Regulacion de la sintesis del colesterol

Regulación de la síntesis del colesterol

 Realizado por: Raquel Caballero Hinarejos, Daiana Esquier
Galeano, Sergio Navarro Velázquez y Nerea Varela Rodríguez
 Asignatura: Biología Molecular y Control Metabólico
 Grado en Bioquímica (Grupo N)
 Curso 2013-2014

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1. ¿Qué es el colesterol?
1.1.
Estructura
1.2.
Características físicas y químicas
2. Funciones del colesterol
2.1.
Localización celular
2.2.
Localización tisular
3. Importancia como biomolécula
4. Fuente exógena
5. El hígado y la síntesis de colesterol
6. Síntesis endógena:
6.1.
Ruta de síntesis del colesterol
6.2.
Enzimas implicados
6.3.
Mecanismos principales de control de la síntesis de
colesterol
6.4.
Principal punto de control 3-hidroxi-3-metilglutamilcoA reductasa
6.4.1
Fosforilación—Desfosforilación
6.4.2
Degradación proteolítica
6.4.3
Control de la expresión del gen: Regulación
mediante SREBPs y manipulación en el
REL
6.5
Factores reductores del colesterol
6.5.1
Estatinas
6.5.2
Secuestrantes de ácidos biliares
6.5.3
Ácido nicotínico
6.5.4
Derivados de ácido fíbrico
6.5.5
Inhibidores de la absorción del colesterol
6.6
Factor de compartimentación
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7. Degradación del colesterol
8. Problema de su exceso (dificultad en su eliminación)

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El colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales y en
el plasma sanguíneo de los vertebrados.
El nombre de “colesterol” procede del griego (χολή) kole (bilis) y
(στερεος) stereos (sólido), por haberse identificado por primera vez en los cálculos de
la vesícula biliar por Michel Eugène Chevreul quién le dio el nombre de
“colesterina”, término que solamente se conservó en el alemán (Cholesterin). Abundan
en las grasas de origen animal.

La fórmula química del colesterol se representa de dos formas: C27H46O / C27H22OH.
Es un lípido esteroide, molécula de ciclopentanoperhidrofenantreno (o esterano),
constituida por cuatro carboxiclos condensados o fundidos, denominados A, B, C y D,
que presentan varias sustituciones:
1)
2)
3)
4)

Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13.
Una cadena alifática ramificada de 8 carbonos en la posición C-17.
Un grupo hidroxilo en la posición C-3.
Una insaturación entre los carbonos C-5 y C-6.
1

2

3

4

En la molécula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por
el grupo hidroxilo y una cola o porción apolar formada por el carbociclo de núcleos
condensados y los sustituyentes alifáticos. Así, el colesterol es una molécula tan
hidrófoba que la solubilidad de colesterol libre en agua es de 10 -8 M (0.095 mg/L a
30ºC) y, al igual que los otros lípidos, es bastante soluble en disolventes apolares como
el cloroformo (CHCl3).
El colesterol presenta propiedades físicas como: apariencia de polvo cristalino blanco
una vez purificado, una densidad de 1052 Kg/m3, una masa molar de 386.65 g/mol,
un punto de fusión de 421.15 K (148ºC) y un punto de ebullición de 633.15 K
(360ºC).
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El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones:








Estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas
plasmáticas de los animales (en general, no existe en los vegetales). Aunque el
colesterol se encuentra en pequeña cantidad en las membranas celulares, en la
membrana citoplasmática lo hallamos en una proporción molar 1:1 con relación
a los fosfolípidos, regulando sus propiedades físico-químicas, en particular la
fluidez. Sin embargo, el colesterol se encuentra en muy baja proporción o está
prácticamente ausente en las membranas subcelulares.
Precursor de la vitamina D: esencial en el metabolismo del calcio.
Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrógenos y testosterona.
Precursor de las hormonas corticoesteroidales: cortisol y aldosterona.
Precursor de las sales biliares: esenciales en la absorción de algunos nutrientes
lipídicos y vía principal para la excreción de colesterol corporal.
Precursor de las balsas de lípidos (lipid rafts).

En la célula, el colesterol se encuentra principalmente en la membrana plasmática. El
colesterol tiene un importante papel en la regulación de las propiedades físico-químicas
de las membranas biológicas regulando su resistencia y fluidez. La cantidad relativa de
este componente varía de membrana en membrana. Se sitúa en la parte hidrofóbica de la
bicapa, es decir, entre los fosfolípidos de la bicapa y su función es romper las
interacciones de Van der Waals que se dan entre las colas de los fosfolípidos,
promoviendo así la fluidez y la estabilidad de la membrana plasmática.

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El colesterol se encuentra en numerosos tejidos y órganos entre ellos:


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



Hígado: se encarga de sintetizar más del 90% del colesterol del organismo.
Intestino: esencial para la absorción del colesterol exógeno y para la biosíntesis
de colesterol.
Medula espinal: El colesterol también se halla en las vainas de mielina de los
nervios periféricos, "almohadillados" alrededor de las células nerviosas.
Páncreas: órgano que produce la enzima colesterol esterasa que activada por
las sales biliares convierte el colesterol libre en esteres de colesterol con ácidos
grasos.
Cerebro: El colesterol es indispensable para el desarrollo del sistema nervioso
central en embriones. Alrededor del 25% del colesterol total del organismo se
halla en el Sistema Nervioso Central, “almohadillado” entre las células
nerviosas.
Se encuentra en las paredes de las arterias: se encuentran depositadas en la
pared arterial, creando placas que pueden disminuir el diámetro de las arterias,
incluso obstruirlas. Esto ocurre cuando el nivel de colesterol en sangre es muy
elevado y no es retirado de forma adecuada.

El colesterol es una molécula compleja que generalmente se la ha asociado a los peores
riesgos cardiovasculares, por formación de ateromas o placas aterogénicas en los
vasos sanguíneos. Si bien esto es verdad hay que tener en cuenta también la importancia
biológica que tiene en el metabolismo y por lo tanto en nuestra salud. El colesterol es la
materia prima para la formación de hormonas esteroideas, como testosterona estrógenos
y otras. Por otro lado le da fluidez a la membrana celular, sin la cual muchas de las
funciones celulares se verían seriamente afectadas llevándola a su destrucción. A partir
del colesterol se forman las sales biliares, indispensables para la digestión, también de
vitamina D, fundamental para el metabolismo del calcio esencial para los huesos. Con
estos ejemplos vemos que el colesterol es fundamental en nuestro metabolismo.

Se encuentra en alimentos de origen animal, el colesterol se encuentra en los huevos,
productos lácteos, la carne de res y la carne de aves. La yema de huevo y las vísceras (el
hígado, los riñones, la molleja y el cerebro) son ricas en colesterol, el pescado
generalmente, contiene menos colesterol que otras carnes, pero algunos mariscos son
ricos en colesterol.
Los alimentos de origen vegetal (verduras, frutas, granos cereales, nueces y semillas) no
contienen colesterol.
El contenido graso no es una buena medida del contenido de colesterol por ejemplo: el
hígado y otras vísceras son bajos en grasa pero ricos en colesterol.

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El hígado produce casi la mitad del colesterol del organismo; el resto proviene de los
alimentos. Un 80% del colesterol producido por el hígado se utiliza para la formación
de la bilis. El colesterol es una parte esencial de todas las membranas celulares y es
necesario para la producción de ciertas hormonas, como los estrógenos, la testosterona y
la adrenalina.
El hígado juega un papel muy importante en la regulación de síntesis de novo del
colesterol. Dependiendo de los niveles de colesterol ingeridos el hígado controla la
síntesis de novo de colesterol en los hepatocitos, aumentándola o disminuyéndola.

Cuando el hígado recibe una cierta cantidad de colesterol a través de diferentes tipos de
lipoproteínas. Este mismo inhibe la síntesis endógena de colesterol, para evitar una
hipercolesterolemia en el organismo. Los mecanismos de captación del colesterol por el
hígado son numerosos, entre los cuales destacan los diferentes receptores de membrana,
en función de la lipoproteína que se una a la membrana celular de los hepatocitos. Así
tenemos el LDLR que produce la captación de las LDL o el SR-BI que produce la
captación de las HDL.
En resumen, el hígado es el principal órgano encargado de controlar el metabolismo del
colesterol, tanto de forma exógena como de forma endógena.

La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático liso (REL) de
virtualmente todas las células de los animales vertebrados. Mediante estudios de
marcaje isotópico, D. Rittenberg y K. Bloch demostraron que todos los átomos del
carbono del colesterol proceden, en última instancia, del acetato, en forma de acetilCoA.

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El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polímero de Acetil CoA, por
tanto su síntesis tendrá dos fases importantes:
a) Fase anaerobia. Polimerización anaerobia de Acetil CoA. Se llevará a cabo
hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno.
b) Fase aerobia. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol. Requiere
oxígeno.

Fase Anaerobia

Fase Aerobia

Las enzimas que controlan la biosíntesis del colesterol son múltiples y variadas. Se
necesitaron casi 30 años para descubrir las líneas generales de la biosíntesis del
colesterol, así como los enzimas que intervenían en todas las reacciones. Entre las
cuales fueron descritas las siguientes:

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 Acetoacetil-CoA tiolasa: condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir
acetoacetil-CoA

 HMG-CoA sintasa: condensa una molécula de Acetil-CoA con una de AcetoacetilCoA para producir HMG-CoA

 HMG-CoA reductasa: reduce el HMG-CoA gracias a la adición de dos moléculas
de NADPH + H+, dando lugar Mevalonato y una molécula de CoA

 Mevalonato quinasa: fosforila el Mevalonato gracias a una molécula de ATP
produciendo Mevalonato-5-fosfato

 Fosfomevalonato quinasa: fosforila el Mevalonato-5-fosfato gracias a otra molécula
de ATP dando lugar a 5-pirofosfomevalonato

 Pirofosfomevalonato descarboxilasa: cataliza dos reacciones
-

Produce la fosforilación del 5-pirofosfomevalonato gracias a otra molécula más
de ATP produciendo 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato

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-

Produce la descarboxilación del 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato, perdiendo
una molécula de CO2 y otra de Pi y produciendo Δ3-isopentil pirofosfato

 Isopentil pirofosfato isomerasa: produce la isomerización del Isopentil pirofosfato
transformándolo en 3,3-dimetilalil pirofosfato.

 Geranil transferasa: cataliza dos reacciones
-

Produce la condensación del 3,3-dimetilalil pirofosfato (5C) con un Isopentil
pirofosfato (5C) produciendo una molécula de Geranil pirofosfato (10C) y
liberando una molécula de PPi.

-

Produce la condensación de un Geranil pirofosfato (10C) con un Isopentil
pirofosfato (5C) dando lugar a Farnesil pirofosfato (15C) y liberando una
molécula de PPi.

 Escualeno sintasa: condensa dos moléculas de Farnesil pirofosfato gracias a la
acción de una molécula de NADPH + H+, dando lugar a una molécula de Escualeno
y liberando una molécula de NADP+, un H+ y dos moléculas de PPi.

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 Escualeno epoxidasa: produce la reducción del Escualeno gracias a una molécula de
NADPH + H+, que gana un oxigeno que proviene del oxigeno molecular (O2), dando
lugar a Escualeno 2,3-epoxido y liberando NADP+ y una molécula de agua (H2O).

 Lanosterol ciclasa: produce la ciclación del Ecualeno 2,3-epoxido gracias a la
adición y eliminación de H+, dando lugar a Lanosterol

 Tras esta última reacción se producen 19 reacciones consecutivas, no aclaradas
totalmente que implican otros tantos enzimas, en que se transforma el lanosterol en
colesterol, a través de diversos intermediarios, entre los que destacan el zimosterol y
el 7-deshidrocolesterol.

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Es preciso que la síntesis de colesterol esté muy regulada ya que en exceso es muy
perjudicial para el organismo:
-

En arterias puede formar placas de ateroma.
En la vesícula biliar precipita y forma cálculos biliares.
En membranas celulares altera los procesos de transporte al modificar su fluidez.

También existe una férrea regulación debido a que cada molécula de colesterol gasta
una enorme cantidad de energía y poder reductor:
-

18 Acetil CoA
18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP
16 NADPH + H

También depende de la dieta: si el colesterol está en exceso, se producirá menos
biosíntesis de éste, y al revés. Los diabéticos independientemente de la dieta, siempre
tendrán el colesterol alto.
La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un nivel constante por
tres mecanismos distintos:
1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR
2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad
de la acil-CoA colesterol aciltransferasa, ACAT
3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL
que permite su absorción y por el transporte reverso de este por las HDL.
La regulación de la actividad de la HMGR es el medio más importante para controlar el
nivel de biosíntesis del colesterol.

La HMGR está controlada por cuatro mecanismos distintos: fosforilación –
desfosforilación, índice de degradación de la enzima, feed-back inhibición y control de
la expresión del gen.

La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como resultado de la
fosforilación y de la defosforilación. La enzima es la más activa de su forma no
modificada. La fosforilación de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es
fosforilada por la proteína-quinasa activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es
igual que la proteína-quinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa
por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas.
La quinasa más importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La
LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una
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mutación dominante autosómica en el síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1
también se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que
fosforila a la AMPK es la proteína-quinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La
CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de
Ca2+ como resultado de la contracción del músculo.

La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la vía de
síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice de degradación de la HMGR es
también alto. Cuando el flujo es bajo, la degradación de la HMGR disminuye. Este
fenómeno se puede observar fácilmente en presencia de las drogas de estatinas como
veremos a continuación.
La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo) contiene un
dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las
células hay un concomitante aumento en el índice de degradación de HMGR. La
degradación de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico
dedicado a la degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al
proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa que se une
covalentemente a las proteínas que serán degradadas por acción de las ligasas de
ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias de la ubiquitina a las proteínas blanco
permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es
ubiquitinada antes de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de
la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en
las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta.
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La síntesis endógena de colesterol es regulada directamente por la concentración del
colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una relación
indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol presente en las lipoproteínas de baja
densidad (LDL por su acrónimo inglés). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos
conduce a una disminución neta de la producción endógena y viceversa. El principal
mecanismo regulador de la homeostasis de colesterol celular aparentemente reside en un
complejo sistema molecular centrado en las proteínas SREBPs (Sterol Regulatory
Element Binding Proteins 1 y 2: proteínas que se unen a elementos reguladores de
esteroles). En presencia de una concentración crítica de colesterol en la membrana del
retículo endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes
proteínas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora a
través del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye la
concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las Insigs se disocian del
complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde
SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2 proteases: proteasas
del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al núcleo celular donde
actúa como factor de transcripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element:
elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis
celular y corporal de esteroles, regulando su transcripción. Entre los genes regulados por
el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoproteínas de baja
densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la
enzima limitante en la vía biosintética del colesterol. El siguiente diagrama muestra de
forma gráfica los conceptos anteriores.

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Representación esquemática de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la membrana del ER
cuando los esteroles son altos. Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interactúa con Insig y el
complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P y los S2P se encuentran. bHLH
= dominio básico de la hélice-lazo-hélice. CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40.

Existen cinco clases de factores reductores del colesterol, cada una de ellos actúa de
manera diferente.

 Mecanismo de acción
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un
metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran
parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las
estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema
adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras
sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería:

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA
reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La
inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas
reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la
transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del
receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.
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 Efectos
De forma resumida se puede decir que las consecuencias de la inhibición de la HMGCoA forman dos grandes grupos:
a) Derivadas de la interacción sobre el metabolismo del colesterol:
 Disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente
relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular.
 Disminuye la densidad de las partículas de LDL, aumentando el tamaño de estas,
lo que conlleva una disminución de la aterogénesis.
 La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento
con estatinas.
 Además, algunas estatinas aumentan moderadamente el cHDL y reducen los
triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre
colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y
colesterol HDL se reducen. Se ha considerado la combinación con fibrato como
potenciador de la prevención cardíaca de las estatinas, en especial por no tener
vías competitivas de metabolismo.
b) Efectos pleiotrópicos: Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas
tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared
arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio
adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de
intervención.
Estos efectos pleiotrópicos pueden ser: la manutención y mejora de la función
endotelial al aumentar la biodisponibilidad del NO, sus propiedades antioxidantes, la
inhibición de la proliferación del músculo liso o la acción antiinflamatoria.

El organismo utiliza el colesterol para producir la bilis, un ácido utilizado en el proceso
digestivo. Estos medicamentos se unen a la bilis para que no pueda ser utilizada durante
el proceso digestivo. El hígado responde produciendo más bilis. Cuánta más bilis
produce el hígado, más colesterol necesita. Por consiguiente, queda menos colesterol
circulando por la corriente sanguínea.

El ácido nicotínico o niacina es un tipo de vitamina B que parece retardar la producción
en el hígado de ciertas sustancias químicas que ayudan a producir el colesterol LDL (el
“colesterol malo”). El ácido nicotínico también ha demostrado reducir los niveles de
triglicéridos y aumentar los niveles de HDL (el “colesterol bueno”).

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Los derivados del ácido fíbrico (o fibratos) se utilizan para reducir los niveles de
triglicéridos. Los fibratos descomponen las partículas de triglicéridos y las utilizan en el
organismo de otras maneras. Los niveles reducidos de triglicéridos pueden dar lugar a
niveles más elevados de colesterol HDL.

Los inhibidores de la absorción del colesterol se emplean para reducir los niveles de
colesterol LDL. También pueden administrarse junto con estatinas. Los inhibidores de
la absorción del colesterol actúan en el aparato digestivo, reduciendo la cantidad de
colesterol absorbida de los alimentos. Es importante seguir una dieta reductora del
colesterol al tomar estos medicamentos.

Cuando hablamos del papel de la compartimentación del colesterol en su síntesis, nos
referimos a los procesos que se han de llevar a cabo para el colesterol pueda salir de la
célula donde esta compartimentado y circular por el organismo desde donde se sintetiza
hasta donde se necesita; o en su defecto el exceso de colesterol no utilizado
transportarlo hasta donde ha de ser degradado.
Bien cierto es que el colesterol ha de llegar hasta todas la células del cuerpo mediante
un mecanismo de receptores de membrana.
En primer lugar hablaremos de los mecanismos de entrada y salida del colesterol
en las células:


En el caso de las LDL sabemos que se forman a partir de las VLDL aunque
existen evidencias de alguna producción indirecta del hígado. Las LDL
formadas son de mayor tamaño y mayor densidad que sus antecesores y contiene
como única apoproteína la B – 100 y como fracción lipídica más abundante los
ésteres colesterol.
Las LDL son eliminadas del plasma mediante diferentes mecanismos que
dependen del tipo de células y del estado de la apoproteina B – 100.



Sistema de entrada a las células: Las LDL pueden entrar en los tejidos gracias
a receptores específicos. El receptor mejor conocido es sin duda el de la
apoproteína B-100 (conocido como receptor B/E), que es una glucoproteína
anclada en la membrana de las células del hígado y de muchos tejidos
periféricos (presentando una concentración importante en glándulas fabricantes
de hormonas esteroideas, como las gónadas y la corteza suprarrenal). Estos
receptores reconocen la apo E y la apo B-100. Aunque las IDL y VLDL también
poseen apo B-100, su mayor tamaño implica un plegamiento distinto que impide
su reconocimiento.



El receptor de las LDL es sintetizado en el retículo endoplasmático, y es
transportado a través del aparato de Golgi a la membrana celular, donde se
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coloca en las fosas revestidas de clatrina. Una vez unido a las LDL, se
internaliza mediante la formación de vesículas, que posteriormente se
transforman en endosomas y se fusionan con los lisosomas hidrolíticos. En las
correspondientes vesículas, el receptor es reciclado y vuelve de nuevo a la
membrana celular, mientras que el contenido de las LDL es hidrolizado dando
lugar a colesterol libre y aminoácidos. Por acción de la acil-CoA colesterol acil
transferasa (ACAT), el colesterol es esterificado y los ésteres formados se
acumulan en forma de pequeños aglomerados. El exceso de colesterol
intracelular regula estos procesos, de manera que la entrada de colesterol
lipoproteico a la célula y el aumento del colesterol en el citoplasma producen
una reducción de la síntesis de los receptores, un incremento de la actividad del
enzima ACAT y también del 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A-reductasa, el
enzima clave de la vía de síntesis de colesterol. De esta manera, el colesterol
que no se utiliza es esterificado y se almacena, disminuyendo la síntesis de
colesterol a partir de acetil-CoA, y readaptando el número de receptores B/E en
la membrana, impidiendo de esta manera la entrada de más colesterol
lipoproteico a la célula.

Esquema generalizado de la captación y compartimentación del colesterol

Imágenes a microscopia electrónica
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Las células que reciben el colesterol excedente que las otra células no necesitan, son lo
hepatocitos, que son las células propias de hígado y que forman su parénquima. Están
relacionados con el metabolismo lipídico y la secreción de la bilis.
En el caso de los hepatocitos las lipoproteínas a tener en cuenta son las HDL:


Las HDL llevan a cabo el transporte inverso del colesterol eliminando el exceso
de colesterol de los tejidos y transportándolo al hígado para que se excrete en la
bilis, bien como tal o tras transformarse en sales biliares G.



Las HDL se producen en hígado e intestino como pequeñas partículas
discoidales ricas en proteínas y se van organizando en el plasma a partir de
componentes de la degradación de otras lipoproteínas. Las HDL nacientes
extraen el colesterol de las membranas celulares y lo convierten en ésteres de
colesterol por acción de su LCAT (lecitina-colesterol aciltransferasa) asociada
que es activada por la apo-AI. El colesterol libre pasa fácilmente de las
lipoproteínas a la membrana de las células; en el caso de las HDL nacientes el
trasvase de colesterol de las células a estas lipoproteínas pobres en lípidos está
mediado por un transportador de membrana denominado ABCA-1 (“ATPbinding cassette transporter”) que también transfiere fosfolípidos y
cuya ausencia produce la deficiencia en HDL de la enfermedad de Tangier.



Los ésteres de colesterol generados por la LCAT son transferidos a VLDL y
LDL por la CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol) asociada a las
HDL. La degradación de las HDL tiene lugar en el hígado tras su unión a una
proteína de membrana, la SR-BI (receptor eliminador clase B tipo I), que es un
receptor multiligando que une no solo HDL sino también VLDL y LDL. Los
ésteres de colesterol de las HDL se transfieren al hepatocito y la lipasa hepática
de la superficie celular hidroliza los triacilgliceroles de estas lipoproteínas; la
apoA-I se recicla para formar nuevas HDL.

Por otro lado tenemos los adipocitos que es un tipo celular derivado del fibroblasto cuya
principal función es almacenar lípidos, en concreto triglicéridos y colesterol
esterificado, como reserva energética. Existen dos tipos de adipocitos, el blanco y el
marrón, que forman dos tipos de tejido graso. El adipocito blanco se caracteriza por
tener una sola vesícula de grasa que ocupa casi todo el volumen celular quedando el
citosol, los orgánulos y el núcleo en una estrecha franja periférica. El adipocito marrón
tiene menos cantidad de grasa presentando un mayor número de vesículas de menor
tamaño además de un gran número de mitocondrias. El tejido adiposo marrón tiene
como principal función generar calor y el tejido adiposo blanco está especializado en el
almacenamiento de lípidos como reserva energética a largo plazo.
Las hormonas son las principales reguladoras externas de la síntesis y esterificación de
los ácidos grasos. En el tejido adiposo, la insulina aumenta la lipogénesis, mientras que
la adrenalina la disminuye. La insulina en el tejido adiposo estimula la velocidad de
transporte de glucosa interior celular, las actividades de la piruvato deshidrogenasa,
acetil-CoA carboxilasa y los procesos de esterificación. Es probable que estos dos
últimos procesos estén también afectados en el hígado por la insulina. La insulina
también aumenta la proporción de piruvato deshidrogenasa mitocondrial en su forma
activa, lo que aumenta la actividad del enzima.
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La acetil-CoA carboxilasa también se activa por la insulina, recordemos que la acetilCoA carboxilasa en animales se puede aislar como un complejo multienzimático
fuertemente unido. El enzima activo es un polímero que puede disociarse en
protómeros. Este enzima presenta además modulación covalente y alostérica. El citrato
parece ser un activador alostérico de este enzima, con lo que el exceso de acetil-CoA se
desvía hacia la síntesis de ácidos grasos. Además presenta modulación covalente, como
ya se ha comentado. La desfosforilación se lleva a cabo por una fosfatasa, que induce
un incremento de la actividad del enzima. Es posible que algunos de los cambios de la
actividad de este enzima se deban al AMPc.
Entonces la insulina que disminuye los niveles de AMPc activa a la acetil-CoA
carboxilasa, mientras que el glucagón y adrenalina que actúan aumentando los niveles
de AMPc conducen a la disminución de la actividad del enzima. Además, la insulina
puede inducir la síntesis de la ácido graso sintasa, y puede ser particularmente
importante en el control de la esterificación del tejido adiposo, ya que la insulina
aumenta la concentración de glicerol-P y la actividad de la glicerol-3P-aciltransferasa.

El ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO 2 y H2O. El
núcleo intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtiéndose en ácidos y sales biliares
las cuales son secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales.
Parte de colesterol intacto es secretado en la bilis hacia el intestino el cual es convertido
por las bacterias en esteroides neutros como coprostanol y colestanol.
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La única
forma “eficaz” de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo que éstos serán los
productos que podemos considerar como degradación de colesterol.
Todos los días perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida
del exceso de colesterol. Más del 98% del colesterol excretado es reabsorbido por los
intestinos delgados nuevamente dentro de la circulación sanguínea para la reutilización.

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El colesterol libre se elimina de los tejidos por medio de la lipoproteína de alta densidad
(HDL) plasmática, y se transporta hacia el hígado donde se convierten en ácidos biliares
en el proceso conocido como transporte inverso del colesterol.
Los ácidos biliares se forman en el hígado a partir de colesterol:
1. El colesterol gracias a la 7α-hidroxilasa (requiere O2, citocromos…) se convierte en
7α-hidroxicolesterol.
2. Conversión en ácidos biliares primarios (existe poca modificación, y las reacciones
son simples). Los ácidos biliares primarios tienen 24C, también 2 ó 3 grupos alcohol,
y un grupo carboxilo. Los más importantes en el organismo son el cólico y el
quenodesoxicólico.
Una vez formados se activan y se unen a aminoácidos: glicocola o taurina. La taurina es
un aminoácido muy importante como neurotransmisor y en la formación de ácidos
biliares.
Colil CoA + Taurina → Taurocolato
El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiológicamente ionizados y neutralizados
por sales sódicas o potásicas. De ahí que se les denomine ácidos biliares conjugados o
sales biliares. Las sales biliares emulsionan los lípidos de la dieta, por lo que una vez
que disponemos de ellas, éstas pasan a la vesícula biliar donde se concentran y pasan al
intestino. En el intestino ejercen su función emulsionando los lípidos y a medida que
circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que pierdan la conjugación
(glicocola o taurina) y una vez finalizan su función, en su mayor parte se reciclan
volviendo al hígado en lo que se conoce como recirculación enterohepática.

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Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia creciente de
bacterias intestinales los transforman en los llamados ácidos biliares secundarios:
 Cólico → Desoxicólico
 Quenodesoxicólico → Litocólico
La mayor parte de ácidos biliares secundarios vuelven otra vez al hígado efectuando la
recirculación enterohepática, pero sin embargo una pequeña porción (sobre todo los
ácidos biliares secundarios, pero también alguno primario) se pierde en las heces, siendo
ésta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol.
Por tanto las sales biliares tendrán las siguientes funciones:
1. Emulsionan los lípidos de la dieta
2. Eliminan colesterol del organismo
3. Evitan la cristalización del colesterol en la vesícula
Regulación en la formación de sales biliares
La regulación viene mediada sobre todo por la 7α-hidroxilasa que a pesar de que no se
conoce muy bien su modo de regulación, parece ser que viene muy regulada por ácidos
biliares.
Las citocromo P450 monooxigenasas son complejos enzimáticas codificadas por más de
50 genes por lo tanto tiene más de 100 isoenzimas. Se localiza en distintas
localizaciones celulares según el órgano:
 Retículo endoplasmático. La citocromo P450 monooxigenasa se localiza en el
retículo endoplásmico en el riñón, hígado, pulmón e intestino.
 Mitocondria. En las glándulas adrenales esta enzima es intramitocondrial.
Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad catalítica consistente en
hidroxilación y oxidación por lo que necesitan como coenzima NADPH+H + y son
dependientes de O2.
Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrófobos para su posterior
eliminación mediante la orina y tiene su explicación en el metabolismo del colesterol
debido a que tiene gran importancia en la eliminación de esteroides.

En términos generales, un problema de exceso de colesterol, circulante en sangre,
detectado fácilmente con una analítica, significa un exceso de LDL y posiblemente, una
falta de HDL. A este problema se le ha denominado hipercolesterolemia.
En condiciones normales el colesterol actúa favorablemente sobre el organismo.
Cuando los valores de colesterol se elevan, se puede hablar ya de hipercolesterolemia.
Para saber exactamente cuáles son los parámetros de referencia, es necesario conocer el
nivel de colesterol normal, menos de 5.2 mmol/L.
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Pero unos niveles altos de colesterol, han de tener unas causas, y hoy se conoce que
éstas pueden ser muy diversas: causas no modificables (como la predisposición
genética), por ejemplo no tener suficientes receptores en las células para las LDL, y
causas modificables, que se empiezan a conocer pero todavía no están completamente
estudiadas, ya que varían enormemente de un individuo a otro, como la alimentación, la
vida sedentaria, el estrés, el consumo de tabaco, la obesidad y ciertas enfermedades
diversas (como diabetes). Las consecuencias de tener un exceso de colesterol por
cualquiera de estos factores también son muy diversas y algunas muy graves. Por
ejemplo, el aumento del riesgo de aterosclerosis coronaria (aumenta el riesgo de padecer
angina de pecho, infartos, muerte súbita, etc.); riesgo de padecer cálculos en la vesícula;
riesgo muy importante de padecer hipertensión arterial; aumenta el riesgo de contraer
diabetes...
En resumen, si una persona tiene una concentración elevada de LDL es probable que
llegue a padecer aterosclerosis, siempre y cuando circunstancias adicionales (estrés,
hipertensión, tabaquismo, alcoholismo, fármacos, alteraciones hormonales, etc.)
produzcan pequeñas lesiones en las arterias.
Llegados a este punto, observamos que causas y consecuencias se mezclan, es decir, ser,
por ejemplo, diabético, es factor de riesgo para tener hipercolesterolemia, y a su vez,
tener hipercolesterolemia es factor de riesgo para padecer diabetes, igual sucede con la
obesidad, la aterosclerosis y otras patologías. En otras palabras, “es el pez que se
muerde la cola”.
Ahora bien, otra cuestión, es conocer por qué todos estos factores producen una
elevación de los niveles de LDL circulantes. Hasta lo que hoy se conoce, el problema
radica en su medida. Por ejemplo, ingerir grasas es necesario, pero si nos excedemos, el
colesterol no es precisamente, como hemos visto en el apartado anterior, una molécula
fácil de degradar por el organismo; al ser hidrofóbica, no se elimina su exceso, es decir,
la cantidad que ya no necesita nuestro cuerpo para realizar sus funciones, obtener
energía, fabricar estructuras, etc., libremente por la orina, si no que requiere de un
complicado proceso en el que muy poca cantidad puede ser realmente eliminada, y por
tanto, esta biomolécula, finalmente, queda circulando por el organismo provocando tan
diferentes problemas de salud como los que hoy hallamos en nuestra sociedad.
Por tanto, como el exceso de colesterol es un problema que nos acecha a una gran parte
de la población, es importante, desde centros de salud, revistas científicas y otros
medios divulgativos, que se conozcan los hábitos y pautas saludables para prevenirlo.
Por ejemplo, evitar los fritos comerciales, bollería industrial y otros alimentos con alto
contenido en grasas saturadas y/o grasas trans, moderar el consumo de té y alcohol,
hacer ejercicio diariamente, beber agua, ingerir preferentemente grasas insaturadas, no
oxidadas, moderar también el consumo de azúcares, ya que un exceso de éstos acabará
siendo grasa difícil de eliminar, etc. En pocas palabras, el factor principal de riesgo de la
hipercolesterolemia es el estilo de vida. Claro que no es el único, pues se conoce que
hay una importante determinación genética.
Para concluir, cabe decir que el problema del exceso de colesterol es un tema muy
amplio, ya que abarca tantísimas consecuencias, así como muchos tipos de causas, y por
esto es todavía objeto de estudio de múltiples experimentos científicos, de
observaciones médicas, de debates, de conjeturas, elucubraciones, de análisis de
experiencias y como no, es el centro de mira de todas las industrias farmacéuticas, pero
esta ya es otra historia.
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http://www.slideshare.net/AndersonVilchezChvez/colesterol-15064444
http://es.wikipedia.org/wiki/Hipolipemiante
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurob
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http://lamedicinadehoy.blogspot.com.es/
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