El documento describe la enfermedad de Paget, incluyendo su definición, epidemiología, etiología, manifestaciones clínicas, complicaciones, diagnóstico y tratamiento. Se trata de un trastorno crónico de remodelación ósea caracterizado por un aumento de la resorción y formación ósea anormales, lo que resulta en huesos débiles y deformados. Afecta principalmente a personas mayores de 50 años y su causa no está del todo clara, aunque parece involucrar factores genéticos y ambientales.

1. ENFERMEDAD DE PAGET Dr. Eduardo Faure Servicio de Endocrinología Complejo Médico PFA Churruca Visca Buenos Aires

2. Enfermedad de Paget Definición Epidemiología Etiología Clínica Complicaciones Diagnóstico Tratamiento Tópicos

3. Enfermedad de Paget

4. Enfermedad de Paget DEFINICION

5. Enfermedad de Paget Definición: Es un desorden localizado y crónico de la remodelación ósea. Se caracteriza por un aumento acelerado de la resorción por OC atípicos con posterior neoformación de un hueso estructuralmente diferente y desorganizado. Resulta en un hueso anormal, débil, menos compacto, más vascular y más susceptible a las deformaciones y fracturas.

6. Enfermedad de Paget EPIDEMIOLOGIA

7. Enfermedad de Paget Epidemiología: Es mas prevalente en hombres que en mujeres. La incidencia aumenta con la edad. Más frecuente en > 50 años, media 75 años Patrón étnico y geográfico: Inglaterra 6-8.3% Nueva Zelanda y Australia 3-4% Francia 2.4% Asia 0.01-0.02% Baja mortalidad (<1%) Endotext 2005

8. Enfermedad de Paget ETIOLOGIA

9. Enfermedad de Paget Etiología: No esta dilucidada Componente viral Infección por Virus: Flía Paramixovirus, Sarampión (microfilamentos en núcleo y citoplasma de OC idénticos a la nucleocapside) Hipersensibilidad a la 1,25 OH Vit3 Factores ambientales (arsénico) Bone 2002. * The Endocrinologist 1997**Hughes, Nat Genet 2000*** Laurin, Am j Hum Genet 2002

10. Componente genético : Transmisión vertical en un 15-30%. Un familiar de 1º grado tiene 7 veces mas riesgo de padecer la enfermedad. “ Mutaciones en el cromosoma 5q35 que codifica para una proteína: sequestosoma”1 SQSTM1/p62 gen. Esta proteína modula la actividad de NF-kB (importante modulador de la función del osteoclasto) Patologías familiares asociadas : Osteólisis familiar Hiperfosfatasia esquelética extensible Enfermedad de Paget de instalación temprana (2º-3º decada) Paget juvenil: ausencia o pérdida de la función de Osteoprotegerina (OP) por mutación. La OP mutada no puede inhibir la resorcion de los OC. Miopatía con cuerpos de inclusión asociada a enfermedad de Paget.

11. Enfermedad de Paget FISIOPATOLOGIA

12. Enfermedad de Paget Histopatología: Fase osteolítica (incremento de OCL) lesión inicial es un aumento de la resorción por OCL anormales (más nº y más núcleos) en las lagunas de Howship. Activación de los OBL. Fase Mixta (incremento de osteoclastos y osteoblastos). Mezcla de hueso laminar y woven (patrón en mosaico) Hipervascularización. La MO es infiltrada por tejido conjuntivo. Fase de esclerosis (incremento de fibrosis y disminución de la vascularización) fase “burned out” hueso en mosaico esclerótico con actividad celular casi ausente. Estas 3 lesiones se pueden ver al mismo tiempo en diferentes localizaciones.

13. Enfermedad de Paget CLINICA

14. Enfermedad de Paget Características clínicas: Puede ser: Monostótica Poliostótica Asimétrica: más frecuente pelvis, fémur, columna, cráneo y tibia. Asintomático inicialmente Dolor óseo: en reposo o movimiento (leve o moderado persistente a la noche), articular, neurológico (radicular, o compresión de médula) o muscular. Deformaciones óseas: acortan el miembro afectado, alteran la articulación adyacente, por ej, artrosis Hipervascularidad: Calor. Fenómeno de robo Cefaleas, Mareos / vértigo Cambios del estado mental. Paraparesias/ paraplejías. Afección de columna lumbar y sacro.

15. Enfermedad de Paget COMPLICACIONES

16. Neurológicas: Hipoacusia: si afecta el temporal. P érdida de la DMO de la cápsula coclear. Oftalmológicas: por estrechamiento del agujero óptico. Papiledema, atrofia del nervio óptico. Fracturas: patológicas o traumáticas. La mas común es la de femur. La hipervascularizacion produce hemorragias importantes. Mas frecuente son las Fisuras (fracturas de estress) en la superficie convexa de las extremidades deformadas, en general son asintomáticas pero si se extienden produciran una fractura transversal. En general consolidan normalmente. Articulares: Artrosis Cardiovasculares: ICC por aumento de la fracción de eyección por el hiperflujo de casos poliostóticos muy extensos.

17. Degeneración sarcomatosa: (osteosarcoma, fibrosarcoma, condrosarcoma) raro. Prevalencia < al 1%. Se produciría en el 2º estadio, por mutaciones heredadas o somática. Mas frecuente en pelvis y fémur. Es una lesión destructiva e invasora. Mal pronóstico. Se manifiesta por exacerbación del dolor, insoportable y tumoración en tejidos blandos. La Rx revela cambios líticos y alteración de la cortical, imagen en sol naciente. El laboratorio muestra VSG elevada. tratamiento: resección + quimioterapia y a veces radioterapia Tumor B de células gigantes : masa localizada. La biopsia muestra acumulo de células parecidas a los OCL. Serían granulomas de reparación. Responden a corticoides.

18. Relación con HPT: hay situaciones que se presentarán con hipercalcemia: En caso de inmovilización en un Paget poliostótico, puede producirse hipercalcemia e hipercalciuria. Si se descubre hipercalcemia pensar 1º en HPT asociado. 15% HPT2º con normocalcemia en pacientes con FAL muy elevada, sobre todo en pacientes con baja ingesta de calcio. Asimismo, puede verse HPT2º asociado a calcemias bajas por el uso de bifosfonatos, cuando el acoplamiento se restablece, la PTH se normaliza. Esta situación se puede evitar con la suplementación de calcio y vitamina D.

19. Enfermedad de Paget DIAGNOSTICO

20. Diagnóstico: Historia clínica Laboratorio Centellograma Radiografías TAC RMN Biopsia

21. Enfermedad de Paget Laboratorio: Parámetros de resorción ósea: Incremento hidroxiprolina, piridinolina, deoxipiridinolina, N-telopéptido (NTX) C-telopeptido (CTX) Parámetros de formación ósea: Fosfatasa alcalina , FAL ósea, osteocalcina. Hipercalcemia (en Fx, inmovilización, Hiperpara 1º, mtts) no en Paget ya que la formación ósea esta aumentada. PTH: en Hiperparatiroidismo1º,IRC y deficiencia de Vit D. Calcitonina: normal Vit D: normal pero la 24,25 OH Vitamina D está baja.

22. Enfermedad de Paget Estudios complementarios: Radiografías: se realiza luego del centellograma. Fases osteolítica (huesos largos forma de V invertida o en llama, osteoporosis circunscripta en cráneo) Fase osteoblástica (engrosamiento cortical, perdida de distinción entre medula y cortical) Fase esclerosis (engrosamiento de huesos largos, incremento del tamaño del hueso, esclerosis)

23. RA DIOGRAFIAS: Tibia con lesión lítica en forma de “llama”. (A) Fémur con engrosamiento trabecular y áreas de lesión líticasy escleróticas, fisura y fractura. (B)

24. RADIOGRAFIAS Cráneo con marcado engrosamiento cortical y áreas de osteoporosis circunscripta.

25. Enfermedad de Paget Estudios complementarios: Centellograma óseo con Tc99: muy sensible pero inespecífico. Útil para evaluar la extensión TAC: para diagnóstico diferencial, evaluación de artrosis, lesión maligna, compromiso neurológico, punción biopsia. RMN: para evaluar complicaciones. Biopsia: ayuda a descartar mtts.

26. Centellograma óseo Enfermedad de Paget Paciente con enfermedad de Paget poliostótico que involucra cráneo, omóplato izquierdo, vértebras dorsales, fémur izquierdo.

27. Enfermedad de Paget Diagnóstico Diferencial

28. Diagnóstico diferencial: Patologías osteocondensantes: Metástasis Displasia fibrosa, osteopetrosis. Vertebra: Metastasis Hemangioma Vertebra de marfil Cráneo: Metástasis. Hiperostosis frontal.

29. Enfermedad de Paget Tratamiento

30. Enfermedad de Paget Tratamiento: Indicaciones: Síntomas Inmovilización prolongada Preparación para cirugía programada Relativas: asintomático pero activo en lugar de posibles complicaciones. Sintomático: Medidas generales Tratamiento ortopédico Analgésicos. Calcio y vitamina D Bone 2002, 31 (3); 10-19 Bone and Tooth Society and the National Association for the Relief of Paget’s Disease*

31. Enfermedad de Paget Tratamiento médico específico: Calcitonina: Inhibición de la resorción ósea por unión al receptor del OCL. Reduce la vascularización (útil en preqx), controla la hipoacusia, disminuye el RCV, reduce el nº de OCL y OBL, disminuye la fibrosis medular. Efectos adversos: nauseas, flushing, dolor abdominal, diarrea, Ac, resistencia (26%). SC ó IM de 50 a100 U/día ó 3 veces a la semana por 6 a 18 meses . Bisfosfonatos: Inhiben la resorción ósea Disminuye la actividad osteoclástica Disminuye la producción de ácidos Disminuye enzimas lisosomales Disminuye el número de osteoclastos y el reclutamiento

32. Enfermedad de Paget Aumenta la apoptosis de los osteoclastos Produce cambios en la estructura de la membrana mitocondrial, a través de la estimulación de caspasas* Inhibe vía del mevalonato (Pamidronato y Risedronato)** Inhibe enzimas intracelulares ATPasas dependientes, inhibiendo ciclo de Krebs*** *Bone 2001, May;28 (5): 465-73 **J Bone Miner Res 2000; 15 (8) 1467-76 ***Acta Oncol 2000; 39 (7): 829-35

33. Enfermedad de Paget BIFOSFONATOS: Pamidronato :(50-80%) 100 veces mas potente. 1 infusión de 60mg o 90 mg ev. En 2-4 hs (se puede repetir según necesidad) 3 infusiones de 30mg ev. En 2-4 hs En 3 días Tiludronato: (40-72%) 400mg/día vo. en 3 meses Risedronato: ( 60-70%) 30mg/día vo. en 2 meses Alendronato: (40-70%) 40mg/día vo. por 6 meses Ibandronato: (50-70%) 4-6mg en bolo ev c/ 30-60 días

34. Enfermedad de Paget Acido Zolendrónico: 5mg en una infusión en 15 minutos. Respuesta terapéutica a los 64 días. 96% normalizó FAL en 6 meses. Iguales efectos adversos. N Engl J Med 2005;353:898-908

35. Enfermedad de Paget Nuevas drogas para Paget: (23S)-25-Dehydro- 1  -hydroxyvitamina D3-26,23-lactona. ( TEI-9647) Es un antagonista del receptor de la Vit D. Inhibe la formación osteoclástica. Inhibe la resorción ósea en MO.

37. Enfermedad de Paget Osteoprotegerina Recombinante : Administración subcutánea. 0.1 mg/kg. En forma escalonada hasta 3mg/kg. Con intervalos de 3 semanas. Puede dar anticuerpos. > supresión de marcadores con 0.3mg. DPyr 72% y N-telopéptico 95%. Produce hipocalcemias e hipofosfatemia (0.3) Hubo aceleración del turnover óseo luego de abandonar el tratamiento. N Engl J Med 2005;353:918-23

38. Enfermedad de Paget Monitoreo de tratamiento FAL, FAL ósea (2-3 meses) en tratamiento y cada 4-6 meses luego del nadir. Marcadores de resorción (1 mes) Centellograma Tc99 (?). No es necesaria la repeticion del control radiológico o centellográfico, salvo que reaparezcan los síntomas

39. Recidiva: Clínica Incremento del 25% marcadores de formación. Remisión: mantenimiento de un recambio óseo normal. Los marcadores no exceden el límite. Recaida: los marcadores se encuentran por encima del rango normal Enfermedad de Paget

40. ¿Resistencia a los bifosfonatos? Disminución de la FAL < 25% Bone and Tooth Society and the National Association for the Relief of Paget’s Disease* Disminución de la FAL < 50% Gutteridge y col. NO Retorno de la FAL a valores de referencia. Joshua y col. Cundy y col. Enfermedad de Paget

41. Caso Clínico Paciente de 90 años de edad, sexo masculino, con antecedentes de fractura de cadera derecha y reemplazo de la misma. Consulta en el año 1994 por dolor en área lumbar, cadera y pierna izquierda, de 15 años de evolución, con exacerbación en los últimos meses. FAL total: 6162 U/l (VR: hasta 150 U/l), Centellograma óseo que informa fijación patológica del radiotrazador a nivel del tercio distal de fémur derecho, hueso ilíaco izquierdo y región periprotésica del mismo hueso. Se confirma el diagnóstico de enfermedad de Paget

42. Inició tratamiento farmacológico con pamidronato por vía oral (200 a 400 mg/día) asociado a calcio y vitamina D durante 7 años. A partir de ese momento, debido a la imposibilidad de mantener la FAL dentro de parámetros normales, se inicia tratamiento con pamidronato por vía endovenosa. Durante el tratamiento, el paciente presenta aumento de la sintomatología y elevación persistente de la FAL, a pesar de haber recibido durante 4 años, 15 goteos de pamidronato con dosis entre 30 y 90mg por cada aplicación.

43. Debido a la pobre respuesta terapéutica, se plantea la utilización de acido zoledrónico (4 mg). El paciente recibió sólo una dosis del fármaco en julio del 2005, logrando la normalización de los niveles de FAL y significativa mejoría clínica. En la (figura 1), se puede observar la variación de los valores de FAL (Panel A) y FAL ósea (Panel B) antes y después de la aplicación de ácido zoledrónico. Graficando el descenso de los valores de dicho marcador.

44. Fig. 1: Evolución de los valores de FAL y FAL ósea en la Enfermedad de Paget. Las flechas, indica la administración de acido zoledrónico. La línea punteada horizontal representa el valor de referencia superior para los métodos.

45. Hasta la fecha, luego de un seguimiento mayor a 4 años, los niveles de FAL permanecieron dentro de valores normales, sin ninguna intervención terapéutica a excepción del aporte de calcio y vitamina D. No se ha producido recrudecimiento de la signo sintomatología. Además, en un control con centellograma óseo se observa la desaparición de la imagen en el fémur, persistiendo una leve captación en el hueso ilíaco izquierdo.

46. Fig. 2: Centellograma óseo realizado en el año 2009. Se observa la desaparición de la imagen en fémur y una franca disminución de la imagen en ilíaco, en el cual persiste una discreta hipercaptación.