típicos.”
39
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma
Básicamente se distinguen dos tipos de escenarios:
1) cuando la Medicina Personalizada es una necesidad
para el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que sin
estos recursos resultaría inviable; 2) cuando la Medici-
na Personalizada se considera únicamente una opción,
para ahorrar costes en el desarrollo de nuevos fármacos
y compartir riesgos.
El papel de las autoridades reguladoras también es
esencial para determinar el futuro éxito de la Medi-
cina Personalizada. Los avances en farmacogenética
y farmacogenómica están  cambiando notablemente
el proceso de aprobación, evaluación y seguimiento
de  fármacos y recursos diagnósticos, de ahí la nece-
sidad de contar con una estricta regulación en este
ámbito. El máximo organismo europeo que regula la
aprobación y utilización de fármacos,la Agencia Euro-
pea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés),
asume la nueva realidad que aportan los progresos en
la investigación farmacogenética y farmacogenómica;
lo mismo está haciendo la Administración de Alimen-
tos y Medicamentos norteamericana (FDA, por sus si-
glas en inglés), que está incentivando el desarrollo de
biomarcadores y está creando nuevos estándares y vías
de aprobación de fármacos.
Con todo,afirmó Ma,“la complejidad de muchos de
los tests diagnósticos que se están investigando (espe-
cialmente aquellos que afectan a una multiplicidad de
genes) plantea enormes dificultades para los regula-
dores, puesto que resulta muy complicado validar sus
resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad y,
por lo tanto, decidir o no su autorización”. En cualquier
caso, añadió,“los reguladores reconocen el enorme po-
tencial de la Medicina Personalizada para favorecer im-
portantes ahorros a los sistemas sanitarios,tanto por in-
ducir un descenso de la pérdida de dinero en productos
farmacéuticos ineficaces como por reducir los efectos
adversos de los medicamentos”.
Fuera de Estados Unidos, las autoridades regu-
ladoras se han mostrado más proclives a realizar un
abordaje económico de los nuevos tests diagnósticos,
incorporando en su evaluación análisis HEOR (health
economics and outcomes research) y HTA (hierarchical
task analysis).
En general, se considera que las autoridades re-
guladoras están reaccionando adecuadamente a esta
realidad cambiante. Las agencias están multiplican-
do su labor de generación de guías y documentos de
ayuda a las compañías que apuestan por medicinas
más personalizadas. También están trabajando en la
validación de nuevos biomarcadores, en un esfuerzo
conjunto con la industria y los investigadores (anali-
zan y aprueban el estado de un biomarcador en rela-
ción con la respuesta a un fármaco). Igualmente, se
está intentando definir el nivel de evidencia requeri-
do para licenciar nuevos fármacos que han probado
su eficacia y seguridad en menos pacientes pero más
específicos.
En base a esta situación, Philip Ma identificó las
principales prioridades en política sanitaria que se de-
ben asumir para crear y aumentar el valor de la Medi-
cina Personalizada. Según se apunta en el estudio co-
ordinado por McKinsey  Company,“se debe diseñar
un proceso claro de aprobación para este tipo de recur-
sos diagnósticos (ya sea desarrollados bajo el modelo
de asociación de industria farmacéutica y diagnóstica
o con el modelo de stand-alone); se tiene que cambiar
el actual sistema de reembolso, de manera que el va-
lor proporcionado se mida en términos de resultados
“La complejidad de muchos
tests diagnósticos dificulta su
aprobación puesto que resulta
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Monografías Nature: Medicina personalizada. Febrero 2011

  • 1. ciclo de conferencias y debates en ciencias monografía FUNDACIÓN RAMÓN ARECES NATURE PUBLISHING GROUP Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizado A new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments MEDICINA PERSONALIZADA PERSONALIZED MEDICINEPERSONALIZED MEDICINE
  • 2. Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizado A new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments PERSONALIZED MEDICINE MEDICINA PERSONALIZADA ciclo de conferencias y debates en ciencias monografía FUNDACIÓN RAMÓN ARECES NATURE PUBLISHING GROUP Madrid, 3 de febrero de 2011 FUNDACIÓN RAMÓN ARECES C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
  • 3. © 2011 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L. C/ Luchana 33, 1º 3, 28010 Madrid (España) Tel.: (+34) 91 447 46 43 www.npgiberoamerica.com Depósito legal M-9307-2011 Impreso en España – Printed in Spain
  • 4. 3 Medicina Personalizada Presentación Federico Mayor Zaragoza________________________________________________________ 7 Lucía Ferreirós Sampedro________________________________________________________ 9 Introducción Juan Carlos López_ ___________________________________________________________ 13 Conferencias Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia deVanderbilt Dan Roden _________________________________________________________________ 17 Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 23 Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? Carlos Caldas________________________________________________________________ 29 Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades Philip Ma___________________________________________________________________ 35 Debate Moderador: Juan Carlos López Mesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma_ __________________ 43 Personalized Medicine Presentation Federico Mayor Zaragoza_______________________________________________________ 51 Lucía Ferreirós Sampedro_______________________________________________________ 52 Introduction Juan Carlos López_ ___________________________________________________________ 57 Lectures A pathway to Personalized Medicine: theVanderbilt experience Dan Roden__________________________________________________________________ 61 Personalized treatment for mental disorders.What’s in it for me? Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 67 Individualized cancer therapy: is it within our grasp? Carlos Caldas________________________________________________________________ 73 The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities Philip Ma___________________________________________________________________ 79 Discussion Moderator: Juan Carlos López Round table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma___________________ 87 ÍNDICE
  • 5. 5 MedicinaPersonalizada presentación Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces Lucía Ferreirós Sampedro Consejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 6. 7 D espués de tres años de colaboración, la Fundación Ramón Areces y Nature Publishing Group Iberoamérica se unen de nuevo para ofrecer una visión actualizada,amplia y rigurosa de los avances y retos que plantea la creciente instauración de la Medicina Personalizada. Aunque desde siempre se ha concebido la Medicina como un abordaje personalizado de los problemas de salud del ser humano, en los últimos años se ha progresado mu- chísimo, científica y clínicamente, de tal modo que los descubrimientos llevados a cabo permiten hacer realidad la utopía de ofrecer a cada paciente el fármaco más adecuado a sus características genéticas,en la dosis correcta y en el momento oportuno para obtener la máxima eficacia con el mínimo riesgo y coste. Conforme vamos conociendo más so- bre el genoma y las condiciones epigenéticas específicas y diferenciales de su expresión en cada persona, estamos más preparados para efectuar un diagnóstico y un tratamien- to de mejor calidad, según las características fisiopatológicas y las necesidades de cada uno de los pacientes. Ya desde principios del siglo xx se disponía de pruebas que orientaban sobre las im- portantes diferencias que existían entre las personas en su predisposición a enfermar en virtud de su genotipo (enzimopatías).Más adelante,en la década de los sesenta,destaca- dos grupos de investigadores establecieron la relación directa que existe entre alteracio- nes en la secuencia de aminoácidos en las proteínas y ciertas patologías,como en el caso de la anemia falciforme. Esta enfermedad de origen genético está provocada por la sustitución de un solo aminoácido en su conformación. La hemoglobina se deforma —lo que representa una formidable ampliación a escala celular de una deformación proteica— y el eritrocito ad- quiere la apariencia de una hoz; la nueva forma dificulta la circulación de los glóbulos rojos,que obstruyen con frecuencia los vasos sanguíneos.Además,los glóbulos rojos pa- decen una vida más corta,provocando anemia (al no ser reemplazados al mismo ritmo). Posteriormente a estos avances se produjo una verdadera eclosión de los conoci- mientos moleculares de distintas enfermedades y de la identidad genómica de la persona, al tiempo que se alcanzaban grandes progresos en la prospección diagnóstica realizada por métodos físicos (ecografía, resonancia magnética, positrones…). Todo ello ha per- mitido desarrollar un tratamiento más personalizado, basado en métodos diagnósticos sucesivamente específicos. Presentación
  • 7. MEDICINA PERSONALIZADA El resultado ha sido un cambio radical en la Medicina,pero también en la prospectiva médica,aproximándonos a una medicina más predictiva y preventiva.Pero, en cualquier caso, como ya he indicado, es preciso tener siempre presente que la expresión genética depende de las condiciones epigenéticas, que regulan la expresión del genoma humano. Tratar tan importantes cuestiones para la salud en la Fundación Ramón Areces,con- juntamente con el prestigioso Nature Publishing Group,constituye sin duda un excelente ejercicio de anticipación. ❙ Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
  • 8. 9 Presentación T ras la realización de dos primeras conferencias en colaboración y gracias a la filantropía e interés por la ciencia de la Fundación Ramón Areces, este año hemos querido ofrecer un debate en torno a lo que viene en llamarse Medi- cina Personalizada, con una revisión de su creciente aplicación en la clínica y valoración de sus beneficios y costes para la sociedad y el individuo. Es vocación de Nature Publishing Group, desde su primer número de la revista Na- ture publicado en 1869, mantener una actividad en comunicación con un doble objeti- vo y ambición: por un lado, ofrecer una plataforma de comunicación e intercambio de conocimiento a la comunidad científica, un vehículo de comunicación que les permita a los investigadores científicos difundir sus hallazgos, intercambiar datos, ideas, dudas y proyectos, actividad de comunicación que creemos imprescindible para el más rápido avance de la ciencia; y, por otro lado, divulgar y transmitir a la sociedad estos avances científicos, interpretándolos y traduciéndolos, por así decirlo, desde la perspectiva de los beneficios y las ventajas que pueden suponer para el bienestar y la calidad de vida de la sociedad,así como también de sus posibles riesgos o inconvenientes,y con ello destacar y hacer comprender a la sociedad la importancia de la investigación en su progreso. Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismo afán y objetivo de,por un lado, colaborar y prestar servicio a la comunidad científica y,por otro,divulgar el conocimien- to científico y trasladar a la sociedad los últimos avances. Es por ello un honor poder organizar conjuntamente este ciclo de conferencias debates. En esta ocasión contamos con un panel de expertos en especialidades médicas, far- macogenómica, cardiovascular, cerebro y cáncer, representados por los profesores Dan Roden, Stephen Koslow y Carlos Caldas, especialidades médicas en las que la evolución de la Medicina Personalizada y su aplicación en la clínica médica ha sido más rápida en los últimos diez años.Y hemos querido contar también para el debate con un experto en economía de la medicina que aporte el punto de vista económico desde la perspectiva del paciente, del sistema de salud y de la industria farmacéutica, como es Philip Ma. La disponibilidad de las pruebas genéticas, para la determinación de un rápida- mente creciente número de variantes genéticas causantes de enfermedad, junto a un rápidamente decreciente coste de dichas pruebas nos permite, ahora, contar con una mayor información sobre el paciente, una información más individualizada, persona- lizada, que sin duda ayudará al clínico a predecir con mayor exactitud el pronóstico, la evolución y el tratamiento de la enfermedad en el paciente. En particular, le permitirá realizar la mejor selección del fármaco, de su dosis e incluso cambiarlo por otro para evitar predecibles efectos secundarios. La información genética del individuo será, es, una información más, de gran valor, para ajustar y personalizar el tratamiento, infor-
  • 9. mación que constará en la historia clínica al igual que otros datos que modifican la elección terapéutica, como puede ser, por ejemplo, el peso, el sexo, su función hepá- tica o renal y cualquier otro dato de valor diagnóstico que ya se maneja. Y disponiendo de esta información y acceso a ella, ¿no se va a utilizar para me- jorar los resultados terapéuticos, reducir tiempos de tratamiento y recaídas, acertar más y mejor a la primera con todo lo que ello implica para el paciente, en tiempos y costes terapéuticos para el sistema sanitario y en bajas para la sociedad? Sin embargo, estos avances plantean nuevos retos; por ejemplo, ¿cuáles son las enfermedades que más se beneficiarán de una personalización en su diagnóstico y tratamiento y por lo tanto más coste-efectivas?, ¿quién soportará el coste inicial, el sistema sanitario, el individuo, la industria farmacéutica o un nuevo convenio entre las tres partes? Confiamos que esta conferencia y posterior debate sirvan para aclarar alguna de estas dudas o por lo menos para empezar a debatirlas y que despierte su interés. ❙ Lucía Ferreirós Sampedro Consejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 10. 11 MedicinaPersonalizada introducción Juan Carlos López Editor de Nature Medicine Licenciado en Investigación biomédica por la Uni- versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo el doctorado en neurobiología y conducta en Co- lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al estudio de los mecanismos celulares y moleculares de formas simples de memoria, en el laboratorio de Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi- torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC, Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu- rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue galardonado con el premio europeo de divulgación científica “Estudi General” por su libro El Taller de la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis- ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature Reviews Neuroscience.
  • 11. 13 E n las últimas décadas se ha producido un es- pectacular avance en la investigación biomé- dica gracias al desarrollo de la genómica y la proteómica, lo que ha permitido la clasificación, el diagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades. Este progreso,que parecía ciencia ficción hace poco más de una década,ahora ya es una realidad y está empezan- do a cambiar la clásica concepción de la Medicina. Aunque de forma general se tiene un concepto aproxi- mado sobre lo que es la Medicina Personalizada, a día de hoy no se dispone de una información completa y exacta sobre lo que significa esta realidad. De ahí la importancia de esta sesión científica, que permite reunir en un mismo foro a eruditos en este campo del conocimiento. Como principales ejes vertebradores de esta sesión y como aspectos cruciales a debatir se tratarán tres cuestiones cruciales: ¿qué y cuánto más se debe cono- cer sobre la biología de la enfermedad antes de poder implementar una verdadera Medicina Personalizada?; ¿será fácil esta implantación en un momento en que hay un menor margen de error y de aceptación de los efectos adversos asociados a la medicación?; ¿son asu- mibles los costes que se derivan de la incorporación de estas novedades médicas cuando se está poniendo en duda la sostenibilidad del sistema público de salud? En la actualidad existen numerosas dificultades para poder desarrollar y comercializar un fármaco, especial- mente por las exigencias de las autoridades sanitarias y de la población en términos de seguridad farmacológi- ca. Por un lado, el paciente es mucho menos tolerante frente a los efectos adversos de los tratamientos y, por otro, en los últimos años se han retirado del mercado numerosos medicamentos después de su aprobación por la aparición de efectos indeseados no documenta- dos previamente;ante esta situación,el objetivo de cum- plir con las normativas actuales de seguridad es cada vez más complejo. Una posibilidad que se está explorando con éxito es que las mismas empresas farmacológicas desarrollen herramientas diagnósticas junto con los fár- macos.Sin embargo,las autoridades regulatorias aún no están preparadas para validar un test diagnóstico o un biomarcador al mismo tiempo que su correspondiente fármaco. Respecto a los costes de la Medicina Personalizada, es preciso evaluar con rigor los costes y el ahorro que pueden suponer abordajes terapéuticos más específicos, eficaces y seguros, así como determinar quién va a asu- mir estos mayores costes iniciales. ❙ Introducción “La Medicina Personalizada, que parecía ciencia ficción hace poco más de una década, ya es una realidad.” “Es imprescindible determinar quién va a asumir los costes iniciales de estas nuevas terapias.”
  • 12. 15 MedicinaPersonalizada conferencias Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia deVanderbilt Dan Roden Catedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para Terapia Experimental,Asistente delVicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la UniversidadVanderbilt,Nashville Tratamientopersonalizadoparalostrastornosmentales. ¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegado Stephen Koslow Director de la Fundación BRAINnet Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? Carlos Caldas Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades Philip Ma Director de McKinsey Company en SiliconValley,California
  • 13. 17 E l profesor Dan Roden, director del Instituto Oates para Terapia Experimental, fue el res- ponsable de iniciar esta conferencia, comen- zando por las diferentes definiciones de Medicina Per- sonalizada que existen actualmente. Según el National Cancer Institute, se trata de una forma de medicina que usa la información de los ge- nes de una persona, las proteínas y el medio ambiente para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Por su parte,Nature Genetics considera que este tipo de me- dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genética o la evaluación farmacogenética para confeccionar un cuidado preventivo individual o para ofrecer una tera- péutica farmacológica a cada paciente. Personalmente,Roden asume un tipo de definición más amplia,“puesto que la Medicina Personalizada no sólo está basada en la información genética, sino que también guarda una estrecha vinculación con el en- torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”. Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada, permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma- yor precisión y más precozmente un mayor número de enfermedades, conocer la predisposición de cada in- dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos, y/o diseñar fármacos más específicos para determina- dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme- dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen una enorme trascendencia por la frecuencia de este tipo de trastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor- talidad y el nivel sociosanitario. Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt Dan Roden Catedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para Terapia Experimental,Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la UniversidadVanderbilt,Nashville Para Dan Roden, los avances en el conocimiento de las interacciones genéticoambientales que determinan la respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejor las terapias a utilizar en determinados pacientes.Actual- mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge- nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida- des de responder a un fármaco o quién es más proclive a sufrir sus efectos secundarios. Reseña biográfica Licenciado primero en mate- máticas y luego en medicina por la McGill University de Montreal, Canadá, Dan Roden comenzó su carrera académica en el departamento de Medi- cina y Farmacología de la Uni- versidad Vanderbilt en 1981, donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado, y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso- nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oates para Terapia Experimental. Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journal of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour- nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi- cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacology and Therapeutics. Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American Heart Association (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga- tor Award de la American Society for Clinical Pharmacology Therapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de la Heart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro- gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco- logy and Therapeutics (2008). Dan Roden
  • 14. MEDICINA PERSONALIZADA Como ejemplo, Roden explicó que una de las si- tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám- bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteria coronaria, una de las causas más importantes de mor- bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos, lo más habitual es la introducción de un catéter y la fijación de una prótesis endovascular, conjuntamente con la administración de un agente antiplaquetario como el clopidogrel, que inhibe la formación de coá- gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme- dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu- lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estas situaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que ha quedado establecida a partir de ensayos clínicos con- trolados y doble ciego en los que se ha demostrado su eficacia frente a placebo”,indicó Roden.Los resultados del estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa- yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable para Prevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron las ventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frente a las terapias más clásicas (entre las que se incluye la aspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) en un proceso de intervención coronaria per- cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CURE puso de relieve que los pacientes con SCA pretratados con clopidogrel antes de someterse a una angioplastia con balón experimentan una significativa reducción en los eventos isquémicos y que el tratamiento con- tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras la angioplastia) reduce los ataques al corazón recurren- tes y los índices de mortalidad como resultado de en- fermedades cardiovasculares. De forma global (incluyendo los eventos que tuvie- ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicó Roden, este ensayo demostró que el tratamiento con clopidogrel se asociaba con una reducción del 31% en las muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in- fartos de miocardio.A los 30 días de la intervención y al término del seguimiento, la tasa de infartos de miocar- dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa- tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en el grupo del placebo,al igual que ocurrió respecto a la tasa de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio o nuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferencias significativas de sangrado entre los dos grupos. Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es- tudio,el ponente resaltó que,como sucede con todos los grandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguía identificar un subtipo de población que se pudiese be- neficiar más o menos que la media de pacientes con el empleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadió que “a pesar de que el clopidogrel está comercializado desde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des- conocía que tiene un efecto antiagregante muy variable y con una amplia distribución, al contrario que la aspi- rina (que presenta una nítida discriminación entre pa- cientes respondedores y no respondedores)”. Según continuó explicando, el clopidogrel es una tienopiridina que requiere una bioactivación hepática en su metabolito activo (R130964) por medio del cito- cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticos de las isoenzimas del citocromo y otros fármacos que son metabolizados por la misma vía pueden afectar a la biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto, el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo, presenta una variante que afecta al 95% de los pacientes provocando una disminución de la función del citocro- mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otros fármacos, como los inhibidores de la bomba de proto- nes, también puede reducir la capacidad antiagregante del clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos “La medicina, cuanto más personalizada, permite diagnosticar con mayor precisión y más precozmente.”
  • 15. 19 Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden trabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19 y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficacia del tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienen alelos de función reducida en el CYP2C19. Según resumió el ponente, “el uso de este fármaco antiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en el gen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichos pacientes a la colocación de un stent coronario implica un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares, en particular del desarrollo de coágulos de sangre en los stents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológico varía en función de los polimorfismos del CYP2C19, aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre el riesgo clínico generado por esas variantes. Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle- vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgo de los principales resultados cardiovasculares adversos entre los pacientes tratados con clopidogrel con distintos genotipos de CYP2C19,algunos de los cuales resultaban en una función reducida de éste.El análisis incluyó datos de nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparación con los pacientes no portadores de los alelos de función reducida del CYP2C19, hubo un aumento significativo del riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar- dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población total del estudio que tenía sólo un alelo de función reduci- da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumento significativo del riesgo de enfermedades cardiovascu- lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebral en los pacientes con dos alelos de función reducida del CYP2C19. Los autores también descubrieron que los portadores tanto de un único alelo como de dos alelos tenían un riesgo significativamente mayor de trombosis del stent en comparación con los no portadores.” Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta- dos indican que las personas tratadas con clopidogrel y portadoras de una función alterada de los alelos del CYP2C19 presentan una menor concentración del metabolito del clopidogrel en plasma, una agregación plaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica- ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por lo que no obtienen una protección ideal frente a eventos isquémicos al ser tratados con una dosis estándar de clopidogrel”. Variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica Roden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi- dogrel como una muestra más de la trascendencia clí- nica que tiene la variabilidad individual en la respuesta al tratamiento farmacológico. Como indicó el experto de la UniversidadVanderbilt,“esto supone un problema, más aún cuando estamos pasando por tiempos en los que se ha generalizado entre la población la idea de que los fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”. En relación a la variabilidad individual en la res- puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, un estudio constató uno de los aspectos más controverti- dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de los pacientes a los tratamientos más comunes, arrojando luz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de los principales fármacos empleados para hacer frente a las enfermedades más prevalentes.En este estudio,puntua- lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa de eficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en el caso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el 25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era el porcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otras patologías frecuentes,como el asma (60%),la depresión (62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%). A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa- cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre- venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aún seguimos ignorando el conocimiento del que dispone- mos sobre la variabilidad interindividual, su asociación con el entorno y las distintas respuestas que se pueden obtener frente a un mismo tratamiento”. El objetivo último de la farmacogenética es la susti- tución del actual sistema empírico de ensayo y error en
  • 16. MEDICINA PERSONALIZADA la selección y dosificación de los medicamentos por la obtención de un perfil farmacogenético del paciente que permita valorar a priori qué medicamento muestra el equilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo de producir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi- cios han motivado la incorporación de los datos farma- cogenéticos a la investigación clínica”,señaló Roden. Los últimos avances en farmacogenética establecen la necesidad de clasificar a los individuos en función de sus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacción de y a los fármacos. La influencia de las variables clíni- cas, las diferencias de constitución genética que afectan a los procesos metabólicos de los fármacos y las rela- cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res- puesta de los individuos tanto en términos de eficacia como de toxicidad. “El mismo medicamento no tiene siempre el mismo efecto en todos los pacientes porque el genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti- tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden y añadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en su toxicidad como en su eficacia terapéutica”. Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag- nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular continuará aumentando a medida que se realicen es- tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías de alto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente, “los enfoques hacia genes candidatos, procesos en los que se seleccionan genes/polimorfismos de un único nucleótido basándose en la sospecha de asociación, así como planteamientos basados en el estudio del geno- ma completo”. En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al- gunos de los hallazgos más significativos en la utilización de los análisis de genoma completo y que han permiti- do identificar, entre otros, variantes comunes asociadas con el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre- tamente, se han logrado identificar dos nuevas señales de susceptibilidad para padecer fibrilación auricular en el cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuenta las múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso- ma puede permitir la localización de individuos con un mayor riesgo de padecer esta arritmia,prediciendo así la respuesta de los pacientes al tratamiento”. En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo- lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciende su coste,Dan Roden planteó la necesidad de determinar cómo incorporar esta información genética a la prác- tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos con un nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuanto al proceso de secuenciación del genoma humano, que además ha tenido un vertiginoso descenso en su coste; ¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata- miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden. En el año 2000 se publicaron los primeros resul- tados del Proyecto Genoma Humano, después de tres años de trabajo y de un coste de secuenciación de 3 millones de dólares (lo que supone aproximadamente un coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi- sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos- taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre- cio siguió disminuyendo.“Esta evolución hace que los expertos planteen un horizonte en el que hacia 2016- 2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real el genoma completo de un paciente”, adelantó Roden. Según comentó, en estos momentos empieza a re- sultar habitual en muchos centros de investigación y asistenciales la realización del genotipado según el tipo “Los pacientes exigen un abordaje prematuro, predecible y prevenible de la enfermedad. No podemos seguir ignorando la variabilidad interindividual, tenemos que incorporar los datos farmacogenéticos a la clínica.”
  • 17. 21 Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden de variantes genéticas (herencia mendeliana o comple- ja),todo ello a un precio asumible,consiguiendo así una información relevante sobre susceptibilidad, predicción de respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do- sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera- lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam- bios indispensables. Parafraseando algunas reflexiones recientes del genetista Francis Collins,el ponente desta- có que “indudablemente la farmacogenómica llegará a ser próximamente una parte fundamental del quehacer médico.Se debería incluir la secuencia deADN de todas las personas en su historial médico y, de esta forma, se podrá disponer de la información deseada para facilitar una mejor prescripción”. Esto, como continuó explican- do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejorarán los resultados y se reducirán los efectos adversos”. La experiencia de Vanderbilt Respondiendo a estas demandas, la Universidad de Vanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorio clínico que se ha convertido en referencia mundial para la investigación genómica y farmacogenómica. Se trata de un banco de datos de ADN que, en opinión de Dan Roden, “es un recurso imprescindible para seguir me- jorando la investigación genética y que será muy útil para obtener información que ayude en el cuidado de los pacientes”. La clave del éxito de esta institución, en palabras de Roden,“se basa en que combina los avances en genómica y los progresos informáticos, todo ello en- caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter- minar posibles variaciones genéticas que puedan elevar el riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedan explicar o predecir el funcionamiento o el efecto de un determinado tratamiento en un paciente”. Este banco de muestras inició su andadura a media- dos de 2007,recopilando extractos deADN de muestras sanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander- bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de 105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos más ambiciosos que está llevándose a cabo, el Vanderbilt Electronic Systems for Pharmacogenomic Assessment, pretende evaluar si las variaciones en el ADN de los pacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi- caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu- yendo la información genómica en el registro médico electrónico de los enfermos.“Esto podría llevar a opti- mizar los resultados de los tratamientos farmacológicos y a reducir los efectos adversos asociados a la medica- ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me- dicina Personalizada.” Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni- versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipado de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de las primeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu- yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda- des comunes, como la fibrilación auricular, el trastorno bipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata, la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, el cáncer de mama o la artritis reumatoide. Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos en este ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re- cords Genomics Network), consorcio formado por cinco instituciones (University of Washington, Mar- shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern University y Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar y aplicar aproximaciones investigadoras que combinan muestras de ADN con historiales médicos electróni- cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es- tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden, “es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de “Hacia 2016-2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real el genoma completo de un paciente.”
  • 18. MEDICINA PERSONALIZADA ADN integradas con los registros médicos electrónicos para desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de los centros se encarga de identificar un fenotipo de interés en unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente un estudio de asociación de genoma completo en cada ins- titución. Se esperan obtener de esta manera análisis de asociación de genoma completo en más de 20.000 per- sonas con historia médica electrónica. Un nuevo paso, adelantó Roden,“es tratar de com- probar si las señales farmacogenómicas establecidas pueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, el programa PREDICT (Pharmacogenomic Resource for Enhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni- versidadVanderbilt representa el primer escalón de una estrategia de medicina genómica preventiva. Actual- mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientes que podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo- dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo- pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información se almacena y se utiliza cuando es necesaria para tomar decisiones terapéuticas. Por ejemplo,como expuso Roden,gracias al progra- ma PREDICT,puesto en marcha en septiembre de 2010, se ha conseguido optimizar en el Hospital deVanderbilt el tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todos los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some- ten a una prueba genética para determinar si cuentan con la variante genética que modifica la respuesta al clopidogrel.“Los resultados de esta investigación gené- tica se incluyen en su historial electrónico para ayudar a los médicos a elegir el medicamento y la dosis más adecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgo de futuras complicaciones, como derrames cerebrales, ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendo Vanderbilt el primer centro médico norteamericano en ofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña- diendo que la información genética que se incluye en el registro e historia médica del paciente también va a permitir mejorar los resultados, evitar complicaciones y reducir el coste de la atención médica. “Y es que, de esta manera —puntualizó Roden— cuando el médico decide recetar clopidogrel a un paciente,recibe un aviso electrónico en el que se le advierte de la existencia de una variante genética recomendando la modificación de la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.” Según la experiencia acumulada en este centro, pre- sentada en esta conferencia por Roden,“poder disponer de la información genética nos ha permitido ofrecer una terapia más ajustada a las características genéticas de muchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”. Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta los factores genéticos de los pacientes para guiar y orientar la prescripción farmacológica y la dosis a emplear”.A su juicio,“resulta imprescindible que en la historia clínica electrónica del paciente se incorpore no sólo informa- ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio- nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”. Como mensaje final de su intervención, Dan Ro- den situó“la colaboración institucional como elemento clave para asegurar la implantación de un programa de Medicina Personalizada”, fomentando la relación entre la ciencia básica,la investigación traslacional y la prácti- ca clínica. ❙ “Resulta imprescindible que en la historia clínica electrónica del paciente se incorpore no sólo información sobre el diagnóstico médico, alergias y medicaciones concomitantes, sino también sus datos genómicos.”
  • 19. 23 Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegado Stephen Koslow Director de la Fundación BRAINnet E l siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di- rector de la Fundación BRAINnet, comenzó su intervención explicando que la Medicina Personalizada es un modelo médico que enfatiza la necesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a las características de cada paciente y de su enfermedad, utilizando para ello de forma sistemática información genética y de otro tipo que orienta sobre la mejor forma de prevenir y tratar un determinado trastorno. Esta forma de entender la medicina, según Koslow, “resulta de especial interés para pacientes, consumi- dores y también para los clínicos”. En su opinión, “hay muchos motivos que justifican la necesidad de imponer este tipo de abordaje, siendo especialmente crítico su impacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur- sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos, los sistemas de dispensación de medicación e,incluso,el descubrimiento y comercialización de nuevos fármacos por parte de la industria farmacéutica”. En el caso de las enfermedades mentales,resaltó este experto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso- nalizada resulta especialmente urgente, ya que se trata de trastornos que están aumentando su prevalencia de forma alarmante, cuentan principalmente con métodos diagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen- ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008 del National Institute of Mental Health de Estados Uni- dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla- ción adulta de enfermedades como la depresión mayor (14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedad generalizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi- polar (5,7%); en conjunto, para una población de más de 300 millones de norteamericanos,se calcula que más de un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico. El problema se agrava aún más por las dificultades actuales para hacer un diagnóstico correcto y riguroso de muchas de estas enfermedades.A pesar de los esfuer- zos por renovar y actualizar periódicamente las prin- cipales herramientas diagnósticas que existen en este ámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras- tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistema diagnóstico y estadístico de referencia de los trastornos Reseña biográfica Stephen H. Koslow, investiga- dor senior, profesor, adminis- trador y gerente científico, ha desarrollado el programa de neurociencias en el Instituto Nacional de Salud Mental de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. En la actualidad es el director de la Fundación BRAINnet de Estados Unidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em- plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es un miembro activo de numerosas sociedades científicas, entre las que se encuentran la American Association for the Advance- ment of Science y el American College of Neuropsychophar- macology. En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re- cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial de varias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversas organizaciones privadas, empresariales y gubernamentales. Stephen Koslow
  • 20. MEDICINA PERSONALIZADA mentales, y la Clasificación internacional de enfermeda- des —CIE—),subsisten importantes déficits.La primera edición del DSM data del año 1952, cuando la orien- tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desde la perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es- tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elección en muchos casos era el Valium. Posteriormente, en las sucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevos cambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras- tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos; así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, se llevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente se está trabajando en la edición del DSM-V.Con todo,para Koslow,“el sistema del DSM plantea muchos problemas prácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó- rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme- dades que atendemos en la práctica clínica habitual. En este manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo- gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay mucha heterogeneidad en las distintas categorías fijadas”. Dificultades por superar En general, los problemas actuales en el diagnóstico de las enfermedades mentales son de distintos tipos: existe una definición subjetiva de enfermedades en función de sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuenta aspectos primarios de comportamiento o de funcio- namiento cerebral; se mantiene una importante carga de heterogeneidad en las categorías establecidas; hay una creciente tendencia a la cosificación y sobreespe- cificación de nuevos trastornos (con un gran número de categorías NOS —not otherwsise specified—). Como resultado, según considera el ponente, “se eleva la di- ficultad para obtener diagnósticos relacionados con genes, circuitos cerebrales particulares o mecanismos conductuales básicos”. A todo ello, como llamó la atención Koslow,“se une otra característica común en el ámbito de las enferme- dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili- dades en los pacientes”, de manera que es relativamente habitual que un paciente presente de forma asociada o termine desarrollando más de un desorden mental.Esto no sólo dificulta el correcto diagnóstico,sino que obsta- culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es- pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi- polar, una enfermedad que suele acompañarse de otros trastornos mentales de interés. Aunque,teóricamente,los psiquiatras serían los pro- fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejo de gran parte de las enfermedades mentales, la preva- lencia que están adquiriendo estos trastornos, así como la acumulación de otros hechos relevantes (mejoría en la formación de los médicos generales, mejores pautas de derivación…), están orientando la mayor carga de la atención médica de estos pacientes hacia las consultas de Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos- low durante su conferencia ponían de relieve cómo en tan sólo una década se ha multiplicado el número de casos atendidos por los médicos de familia; en concreto, mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer- medades mentales (básicamente las de carácter leve) eran tratadas en los servicios de Medicina General y un 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período 2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos por Medicina de Familia (aunque también se había elevado el número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%). Esta realidad, indicó el director de la Fundación BRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todo cuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa el tratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre- sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re- “A pesar de los avances, se mantiene una alta tasa de fracasos terapéuticos en el manejo de las enfermedades mentales.”
  • 21. 25 Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow quiere mucho tiempo,un tiempo que los médicos de fa- milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativos utilizan frecuentemente las clasificaciones DSM para conseguir aproximarse al diagnóstico más plausible, lo que a veces impide identificar bien una enfermedad mental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la práctica clínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas en algunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata- miento o qué dosis administrar”. Y es que, a pesar de los avances registrados en el de- sarrollo y comercialización de fármacos cada vez más eficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di- fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca- sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men- tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta de exactitud,presencia habitual de comorbilidades…),sino que no se conocen bien los efectos de los tratamientos (dosis ideal,duración,interacciones medicamentosas...) y hay otros factores ambientales con una gran influencia en el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…). Aportaciones de la Medicina Personalizada Enestecontexto,laMedicinaPersonalizadasesitúacomo paradigma para acabar con muchos de los retos pendien- tes en el manejo de las enfermedades mentales.“Entender bien la genómica y conseguir una definición fenotípica de las enfermedades mentales podría llevar a prescribir el tratamiento adecuado,predecir el riesgo o el inicio de un desorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentar lastasasde remisión y curación e,incluso,definirmejorla etiología de muchos de estos trastornos”,aseguró Koslow. Más aún,recalcó,“el mejor conocimiento de la regulación genómica de los procesos patológicos mentales aportará diagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados (que garantizan tasas de éxito más altas),y ayudará a pre- decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno y prever cómo actuará un determinado tratamiento en un paciente, todo lo cual tiene importantes consecuencias asistenciales y socioeconómicas”. Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudios presentados en esta reunión por el director de la Funda- ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papel crucial en la aparición,el desarrollo y las complicaciones de muchas enfermedades mentales.“Los genes,sin duda alguna,tienen funciones esenciales en nuestra estructu- ra corporal y en el metabolismo, pero también tienen un claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló. De hecho, existen estudios científicos que demuestran cómo los genes ejercen una influencia significativa en el riesgo de aparición de determinados trastornos men- tales, estimándose que la herencia genética alcanza un papel esencial en el desarrollo de enfermedades tales como la depresión mayor (37%),la esquizofrenia (46%) o el trastorno bipolar (40%). Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse (con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad) genes específicos de riesgo,siendo éste un reto pendien- te que será realmente difícil de superar dada la comple- jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen- cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow. En cualquier caso, como matizó este experto,“a pe- sar de que los genes son importantes en el desarrollo de las enfermedades psiquiátricas,no debemos olvidar que en muchas ocasiones son varios los genes que pueden estar directamente implicados en la aparición de uno de estos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellos no nos daría la respuesta, la clave del éxito”. En este sentido, los estudios de asociación del genoma completo permiten identificar puntos espe- cíficos de variación en el ADN humano en los que subyacen algunas enfermedades o que están involu- “La Medicina Personalizada podría acabar con muchos de los retos pendientes en el manejo de las enfermedades mentales.”
  • 22. MEDICINA PERSONALIZADA crados en el efecto que pueden ejercer algunos fár- macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenes mentales junto con la frecuente presencia de comor- bilidades complica la posibilidad de obtener buenos resultados con este tipo de estudios. En estos casos, se recomienda “medir la expresión génica en núcleos cerebrales específicos en los que tiene lugar la regu- lación de la función cerebral, asumiendo el hecho de que en este tipo de enfermedades suelen estar involu- crados varios genes y hay una importante influencia de los factores epigenéticos”. Un avance significativo para resolver gran parte de estas exigencias y superar estas dificultades ha sido la identificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter- medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre- sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicos en niveles más manejables biológicamente frente a los fenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe- notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar la clasificación diagnóstica y la comprensión etiológica de los trastornos cerebrales complejos. Tal y como aconsejó el conferenciante,“en la defini- ción de fenotipos debemos seguir una serie de criterios metodológicos: tenemos que ser objetivos,exactos y fia- bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número amplio de pacientes; debemos obtener una evidencia directa de la expresión génica en el cerebro para cada individuo; y debemos tener la posibilidad, gracias a la definición de este fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta al tratamiento”. Un órgano único y distinto El cerebro es un órgano peculiar, único y enormemente complejo. Se estima que en el cerebro humano adulto hay más de 100 billones de células nerviosas y trillones de conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su peso suele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima- damente unos 10 watios de energía. Además, “en cada cerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapa del mundo exterior y se guarda también un mapa de nuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeña alteración patológica en el cerebro puede repercutir en muchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos- low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebro se pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivel intracelular, extracelular, la señalización neuronal, los grupos de neuronas… Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecas que ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar- gen de mejora. Gran parte de este progreso se puede obtener a partir de la introducción de algunos cambios básicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam- po. Actualmente, como criticó el ponente,“los estudios que han evaluado el componente genético de las en- fermedades mentales son de tamaño muestral peque- ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizan protocolos únicos y métodos individuales, emplean he- rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofrecen información de algunos parámetros biológicos indirec- tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelen circunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sin embargo, propuso llevar a cabo“ensayos a gran escala y multicéntricos, con protocolos y métodos estandariza- dos,empleando valoraciones objetivas,usando medidas directas de la función cerebral (biomarcadores cerebra- les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in- formación que ofrecen las bases de datos disponibles”. Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritario será la definición de fenotipos de los desórdenes menta- “La complejidad diagnóstica de los desórdenes mentales y la presencia de comorbilidades complican obtener buenos resultados.”
  • 23. 27 Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow les, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre- cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica o la metabolómica).Igualmente,se precisa la realización de esfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan- darizados objetivos, la determinación e identificación de signos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da- tosmedioambientalesnormalizadosyobjetivos,asícomo marcadores cerebrales estandarizados y directos. En esta última tarea se están registrando importan- tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento y abaratamiento de las tecnologías de imagen, como la resonancia magnética.También desde la neurofisiología (con los potenciales evocados y el electroencefalogra- ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu- dio de la cognición emocional y social) se están apor- tando hallazgos de interés. Integración de las neurociencias BRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio- na una base de datos del cerebro humano utilizando para ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “el Mayflower Action Group, formado por un importante grupo de expertos, defiende la instauración de cinco grandes pilares para la consolidación de la Medicina Personalizada en las enfermedades mentales: 1) integra- ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrar el trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari- zación (recoger y almacenar datos de forma pautada); 3) representación de poblaciones reales (incluir en los estudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali- dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi- gencias reales (extrayendo de los estudios información que pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica, respondiendo también a las necesidades que apuntan los pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili- zar y compartir la información que se almacena)”, tal y como explicó Koslow. Y es que, según sentenció este experto, “ya disponemos de soluciones personalizadas para muchos trastornos mentales, el problema es que no se han compartido, no se han integrado con otras aportaciones y esto está limitando su empleo”. La creación de la base de datos BRAINnet trata de responder a estas demandas. Recopila datos utilizando métodos altamente estandarizados; a principios del año 2010,esta base de datos contaba ya con más de 200 cola- boradores en todo el mundo y disponía de datos de más de 10.000 personas.Además, la Fundación trata de abor- dar el reto de la integración,proporcionando a los cientí- ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datos sobre el cerebro humano, y facilitando la integración de datos mediante la neuroinformática. Su misión principal es que la comunidad mundial de científicos comparta ideas sobre el cerebro humano y sus trastornos. En cuanto a los avances registrados para tratar de integrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo- grado algunos hitos importantes en los últimos años. Entre las iniciativas más destacadas se encuentran el Plan Estratégico del National Institute of Mental Health (NIMH) y el International Study to Predict Optimized Treatment, un estudio internacional para predecir un tratamiento más optimizado de la depresión y el tras- torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende,funda- mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag- nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in- glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificación de los desórdenes mentales en base a dimensiones com- portamentales observables y medidas neurobiológicas; además, tratan de identificar componentes esenciales de múltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti- blesdeestoscomponentesparaemplearlasenestudiosclí- nicos y de investigación básica,determinar el rango com- pleto de variación desde la normalidad a la anormalidad y, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro- biológicos,conductuales,medioambientalesyexperimen- tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet, “los principios del RDoC no pretenden competir con las categorías clásicas de clasificación de las enfermedades
  • 24. MEDICINA PERSONALIZADA mentales,sino ser una forma independiente de avanzar en la investigación de los trastornos mentales”. Porotraparte,talcomocontinuóexplicandoKoslow, el International Study to Predict Optimized Treatment es un estudio internacional,multicéntrico,prospectivo y aleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni- cos y biológicos de respuesta terapéutica en una amplia muestra de pacientes afectados por depresión mayor o TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge- nómica, la función y estructura cerebrales (resonancia magnética y electroencefalograma),los potenciales rela- cionados con eventos y la estimulación autonómica. La metodología estandarizada incluye el análisis de la cog- nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica- ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica. Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo con éxito la implementación de la Medicina Personalizada en neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa- nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es- tablecer una interconectividad con las historias clínicas electrónicas incluyendo su información genética,ya que esto permitirá prescribir rápidamente el tratamiento más adecuado; para ello, hay que asentar sistemas de toma de decisiones clínicas (modelos computerizados analíticos para interpretar los datos personales y ofrecer recomendaciones apropiadas e individualizadas)”.Tam- bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criterios claros de reembolso, así como optimizar los modelos fi- nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagar por la obtención de resultados más que por el servicio clínico prestado)”. El margen de mejora también puede provenir, en gran parte, de la introducción de cambios en el diseño de los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de- ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar a pacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida- des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari- zados,compartir bases de datos,administrar más de una terapia cuando haga falta,poder replicar el diseño de los estudios,incluir planes de análisis estadísticos e informar sobre las medidas de sensibilidad y especificidad”. Los pacientes serán, a juicio de Koslow,“los grandes beneficiados de este cambio”. La creación de un perfil biológico que incluya genes y medidas cuantitativas de conductas mediadas por genes podría “impedir el desarrollo de muchas enfermedades mentales, hacer diagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos más eficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecir la aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu- ración de las enfermedades”. Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re- vista Molecular Psychiatry,“se ha realizado un enorme progreso en la investigación básica de la enfermedades mentales,pero ahora el reto es trasladar estos hallazgos a la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor- daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinados y, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de la población”. Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado; ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto que disponemos de los conocimientos y la infraestructura adecuada para crear una Medicina Personalizada”.Ade- más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nueva medicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen- tando la información disponible”. ❙ “La creación de un perfil biológico podría impedir el desarrollo de muchas enfermedades mentales, seleccionar tratamientos más eficaces, predecir la aparición de efectos adversos y medir la curación de las enfermedades.”
  • 25. 29 E l Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun- cional para cáncer de mama, inició su ponen- cia explicando que aunque se han producido importantes mejoras en la prevención, el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por el avance en el conocimiento de las enfermedades oncoló- gicas de las últimas dos décadas,sin embargo las terapias que actualmente se están utilizando para el abordaje de las enfermedades oncológicas son,en general,muy agre- sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlas para aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. De ahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in- dividualizados de estas enfermedades. Las células tumorales presentan una serie de propie- dades peculiares que las distinguen de las células sanas; así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad para eludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues- tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento, son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseen una angiogénesis sostenida,invaden tejidos creando me- tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamente ilimitado.Como matizó Caldas,“el cáncer es el resultado de un genoma que está dentro de otro genoma,causando un fenotipo fácilmente estandarizable”. Una enfermedad genética La carga genética en el cáncer es indudable. Múltiples estudios experimentales y clínicos confirman la estre- cha vinculación que existe entre la herencia genética y el riesgo posterior de aparición de determinados tipos de Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? Carlos Caldas Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido Reseña biográfica Carlos Caldas ostenta la cáte- dra de Oncología clínica de la Universidad de Cambridge, donde dirige el programa de Genómica del Cáncer del Cen- tro de Investigación Hutchison. Es consultor honorario sobre oncología en el Hospital Adden- brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido. Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó a cabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UT Southwestern Medical School de Dallas y el Johns Hopkins Hospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En 1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in- vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas del cáncer de mama y gástrico. Es miembro del American College of Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academy of the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica y Traslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor de Leukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comité directivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium. Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu- yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics, Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical Oncology y Oncogene. Carlos Caldas tumores. Es evidente la existencia de una mayor o me- nor predisposición de cada persona a padecer un cáncer en función de los distintos polimorfismos genéticos y sus combinaciones; además, y gracias a los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos mole-
  • 26. MEDICINA PERSONALIZADA culares del cáncer,se han descubierto genes cuya altera- ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacional de padecer la enfermedad.Al mismo tiempo,se diseñan fármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir las elevadas tasas de incidencia. “Ahora disponemos de los conocimientos y los re- cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectar de forma temprana a personas con un alto riesgo de sufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda- je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de esta manera las bases para el desarrollo de una Medicina Personalizada, que permite administrar al paciente el tratamiento más adecuado según su perfil genético,me- jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectos secundarios.” La presencia de un tumor no es resultado de la apa- rición de un evento cataclísmico, sino que es producto de la acumulación de varias mutaciones. “Los tumores son clones dirigidos por mutaciones”,afirmó el ponente. A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidad clónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien- to), todas las células cancerígenas comparten una onto- genia común. En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im- portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con- firmación de que el proceso de transformación maligna está dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan- to,las mutaciones son el origen del proceso cancerígeno y constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoques más prometedores para la medicina oncológica perso- nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta- ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudar a detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata- miento de diversos tipos de cáncer. A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es una enfermedad genética y que se trata de un trastorno caracterizado por la presencia de genes mutados, sino que también se ha podido corroborar que resulta re- lativamente fácil determinar en cada individuo cuáles son esos genes alterados:“Lo único que se debe hacer es comparar el ADN del cáncer con el ADN de una célula somática normal, pudiéndose identificar así todas las mutaciones”, afirmó Carlos Caldas. Desde el momento del descubrimiento de la estruc- tura delADN humano (hace ahora 50 años) y el invento de la secuenciación, se ha producido “un cambio ex- traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea- das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de la Universidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis- ponible permite secuenciar el genoma humano en unas pocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste- efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi- ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez veces en 4-5 días”, añadió. Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan la secuenciación del ADN y ARN, actualmente se pueden identificar todas las posibles variantes somáticas que impulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per- miten resolver la clásica duda respecto al número de tumores causados por agentes infecciosos (puesto que se pueden identificar todas las secuencias no humanas presentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales, descubrir microdelecciones… En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de una tecnología que permite resecuenciar todo el genoma de las células normales y cancerígenas, disponer de infor- mación del número de copias,detectar todas las reagru- paciones de cromosomas, cuantificar la transcripción del ARN, conocer las interacciones proteína-ARN y proteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu- cleico con fármacos”. “Ahora podemos detectar de forma temprana el alto riesgo de sufrir un cáncer hereditario en cada individuo.”
  • 27. 31 Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas El coste de este tipo de tecnología, además, va redu- ciéndose extraordinariamente con el paso de los años. Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir- tieron para secuenciar el primer genoma humano en el año 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu- chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Más aún,extrapolando estos datos al año 2020,se estima que entonces el coste de la secuenciación del genoma no su- pere los 0,04 $ por nucleótido. El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen- tenar de expertos de todo el mundo, en el marco del primer encuentro del International Cancer Genomics Consortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retos secuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu- mores en los próximos 5 años.“Éstos van a ser los pri- meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivel de información y precisión nunca antes imaginado”, sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicando artículos en los que se ha informado sobre los avances registrados en la secuenciación de ADN de algunos de estos tumores estudiados, como sucede con el genoma de la leucemia mieloide aguda. El ICGC nace como una plataforma internacio- nal de colaboración, coordinación y apoyo científico- tecnológico en el ámbito de la investigación médica y genómica del cáncer. Esta plataforma internacional de I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre- ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandes instituciones líder en la investigación del genoma del cáncer. El ICGC espera generar un catálogo completo de todas las alteraciones en el genoma de tumores de alto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollar y aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo- ritmos de análisis bioinformático de última genera- ción. De este ambicioso proyecto se esperan avances importantes en el desarrollo de nuevas herramientas y estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitirán un salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli- cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisis completo del genoma del cáncer equivale a 25.000 de proyectos del tipo“Genoma Humano” en términos del volumen total de ADN a analizar. A continuación, el experto de Cambridge citó un trabajo de referencia publicado en octubre de 2009 en Nature y en el que participó, que demostraba que el ge- noma del cáncer (concretamente de un tumor de mama lobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento. A medida que progresan los tumores, éstos van adqui- riendo nuevas mutaciones genéticas que les permiten continuar creciendo y extenderse. Los autores de este trabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu- mores primarios antes de la terapia y antes de que se hagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar el encontrar candidatos genéticos para llegar a compren- der los eventos que activan el cáncer inicial”, explican los autores.“Si sólo se estudian las muestras de tumores más agresivos, donde las mutaciones son numerosas, se necesitaría un número mucho más elevado de muestras para comprender la información.” En el estudio se utilizaron técnicas de secuen- ciación de nueva generación para trazar un gráfico de las mutaciones genéticas que se producen en un cáncer de mama positivo para receptores de estróge- nos, que supone el 15% de todos los casos de tumores mamarios. La solución de los biomarcadores “La secuenciación de las mutaciones tumorales nos ofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge- “Las mutaciones genéticas son el origen del cáncer y el tratamiento del gen mutado es el enfoque más prometedor de la medicina oncológica personalizada.”
  • 28. MEDICINA PERSONALIZADA nómicos,que van a tener un gran impacto en el cribado, diagnóstico y pronóstico,así como a nivel predictivo,en la monitorización de la enfermedad y/o de la respuesta a una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguró Carlos Caldas. La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) define un biomarcador como una “característica medible del ADN o ARN que constituye un indicador de procesos biológicos normales,patológi- cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio- nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali- zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: en las fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para la predicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici- dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precoz de enfermedades (complementando los criterios clíni- cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro- poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, en la detección de variantes genéticas de susceptibilidad a distintas enfermedades (en el contexto del consejo ge- nético y para guiar la adopción de medidas de preven- ción y seguimiento). Lo cierto es que el número de biomarcadores de potencial interés clínico crece cada año, y ya muchos han sido aprobados por agencias reguladoras o están en fases avanzadas de investigación. Su aportación es determinante para orientar sobre el diagnóstico y la selección del tratamiento más adecuado en cada pa- ciente. Es indispensable desarrollar nuevos tratamientos efectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte- radas en los diferentes tumores y también es necesario desarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife- renciar los pacientes y los tumores que se beneficiarían de un determinado tratamiento de aquellos que no. En este sentido, el ponente puso el ejemplo del avance que se está registrando en este ámbito en el manejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer ha sido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sido extirpado, la principal duda que se le plantea es si está definitivamente curada o si, en cambio, terminará de- sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendo de esta realidad, nuestra misión como médicos es po- der responder a estas dudas; así, en base al estudio del tumor primario, nuestro reto es establecer una estra- tificación del riesgo más óptima que la que hacemos actualmente”, explicó.Y es que, en su opinión,“estamos seguros que dentro del tumor primario ya existe una predeterminación sobre la evolución futura, es decir, si hay más o menos probabilidades de que remita des- pués del tratamiento indicado o de que genere metás- tasis”. Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re- volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni- ca.Fue el primer fármaco con nombre propio de la his- toria reciente de la oncología, dirigido específicamente a una diana molecular y que permitió a los pacientes dejar de lado el interferón por una terapia mucho más cómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia media de unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo 10 años después,y como confirman nuevos estudios,ya hay otros agentes que podrían superar las limitaciones de este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene- ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que es una de las vías de señalización alteradas en este tipo de cáncer sanguíneo). Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia- nas moleculares específicas en cáncer van crecien- do y consolidándose con el tiempo. El concepto de Medicina Personalizada basada en biomarcadores y terapias dirigidas es una realidad desde hace años “El tratamiento del cáncer debe basarse en la adecuación de cada terapia a las características moleculares de cada tipo de tumor.”
  • 29. 33 Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas en oncología, “al menos en algunos de los tumores más prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entre otros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu- zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib- erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno (cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab (cáncer colorrectal). Algunos marcadores bien conocidos y de amplia utilización en la práctica habitual,como HER2,resultan especialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan- to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama) como predictivo (de respuesta a trastuzumab).Respecto al trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que “la introducción de este anticuerpo monoclonal en la práctica clínica ha sido uno de los avances más signi- ficativos que se han producido en las últimas décadas en el tratamiento del cáncer de mama”; más aún,indicó, “si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres con este tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex- presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam- biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (se reduce a la mitad el riesgo de recidiva)”. No menos importante ha sido el desarrollo clíni- co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti- nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que se utilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer del pulmón no microcítico localmente avanzado o me- tastásico después del fracaso de las quimioterapias con base en platino y taxano. Recientemente se ha observado que el fármaco resulta especialmente útil en aquellos pacientes con mutaciones activas del re- ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés),“por lo que ya no tiene sen- tido hablar de que es un tratamiento de elección en pacientes con carcinoma del pulmón no microcítico, sino que debe emplearse en aquellos casos en los que se detecta la presencia de ciertas alteraciones mole- culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien- to”, aclaró el ponente. Y es que el tratamiento del cáncer en un futuro próximo se fundamentará, según se propuso en este foro,“en la adecuación de cada terapia a las característi- cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así en cuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano, actualmente se tienen establecidas importantes correla- ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinoma agrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res- puestas a algunos fármacos. Todos estos hallazgos,en opinión del experto portu- gués,“nos tienen que llevar a introducir un cambio ra- dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, en la forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicos en cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre- cisos que contemplen los subtipos moleculares de cada patología, así como la variabilidad genética individual. Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí- nicos del futuro deben ser más elaborados y deben tener en cuenta los distintos biomarcadores identifi- cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien- tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza al cáncer), apostando por biomarcadores multimodales. Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cada paciente reciba el tratamiento que más se ajusta a las características moleculares de su tumor; además, se tendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizar a los enfermos reclutados y para evaluar la progresión de la enfermedad”. Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend, Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms- terdam y acuñaron un nuevo término: Medicina Oncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovador concepto se encierra el deseo de apostar por una nue- “Los ensayos clínicos del futuro deben tener en cuenta biomarcadores multimodales.”
  • 30. MEDICINA PERSONALIZADA va forma de investigar en el ámbito del cáncer y de tratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal- das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espacio de innovación abierto en el que médicos, pacientes y científicos puedan diseñar, de forma conjunta, mapas del cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca- paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra- tamiento y control de esta enfermedad”. ❙
  • 31. 35 L a Medicina Personalizada ofrece un enorme potencial de valor añadido tanto para el pa- ciente como para el sistema sanitario.Aun así, la adopción de esta medicina está siendo más lenta de lo que las evidencias científicas o clínicas indicaban. Una de las claves que marcan esta tasa de adopción son los incentivos económicos de los inversores, y en eso se centró precisamente la última conferencia de esta se- sión,impartida por el Dr.Philip Ma,director de McKin- sey Company. Tal y como explicó este experto,los recientes progre- sos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermeda- des se caracterizan por tener un coste comparativamen- te elevado respecto a los recursos clásicos. Esto plantea cuestiones de difícil pero necesaria resolución, especial- mente relacionadas con el coste-efectividad de determi- nadas investigaciones, pruebas o tratamientos; asimis- mo, se plantean problemas de equidad y sostenibilidad financiera del sistema sanitario.Y es que, según recono- ció Philip Ma, “estos progresos tecnológicos que están favoreciendo el desarrollo de la Medicina Personalizada son muy costosos y requieren una potente financiación”. Microeconomía en Medicina Personalizada Según Ma, existen datos económicos sólidos que ava- lan la necesidad de contar con un tipo de medicina más específica e individualizada, especialmente cuando se tiene en cuenta la relativamente escasa eficacia de los tratamientos actuales y los frecuentes (costosos y, en ocasiones, graves) efectos secundarios asociados. Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades Philip Ma Director de McKinsey Company en SiliconValley,California Reseña biográfica Philip Ma es director de la oficina de Silicon Valley de McKinsey Company, y jefe de prácticas médicas de la cos- ta Oeste. Se licenció en Bioquímica por la Universidad de Harvard, tiene un máster en Económicas por la Universidad de Oxford y obtuvo su doctorado en Bio- logía en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos), donde llevó a cabo su carrera científica antes de incor- porarse a McKinsey. Philip Ma En cifras de Estados Unidos, se estima que los efec- tos secundarios de los tratamientos suponen anual- mente entre 45 y 135.000 millones de dólares. Lo más preocupante, como resaltó Ma,“es que hasta un 20-35% de estos efectos indeseados son evitables”. También es significativo el gasto que se realiza en el tratamiento de enfermedades,que en el año 2008 fue de 292.000 millo- nes de dólares; sin embargo, aproximadamente la mitad de las terapias utilizadas resultaron ineficaces. Como otro dato para la reflexión, el director de McKinsey Company señaló que“un 70% de las decisiones de salud efectuadas por los médicos están respaldadas por prue- bas diagnósticas,a pesar de que el gasto de hospitales en diagnóstico resulta escaso”. Los inversores y gestores sanitarios aún son reacios a la incorporación de la Medicina Personalizada y, por su parte, los médicos están asumiendo de forma dema-
  • 32. MEDICINA PERSONALIZADA siado lenta nuevos tests validados y de eficacia compro- bada. Por eso, se preguntó el conferenciante,“¿están los agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción de cuidados médicos personalizados?”. A día de hoy, son muchas las barreras que aún sub- sisten para facilitar la incorporación y generalización de una verdadera Medicina Personalizada. Las promete- doras esperanzas que se abren en este ámbito son con- trarrestadas, en muchos casos, por algunos obstáculos difícilmente superables. Así, por ejemplo, aunque existe un creciente cono- cimiento de la biología básica de las enfermedades, la comprensión de las bases moleculares y científicas de estos trastornos sigue siendo insuficiente en muchas áreas; por otro lado, a pesar de la creciente evidencia sobre los beneficios que aportan ciertos biomarcadores, un único biomarcador no tiene la suficiente especifici- dad y sensibilidad como para facilitar el diagnóstico de una enfermedad y,además,no siempre la incorporación de nuevas pruebas diagnósticas cuenta con el respaldo de los inversores/gestores (dado su elevado coste); tam- bién se cuenta con la ventaja de disponer de equipos y tecnologías (nuevas plataformas de secuenciación) que agilizan, y a un precio cada vez menor, el desarrollo de pruebas multimodales y multivariables, pero esto supo- ne una necesidad añadida de formación de los profe- sionales y de contratación de nuevos expertos en el uso de estas tecnologías. En la misma línea, la aprobación de los nuevos tests diagnósticos se está llevando a cabo muy lentamente (en muchas ocasiones por la falta de formación).En síntesis,reconoció Ma,“aunque pudiése- mos derribar todas las barreras científicas que dificultan la eclosión de la Medicina Personalizada, a nivel ope- rativo aún nos quedarían por superar otros obstáculos, especialmente en lo que respecta a los incentivos eco- nómicos”. Perspectivas de los agentes interesados Para tratar de radiografiar los problemas que se plan- tean en este ámbito, la consultora McKinsey ha lleva- do a cabo recientemente un estudio sobre los aspectos microeconómicos de la Medicina Personalizada. Se reunieron cerca de cien agentes de referencia en Me- dicina Personalizada procedentes de distintos ámbitos: unos 25 representantes de la industria farmacéutica, unos 20 inversores y reguladores, unos 20 académicos, aproximadamente unos 15 representantes de la indus- tria diagnóstica, una decena de analistas y varios inver- sores.Tras evaluar una amplia revisión de la literatura y analizar los aspectos microeconómicos, se discutieron estos hallazgos con el panel de expertos. De esta forma se ha podido dibujar un panorama global de las perspectivas que tienen los distintos agen- tes implicados en el desarrollo y aplicación de la Medi- cina Personalizada; igualmente, se ha identificado una serie de incentivos que,a juicio de estos agentes,podrían animarles a respaldar este tipo de medicina. Desde el punto de vista de los inversores, la princi- pal evidencia que se extrae del estudio de McKinsey es que, en general, aceptan la Medicina Personalizada con un cierto escepticismo,puesto que consideran que cual- “¿Están los agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción de cuidados médicos personalizados?” “Aunque pudiésemos derribar todas las barreras científicas que dificultan la Medicina Personalizada, aún quedarían otros obstáculos, como los incentivos económicos.”
  • 33. 37 Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma quier introducción de tecnología diagnóstica que no se acompañe de un impacto clínico significativo supone una mayor complejidad y más costes injustificados. En cualquier caso,algunos analistas e inversores reconocen que la Medicina Personalizada puede suponer también una reducción acusada de los costes en salud,ayudando también a hacer más atractivos para los clientes ciertos productos. De la misma forma, se determina que los inverso- res están interesados en esta Medicina Personalizada porque advierten que puede ofrecer ciertas oportuni- dades de mejora,quieren estar a la vanguardia y desean crear una imagen de marca. Se admite como problema solucionable la falta de información existente sobre la eficacia clínica y los costes reales que implica este tipo de medicina, siendo necesario invertir en la formación y educación de los profesionales. Ya en el caso de Es- tados Unidos, un problema peculiar que se plantea es el de la contabilidad longitudinal que llevan a cabo las aseguradoras,puesto que habitualmente ofrecen servi- cios de atención sanitaria durante un período de tiem- po limitado. Por su parte, los proveedores de servicios de salud se quejan de una significativa falta de educación en este ámbito de la Medicina Personalizada, especial- mente en lo que respecta al empleo de nuevos tests y tecnologías diagnósticas. También se descubre una importante variabilidad en el interés que demuestran frente a estos progresos según las especialidades, sien- do la oncología la disciplina en la que se objetivan más ventajas y progresos y donde la aceptación de los es- pecialistas es mayor. Además, los médicos reconocen, según expuso Philip Ma, que “la práctica de la Medi- cina supone un desafío constante, y ahora con la in- troducción de estas novedades aún se complica más el desempeño de esta tarea”. Un ámbito que plantea una especial controversia para los médicos es el del reembolso, más aún cuan- do en Estados Unidos, Japón y en algunos países de la Unión Europea estos proveedores de servicios de salud están sometidos a un sistema de reembolso estrecha- mente relacionado con la realización de ciertos proce- dimientos y actividades; en este contexto, la adopción de una Medicina Personaliza, basada en gran parte en el empleo de pruebas capaces de evitar la práctica de muchos procedimientos ineficaces o prescindibles, su- pondría una disminución significativa en el volumen de procedimientos que se llevan a cabo y, por tanto, de los incentivos económicos para los proveedores de salud. Así, dependiendo de la situación, los tests de Medicina Personalizada podrían suponer una pérdida de ingre- sos para estos médicos (como el Oncotype DX, un test diagnóstico utilizado en cáncer de mama que permite seleccionar mejor a los pacientes candidatos a quimio- terapia y, por lo tanto, disminuye los gastos que tienen que hacer estos enfermos), aunque otros pueden tener el efecto contrario (por ejemplo, un test capaz de multi- plicar por tres la tasa de identificación de pacientes con riesgo de padecer cáncer de colon). Insistiendo en esta idea, el director de la consulto- ra McKinsey Company aclaró que“no todos los tests diagnósticos comercializados actualmente o en fases avanzadas de desarrollo clínico resultan coste-efectivos para los inversores”. Entre los ejemplos más paradigmá- ticos, el ponente citó los beneficios que aportan los tests para identificar sobreexpresión de HER2 en mujeres con cáncer de mama,facilitando en ese caso la selección de un fármaco como trastuzumab (que resulta especial- mente eficaz en esta población); por eso, en la mayor parte de los sistemas sanitarios del mundo este fárma- “Los inversores están interesados en esta Medicina Personalizada porque quieren estar a la vanguardia y desean crear una imagen de marca.”
  • 34. MEDICINA PERSONALIZADA co cuenta con la financiación de las autoridades. Por el contrario, la relación de coste-beneficio es menos satis- factoria con los tests dirigidos a detectar algunas varia- ciones del gen BRCA1, que predicen un mayor riesgo de sufrir cáncer de mama,puesto que los investigadores han identificado cientos de mutaciones en este gen aso- ciadas con un mayor riesgo de cáncer. Para la industria diagnóstica, la Medicina Perso- nalizada supone un área de enorme interés y de gran atractivo. La muestra más evidente se encuentra en la industria de diagnóstico molecular, que en los últimos años ha experimentado un crecimiento exponencial. Los diagnósticos moleculares se han convertido en un mercado apetecible y atractivo en comparación con los diagnósticos típicos, especialmente por el poten- cial que tienen para introducir productos de alto coste (de 100 a 3.000 $ por test frente a 20-50 $ por un test diagnóstico clásico) y por los grandes márgenes de be- neficio. En los últimos años han emergido compañías, como Celera, Genomic Health o Monogram Bioscien- ces, que se han consolidado y enriquecido, desarro- llando pruebas de diagnóstico molecular realmente innovadoras. Sin embargo,como advirtió Ma,“el negocio del diag- nóstico molecular no está exento de riesgos, como re- sultado del exceso de costes de investigación, el prolon- gado tiempo que transcurre en el proceso de desarrollo y comercialización de los productos,los problemas para financiar estos tests y para cubrir costes, la lentitud de los médicos para adoptar estos recursos, etc.”. Actualmente existen dos grandes tipos de tests in- novadores de Medicina Personalizada, que se asientan en dos modelos de negocio distintos. Por un lado, se encuentra el modelo denominado “Companion diag- nostics”, que se basa en la colaboración de una empresa diagnóstica y una farmacéutica con el objetivo de desa- rrollar una prueba diagnóstica específica para una diana terapéutica y un tratamiento; compañías como Roche, Genzyme, Dako o Gen-Probe han seguido este modelo dedesarrollo,quesecaracterizaporunarelacióncapital/ riesgo bajo para la empresa diagnóstica (la mayor parte del riesgo es soportado por el laboratorio farmacéutico) y un valor de recuperación de la inversión también re- ducido. Más inversión, riesgo y posibles beneficios para la empresa diagnóstica plantea el modelo “Stand alone diagnostics”, en el que una única compañía apuesta por el desarrollo en solitario de un test diagnóstico,cubrien- do también los aspectos farmacéuticos; siguen este mo- delo empresas como Hologic,Agendia o XDx. La industria farmacéutica está mostrando, por su parte, un creciente interés por la Medicina Personaliza- da.Aunque hace unos cinco o diez años eran muy pocas las empresas de este sector que invirtieron en la inves- tigación de biomarcadores, ahora prácticamente todas ellas cuentan con un amplio y ambicioso programa de identificación y desarrollo de estos marcadores bioló- gicos. Una de las mayores expectativas para estas com- pañías, como indicó el ponente,“se fundamentaba en la posibilidad de contar con estos recursos para reducir los costes derivados de la realización de ensayos clínicos, al facilitar la identificación y selección de la población dia- na (y, por lo tanto, se reducirían los tamaños muestra- les y el tiempo de desarrollo)”. Sin embargo, reconoció Philip Ma,“estas promesas no se han cumplido del todo, especialmente por las dificultades que imponen las nor- mativas existentes”. En cualquier caso, se detecta una gran variabilidad en el nivel de inversión de estas em- presas farmacéuticas, aunque para muchas de ellas no cabe duda que existen focos o nichos de oportunidad. “Los diagnósticos moleculares se han convertido en un mercado apetecible y atractivo en comparación con los diagnósticos típicos.”
  • 35. 39 Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma Básicamente se distinguen dos tipos de escenarios: 1) cuando la Medicina Personalizada es una necesidad para el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que sin estos recursos resultaría inviable; 2) cuando la Medici- na Personalizada se considera únicamente una opción, para ahorrar costes en el desarrollo de nuevos fármacos y compartir riesgos. El papel de las autoridades reguladoras también es esencial para determinar el futuro éxito de la Medi- cina Personalizada. Los avances en farmacogenética y farmacogenómica están  cambiando notablemente el proceso de aprobación, evaluación y seguimiento de  fármacos y recursos diagnósticos, de ahí la nece- sidad de contar con una estricta regulación en este ámbito. El máximo organismo europeo que regula la aprobación y utilización de fármacos,la Agencia Euro- pea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), asume la nueva realidad que aportan los progresos en la investigación farmacogenética y farmacogenómica; lo mismo está haciendo la Administración de Alimen- tos y Medicamentos norteamericana (FDA, por sus si- glas en inglés), que está incentivando el desarrollo de biomarcadores y está creando nuevos estándares y vías de aprobación de fármacos. Con todo,afirmó Ma,“la complejidad de muchos de los tests diagnósticos que se están investigando (espe- cialmente aquellos que afectan a una multiplicidad de genes) plantea enormes dificultades para los regula- dores, puesto que resulta muy complicado validar sus resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad y, por lo tanto, decidir o no su autorización”. En cualquier caso, añadió,“los reguladores reconocen el enorme po- tencial de la Medicina Personalizada para favorecer im- portantes ahorros a los sistemas sanitarios,tanto por in- ducir un descenso de la pérdida de dinero en productos farmacéuticos ineficaces como por reducir los efectos adversos de los medicamentos”. Fuera de Estados Unidos, las autoridades regu- ladoras se han mostrado más proclives a realizar un abordaje económico de los nuevos tests diagnósticos, incorporando en su evaluación análisis HEOR (health economics and outcomes research) y HTA (hierarchical task analysis). En general, se considera que las autoridades re- guladoras están reaccionando adecuadamente a esta realidad cambiante. Las agencias están multiplican- do su labor de generación de guías y documentos de ayuda a las compañías que apuestan por medicinas más personalizadas. También están trabajando en la validación de nuevos biomarcadores, en un esfuerzo conjunto con la industria y los investigadores (anali- zan y aprueban el estado de un biomarcador en rela- ción con la respuesta a un fármaco). Igualmente, se está intentando definir el nivel de evidencia requeri- do para licenciar nuevos fármacos que han probado su eficacia y seguridad en menos pacientes pero más específicos. En base a esta situación, Philip Ma identificó las principales prioridades en política sanitaria que se de- ben asumir para crear y aumentar el valor de la Medi- cina Personalizada. Según se apunta en el estudio co- ordinado por McKinsey Company,“se debe diseñar un proceso claro de aprobación para este tipo de recur- sos diagnósticos (ya sea desarrollados bajo el modelo de asociación de industria farmacéutica y diagnóstica o con el modelo de stand-alone); se tiene que cambiar el actual sistema de reembolso, de manera que el va- lor proporcionado se mida en términos de resultados “La complejidad de muchos tests diagnósticos dificulta su aprobación puesto que resulta muy complicado validar sus resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad.”