1) Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA) pueden ser una alternativa al tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que no toleran los IECA. 2) Estudios clínicos muestran resultados contradictorios sobre los beneficios de añadir un ARA al tratamiento con IECA. 3) La guía actual recomienda considerar la adición de un ARA cuando persisten los síntomas a pesar del tratamiento óptimo con IECA y

2. Nuevas Perspectivas en Tratamiento empleando antagonistas de RAS. *Micheal E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX, EEUU. Baylor College of Medicine, Houston, TX, EEUU. Kumudha Ramasubbu, MD, Douglas L. Mann, MD, Anita Deswal, Md, MPH Christian Wilhelm.

3. Sistema Renina-Angiotensina (RAS) Vasoconstrictor. Favorece proliferación del músculo liso vascular. Regulación de Na+. Estimulador de la liberación de Aldosterona. RAS (ECA )/ 30%-40%. Catepsina G, la elastasa, la enzima generadora de angiotensina II sensible aquimostatina y el activador tisular del plasminógeno Angiotensina II

4. RAS en Patogénesis Cardiaca Actuando a través del receptor AT1, la AII sobrerregula protooncogenes, incluyendo c-fos, c-jun, jun-B, Egr-1 y c-myc relacionados con hipertrofia no ligada a HTA. Se ha demostrado una clara relacion entre la presencia de fibrosis cardiaca y activación crónica de RAS con niveles elevados de Angiotensina II y/o Aldosterona en pacientes con enfermedad isquemica y con ICC. Los receptores AT-2 se encuentran en la médula adrenal, el útero y los tejidos fetales; aunque sus funciones no han sido bien establecidas. En el miocardio los receptores AT2 se expresan principalmente en los fibroblastos.

5. Fármacos empleados para contrarrestar efecto RAS. IECAS. Inhibidores de Enzima Convertidora de Angiotensina I. ARAII. Antagonistas del receptor de Angiotensina II.

6. IECAS. ENALAPRIL. LISINOPRIL . RAMIPRIL. FOSINOPRIL. CAPTOPRIL . Impiden transformación de Angiotensina I en Angiotensina II. Evita remodelación cardiaca por acción de Angiotensina II. Eleva niveles de Bradiquinina. Hipotensión, insuficiencia renal, proteinuria, neutropenia, angioedema, toxicidad fetal. Otros efectos adversos de menor gravedad son: rash cutáneo, disgeusia . No se deben administrar durante el embarazo (efectos teratogénicos).

7. ARAII Irbesartán, valsartán, candesartán, telmisartán, Eprosartán. Losartan. *La saralasina fue el primer antagonista del receptor de angiotensina disponible.Efecto muy breve duración de acción. Tiene cierto efecto agonista parcial, por lo que es capaz de activar ligeramente a los receptores. Antagonistas de los receptores AT1. se diferencian en su modo de unión a los receptores: por ejemplo, algunos agentes (losartán, eprosartán) funcionan como antagonista competitivos, mientras que otros (valsartán, candesartán, irbesartán, telmisartán) actúan como antagonistas no competitivos. * Los efectos adversos más comunes son la cefalea, la fatiga y los mareos, que ocurren en forma similar con todos los agentes, de una manera independiente de la dosis.

8. Activación de RAS / Elemento importante en la fisiopatología de la falla cardiaca. Angiotensina II. Vías Alternas de activación de Angiotensina. niveles de AI, Renina al uso de IECAS. ECA I (30%-40%) Elevar niveles de Bradiquinina. Inhibiendo su catabolismo por la Bradiquinasa II molecularmente muy similar a la ECA. Vasidilatación tras estimular liberación de Oxido nítrico y prostaglandinas, efecto antimitótico y antitrombótico. *Bradiquinina responsable de los efectos adversos al tratamiento con IECAS.

9. Angioedema, liberación de Catecolaminas. arritmogénicas Uso de ARA evita efectos adversos de bradiquinina.

10. Uso de ARA en pacientes con falla cardiaca crónica.

11. Uso de ARA como alternativa a IECAS en pacientes con falla cardiaca crónica . ELITE I Losartan-------Captopril. -Funcion renal -Tolerancia - Seguimiento durante 48 semanas. - No existió diferencia significativa en la elevación de la creatinina en los dos grupos estudiados. 0.3 en el 10.5% de ambos grupos . - Mortalidad general se presento sin diferencia significativa. 9.4% Losartan 13.2% Captopril.

12. ELITE II - Estudio con carácter similar al anterior. Losartan-------Captopril - Mortalidad por falla cardiaca. - Seguimiento por 48 semanas. No se demostró diferencia significativa en la mortalidad general Losartan 17.7% Captopril 15.9% Muerte súbita cardiaca o IAM. Losartan 9.0% Captopril 7.3%

13. Tratamiento con con ARA no mostró ser superior a tratamiento con IECAS. Efecto del beneficio de la bradicinina con el uso de estos. Se especula que la dosis de Losartan usadas en los estudios ELITE no fue adecuada para el bloqueo satisfactorio de receptores AT1

14. CHARM ValHeFT - Candesartan-------Placebo -Mortalidad y Morbilidad. -Hospitalización Reducción del 23%. Reducción de otros factores de morbilidad de origen cardiopático. *Resultado similar del 26% de reducción de hospitalización empleando IECAS.

15. IECA continúan siendo el tratamiento de elección en pacientes con falla cardiaca crónica (LVD). Candesartan Valsartan Buena alternativa terapéutica en pacientes intolerantes al tratamiento con IECA.

16. Uso de IECA-ARA en el tratamiento de pacientes con falla cardiaca cronica

17. En teoría el bloqueo mas completo del los efectos nocivos de RAS. Mejores resultados clínicos. ValHeFT(93%n con IECAS ) CHARM-Added Evaluar el impacto de la adicion de ARA en tratamiento a base de IECA.

18. ValHeFT - Mortalidad similar en ambos grupos. -Mortalidad-Morbilidad 13.2% menor en Tx ARA. - 24% reducción de hospitalización FE. signos y síntomas de falla sistólica izquierda Mejora calidad de vida.

19. Subgrupo (7%) que no recibió IECA Máximo beneficio con valsartan 33% mortalidad 44% Morbi-Mortalidad

20. Añadiendo valsartan no se logra un efecto significativo sobre la mortalidad. Se logra modesta mejoría en las curvas de morbilidad. Beneficios mayores en pacientes sin tratamiento concomitante con IECA Dosis de IECA adecuada?

21. CHARM-Added - IECAS (100%) -Betabloqueador (55%) -Spironolactone (17%) -Diureticos (90%) *Seguimiento de 41 semanas. Morbi-Mortalidad -38% ARA -48% G.Testigo Mejoría de sintomatología.

22. Reduccion de la tasa de Hospitalizacion al añadir ARA al tratamiento de base IECA. Impacto global de añadir ARA a tratamiento de base IECA esta menos establecido. Estudios muetran discrepancia entre si en referencia a la mortalidad en pacientes con tratamiento adicionado con ARA

23. Diferencias Farmacocinéticas de ambos ARA. Características de la muestra. CHARM-Added (73% de n con NYHA clase III) ValHeFT (38% de n con NYHA clase II)

24. AHA, ACC; sugieren la adición de ARA al tratamiento con IECAS en pacientes que continúan con síntomas de falla cardiaca a pesar de recibir tratamiento en dosis adecuadas con IECAS y Bbloqueadores. tomando en cuenta: -función renal. -K sérico.

25. Discrepancias de ensayos clinicos. Razones poco claras. Relacionadas a la farmacocinética y posología de ARA estudiados . AT1 inhibición superable no superable Reducción máxima de actividad de Angiotensina II mayor utilidad clínica -Valsartan-Irbesartan-Candesartan-EXP3174 Puede ser superada por elevación de niveles de agonista. Losartan

26. OPTIMAAL Losartan 100mg -Redujeron la incidencia de falla cardiaca en pacientes con HVI y Nefropatia Diabetica VALIANT Valsartan 160mg c/12h Beneficio comparable con tratamiento con captopril a dosis altas 130mgx dia. Mayor episodios de hipotension con el suso de Valsartan con respecto a Losartan.

27. Perspectivas a futuro Adición de bloqueador de receptor de aldosterona sigue en estudio.(ARB) -No se conoce seguridad -no se recomienda Inhibidor de la Renina, Aliskiren -efectos positivos en PA -no afectan Bradiquinina -pendiente de determinar efecto en falla cardiaca.

28. Sumario ARA pueden tener función importante en su implementación selectiva en el tratamiento de pacientes con falla cardiaca crónica. Los IECA siguen siendo el tratamiento de elección por su costo experiencia clínica amplia en su uso ARA se podrían usar en pacientes con intolerancia a tratamiento con IECA. Se considera la adición de ARA al tratamiento base de IECA cuando los síntomas son refractarios al tratamiento exclusivo con los últimos.