Los priones son partículas acelulares compuestas principalmente por proteínas que causan enfermedades neurodegenerativas llamadas encefalopatías espongiformes transmisibles. Se caracterizan por inducir un cambio en la estructura de proteínas celulares normales que luego se acumulan en el sistema nervioso central causando daño. Aunque no contienen ácidos nucleicos, los priones son transmisibles y pueden adoptar distintas cepas. No existe cura para las enfermedades relacionadas a priones.

1. PRIONES Proteínas Priónicas

2. Priones Los priones o proteínas priónicas son partículas acelulares, patógenas y transmisibles. Se caracterizan por producir enfermedades que afectan el SNC, denominadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Los priones no son seres vivos. El aislamiento de priones a través del seguimiento del nivel de infectividad en las EET demuestra que las partículas infectivas están constituidas total o parcialmente por una forma modificada de la proteína prión. La proteína se expresa en varios tejidos, principalmente en neuronas del SNC, y se une a las membrana celular externa mediante una molécula de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI). No se conoce en la actualidad cómo ocurre este cambio de estructura in vivo y cómo es que este cambio conduce a la EET.

3. Resultados experimentales sugieren que la acción patógena de los priones está muy relacionada con la forma modificada de una proteína natural existente en el organismo que, al entrar en contacto con las proteínas originales, las induce, mediante un mecanismo todavía desconocido, a adoptar la forma anómala del prión. Teorías más recientes apuntan a que los priones son proteínas modificadas bajo ciertas circunstancias que favorecieron su caída a un nivel energético muy estable al oligomerizarse, lo que las hace insolubles, inmunes a las proteasas y les cambia su conformación tridimencional. Esta “estabilidad” provoca que dichas proteínas se acumulen en el SNC, pero se desconoce cómo esta aparición de una nueva estructura provoca enfermedades por acumulación. De hecho, la “infección” con proteínas priónicas se debe a que, al consumirse, empiezan a actuar en el tejido nervioso como núcleos en torno a los cuales más proteínas se desnaturalizan bajo su acción y se acumulan, formando generalmente fibrillas insolubles.

4. Historia Las primeras referencias a las enf. espongiformes transmisibles se remontan al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se denominó " scrapie “. El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de esponja, de donde proviene el término "espongiforme". A principios del siglo XX se describieron los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el ser humano, y se le bautizó como enfermedad de Creuntzfeldt-Jakob. Posteriormente se demostró que estas enfermedades eran transmisibles. El agente patógeno, el prión, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostró que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico. En 1997 le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

5. Prusiner sometió los priones a distintos tratamientos para modificar las proteínas o los ácidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observó que perdían infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las proteínas pero no de los ácidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de los procesos de degradación proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si los sometía a la acción de enzimas que atacaban específicamente a los ácidos nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiación UV o a la modificación con hidroxilamina, las partículas no perdían su infectividad. Estos estudios indicaron que los priones eran partículas patógenas de naturaleza proteica y sin ácido nucleico. Prusiner consiguió, más adelante, infectar con el prión de la tembladera PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y más a fondo.

6. La estructura del prion La proteína PrP está constituida por cuatro regiones de estructura secundaria llamadas H1, H2, H3 y H4, en estas regiones se identifican tres zonas de hélice-α llamadas A, B y C, y dos de hoja-β, llamadas S1 y S2. Estudios mediante los métodos FTIR y CD han mostrado que la proteína PrPc contiene un 40% de hélice-a y muy poca proporción de hoja-β, mientras que la PrPSc se compone de un 30% de hélice-α y un 45% de hoja-β. Esta dualidad hélice- a hoja-β parece localizarse principalmente en la región 106-126, que en forma de péptido sintético es un neurotóxico potente.

8. Propiedades Físicas y Químicas Filtrable con poros 25 nm o 100 nm. Es invisibles al microscopio óptico y electrónico. Resistente a: Formaldehido EDTA Proteasas ( Tripsina, pepsina ), aunque reducen la infectividad Nucleasas ( ribonucleasas A y III, desoxiribonucleasa I ) Radiación ultravioleta ( 2540 Å ) Radiación ionizante

9. Propiedades Biológicas Largo periodo de incubación ( meses, años, décadas). No producen respuesta inflamatoria No antigénicos. Patología crónica progresiva. Fatal en todos los casos. Carecen de cuerpos de inclusión. Presencia de ácido nucleico no demostrada. El único componente conocido es la proteína PrP. Pueden existir en múltiples formas moleculares Periodo de adaptación a nuevos hospedadores. Control genético de la susceptibilidad de algunas especies. Existencia de distintas cepas.

10. Métodos de inactivación: Autoclave >134 °C, 18 minutos Hipoclorito sódico (20ºC, 1hora) Hidroxido sódico 2N Fenol 90% Eter Acetona Permanganato potásico 0.002 M Urea 6 M 2 – Cloroetanol Cloroformo

11. Enfermedades producidas por priones: En el ser humano Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob . Es la forma más frecuente; habitualmente se presenta de forma esporádica (un caso por cada millón de habitantes, aprox.) a partir de los 50-60 años de edad. También es transmisible debido a malas prácticas quirúrgicas, por vía serológica y, antiguamente, por el empleo terapéutico de hormonas hipofisarias de animales o cadáveres humanos. Pero únicamente en un 10-15 por ciento de los casos el origen es genético. Insomnio familiar fatal . Trastorno del sueño habitualmente de origen genético, producido por una mutación N178D en la secuencia del PrP. Existen escasos casos sin causa genética.

12. Enfermedades producidas por priones: En el ser humano Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob . Transmitida. Se inició en Gran Bretaña en los años 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectadas de la que, por esa razón, se denomina encefalopatía espongiforme bovina. Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker . De origen genético. Kuru . Transmitida. Restringida a poblaciones de Papúa Nueva Guinea y relacionada con prácticas caníbales. Se considera una enfermedad en extinción.

13. Enfermedades producidas por priones: En especies animales Scrapie (o prurito lumbar). Encefalopatía espongiforme bovina (llamada “enfermedad de las vacas locas” ). Otras ( enfermedad caquectizante de alces, encefalopatía espongiforme felina , etc.).

14. Enfermedades producidas por priones: En los microorganismos También hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del fenotipo PSI en la levadura de cerveza ( Saccharomyces cerevisiae ).

15. HuPrPFFI HuPrPSc prion FFI Humanos Fatal familiar insomnia (FFI) HuPrPGSS HuPrPSc prion GSS Humanos Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) HuPrPCJD HuPrPSc prion CJD Humanos Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) HuPrPKu HuPrPSc prion kuru Humanos Kuru NyaPrPEUE NyaPrPSc prion EUE Nyala y el gran Kudu Encefalopatía de los ungulados Exóticos (EUE) FePrPFSE FePrPSc prion FSE Gatos Encefalopatía espongiforme de los felinos (FSE) BovPrPBSE BovPrPSc prion BSE Vacas Encefalopatía espongiforme de los bovinos (BSE) MDePrPCWD MdePrPSc prion CWD Mulos, ciervos y Alces Chronic wasting disease (CWD) MkPrPTME MkPrPSc prion TME Visón Prionencefalopatía transmisible del visón (TME) ShePrPSc" ShePrPScç Scrapie Ovejas y cabras Scrapie Forma PrP celular Forma PrP anormal Prion Huésped natural Enfermedad

16. VIRUS Virus como una estructura supramolecular. Replicación viral