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Bioquímica metabólica



Lección 12
Metabolismo del colesterol y
derivados
Generalidades
El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo,
derivado de otro lípido llamado isopreno, y de el derivan todos los esteroles y
esteroides en general presentes en nuestro organismo.

El colesterol en el organismo está distribuido fundamentalmente en plasma.
Generalmente se encuentra esterificado lo que causa una disminución
drástica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentración en plasma es
aproximadamente de 150-200 mg/dL. En plasma circula unido a
lipoproteínas.

También encontramos el colesterol en la vesícula biliar formando la bilis.
Aquí el colesterol no está esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero
se evita su precipitación gracias a los fosfolípidos y sales biliares. Si aumenta
demasiado la colesterolemia en la vesícula biliar, precipitaría y daría lugar a
cálculos biliares.

Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente
en las del sistema nervioso. La función que tiene el colesterol en las
membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida
disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rígida la aumenta.
Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de
las membranas biológicas.

A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo, como las
hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. También
hay otros intermediarios del colesterol de importancia.

La concentración de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos
valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes
patologías.

El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una
dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. También
es posible sintetizar el colesterol endogenamente, produciéndose
aproximadamente 600 mg diarios.

Debido a la escasa absorción en la digestión, la mayor parte del colesterol se
sintetiza endógenamente.




Alberto Gómez Esteban                  1
Bioquímica metabólica

El colesterol se elimina fundamentalmente por pérdidas de colesterol libre
por descamación de epitelio intestinal, piel… También eliminamos el colesterol
directamente gracias a la pérdida de derivados de éste (vitamina D, hormonas,
sales biliares…)

El colesterol no se puede degradar y por ello su síntesis tiene una severa
regulación.

En personas en crecimiento existe una importante pérdida de colesterol debido
a la formación de tejidos.

Todas las células tienen capacidad para formar colesterol pero
fundamentalmente se sintetizará en hígado, órganos reproductores, corteza
suprarrenal, intestino y tópicamente (piel).

Dentro de la célula esta síntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en
las membranas del retículo endoplásmico.

Síntesis de colesterol
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polímero de Acetil
CoA, por tanto su síntesis de colesterol tendrá dos fases importantes:

   1. Fase anaerobia. Polimerización anaerobia de Acetil CoA. Se llevará a
      cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno.

   2. Fase aerobia. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol.
      Requiere oxígeno.

Fase anaerobia
La síntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de
hidratos de carbono, como de lípidos y proteínas. El objetivo de esta fase es,
partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno

   1. Se unen dos moléculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil
      CoA, reacción que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta
      reacción es la β-cetotiolasa.

   2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molécula de Acetil CoA para dar
      lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima
      encargada de la síntesis es la HMG CoA-sintasa.

      Hasta este paso la síntesis de colesterol coincide con la síntesis de
      cuerpos cetónicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la
      síntesis de cuerpos cetónicos que era mitocondrial).

   3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA,
      liberándose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo
      alcohol. El producto de esta reacción es el Mevalonato un importante
      intermediario de la síntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA



Alberto Gómez Esteban                   2
Bioquímica metabólica

      reductasa. Esto gasta 2 moléculas de poder reductor en forma de
      NADPH+H+.

   4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de
      fosforilación, lo que gasta 3 ATP. Esta reacción da lugar a 3-fosfo-5-
      pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas.

   5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un
      fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado
      por la pirofosfomevalonato carboxilasa.

   6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa
      específica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato.

   7. Una molécula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se
      combinan para dar una molécula de 10C llamado Geranil pirofosfato

   8. Al Geranil pirofosfato se le une una molécula de isopentenil hasta dar
      lugar a Farnesil pirofosfato

   9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno.

El escualeno es una molécula abierta, cuyos enlaces simples tienen
capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar
para dar lugar a la propia molécula de colesterol.

Fase aerobia
Tiene lugar en el retículo endoplásmico y requiere oxigeno para cerrar los
ciclos del escualeno. Consiste en la formación del lanosterol, y
posteriormente la transformación de este compuesto en colesterol.

Estas moléculas circulan unidas a una proteína transportadora ya que son
enormemente insolubles.

Una vez que formamos el colesterol, éste libre y en exceso es muy perjudicial
para la célula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con
un ácido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil
CoA-Colesterol-Acil-Transferasa)




Alberto Gómez Esteban                  3
Bioquímica metabólica


Regulación de la síntesis de colesterol
Es preciso que esté muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el
organismo

   − En arterias forma placas de ateroma

   − En vesícula biliar precipita y forma cálculos biliares

   − En membranas celulares altera los procesos de transporte al
     modificar su fluidez.

También existe una férrea regulación debido a que cada molécula de colesterol
gasta una enorme cantidad de energía y poder reductor:

      18 Acetil CoA

      18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP

      16 NADPH+H

También depende de la dieta: si el colesterol está en exceso, se producirá
menos biosíntesis de éste, y al revés. Los diabéticos independientemente de la
dieta, siempre tendrán el colesterol alto.

La enzima más importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa:

      Actividad. La regulación en actividad se debe a la interconversión.
      Ésta es una enzima que puede estar fosforilada (inactiva) o no
      fosforilada (activa) por insulina.

      La fosforilación es catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa, que
      a su vez es interconvertible. Fosforilada es activa y defosforilada es
      inactiva.

      La fosforilación de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la
      HMG CoA-reductasa-quinasa-quinasa de escasa importancia.

      La defosforilación de HMG-reductasa y de HMG CoA-reductasa-quinasa
      viene catalizada por la PP1 que es inhibida por el I1 (fosforilado la
      inhibe) y la fosforilación de I1 viene dada por la PK A

      El glucagón activa la PK A y por lo tanto promueve que estas enzimas
      queden todas fosforiladas, ya que se promueve la fosforilación de I1 lo
      que inhibe PP1 y esto causa que se inhiba la defosforilación de estas
      enzimas, y:

            Quede activa HMG CoA reductasa-quinasa

            Quede inactiva HMG CoA reductasa, inhibiendo la biosíntesis de
         colesterol



Alberto Gómez Esteban                  4
Bioquímica metabólica

     La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las
     formas defosforiladas de estas enzimas.

     La PK C también fosforila la HMG CoA reductasa inactivándola.

     Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener
     calmodulina) también fosforilan HMG CoA reductasa inactivándola.




     Alostérico. Tiene dos inhibidores alostéricos

           Colesterol

           Ácidos grasos insaturados

     Si existe un exceso de colesterol y éste se deposita en la membrana,
     también se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la
     biosíntesis de colesterol.

     Cantidad. Depende de la síntesis y degradación de la enzima

           Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la
           cantidad de enzima.

           Los corticoides y el glucagón disminuyen la cantidad de la
           enzima

           Dieta. La disminución del colesterol de la dieta y el aumento de
           ácidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la
           enzima.

           Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la
           ingesta de ácidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la
           cantidad de la enzima.




Alberto Gómez Esteban                5
Bioquímica metabólica


Degradación de colesterol
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA.
La única forma “eficaz” de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo
que éstos serán los productos que podemos considerar como degradación de
colesterol.

Todos los días perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta
medida del exceso de colesterol.

Los ácidos biliares se forman en el hígado a partir de colesterol:

   1. El colesterol gracias a la 7α-hidroxilasa (requiere O2, citocromos…) se
                                  α
      convierte en 7α-hidroxicolesterol.

   2. Conversión en ácidos biliares primarios (existe poca modificación, y
      las reacciones son simples). Los ácidos biliares primarios tienen 24C,
      también 2 ó 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo.

      Los más importantes         en   el   organismo    son   el    cólico   y   el
      quenodesoxicólico.

Una vez formados se activan y se unen a aminoácidos: glicocola o taurina.

La taurina es un aminoácido muy importante como neurotransmisor y en la
formación de ácidos biliares.

Colil CoA + Taurina → Taurocolato

El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiológicamente ionizados y
neutralizados por sales sódicas o potásicas. De ahí que se les denomine
ácidos biliares conjugados o sales biliares.

Las sales biliares emulsionan los lípidos de la dieta, por lo que una vez que
disponemos de ellas, éstas pasan a la vesícula biliar donde se concentran y
pasan al intestino. En el intestino ejercen su función emulsionando los lípidos y
a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que
pierdan la conjugación (glicocola o taurina) y una vez finalizan su función, en
su mayor parte se reciclan volviendo al hígado en lo que se conoce como
recirculación enterohepática.

Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia
creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados ácidos
biliares secundarios:

     − Cólico → Desoxicólico

     − Quenodesoxicólico → Litocólico

La mayor parte de ácidos biliares secundarios vuelven otra vez al hígado
efectuando la recirculación enterohepática, pero sin embargo una pequeña


Alberto Gómez Esteban                   6
Bioquímica metabólica

porción (sobre todo los ácidos biliares secundarios, pero también alguno
primario) se pierde en las heces, siendo ésta una de las mejores formas del
organismo de deshacerse del colesterol.

Por tanto las sales biliares tendrán las siguientes funciones:

   1. Emulsionan los lípidos de la dieta

   2. Eliminan colesterol del organismo

   3. Evitan la cristalización del colesterol en la vesícula

Regulación en la formación de sales biliares
La regulación viene mediada sobre todo por la 7α-hidroxilasa que a pesar de
                                               α
que no se conoce muy bien su modo de regulación, parece ser que viene muy
regulada por ácidos biliares.

Los pacientes con deficiencia de 7α-hidroxilasa tienen muchos cálculos de
                                    α
colesterol en la vesícula. El tratamiento viene dado por ácidos biliares, pero
esto es un arma de doble filo, ya que los ácidos biliares inhiben su propia
formación, por lo tanto, este tratamiento debe ser administrado muy
cuidadosamente.

Las citocromo P450 monooxigenasas son complejos enzimáticas codificadas
por más de 50 genes por lo tanto tiene más de 100 isoenzimas. Se localiza en
distintas localizaciones celulares según el órgano:

       Retículo endoplasmático. La citocromo P450 monooxigenasa se
       localiza en el retículo endoplásmico en el riñón, hígado, pulmón e
       intestino.

       Mitocondria. En       las   glándulas    adrenales        esta   enzima   es
       intramitocondrial.

Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad catalítica
consistente en hidroxilación y oxidación por lo que necesitan como coenzima
NADPH+H+ y son dependientes de O2.

Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrófobos para su
posterior eliminación mediante la orina. Esta enzima tiene su explicación en el
metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la
eliminación de esteroides y xenobióticos.




Alberto Gómez Esteban                   7
Bioquímica metabólica


Síntesis de hormonas esteroideas
La síntesis de esteroides tiene lugar en las glándulas adrenales (los gluco y
mineralocorticoides) y en gónadas (andrógenos y estrógenos). En
hombres se sintetizan fundamentalmente andrógenos y en mujeres
estrógenos.




En individuos con déficit de hidroxilasas tienen también carencias de
aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar más estimulos
para que se produzcan las cantidades normales de hormona.

Existen una serie de patologías relacionadas con alteraciones en la producción
de hormonas esteroideas:

      Hiperplaxia adrenal congénita. Consiste en el aumento de andrógenos
      y la disminución de glucocorticoides y/o mineralocorticoides

      Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el
      organismo se acumulen progestágenos que las glándulas
      transforman en andrógenos, con lo que se desarrollan caracteres
      sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la
      barba.

      Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya
      que toda la testosterona es derivada a estradiol.




Alberto Gómez Esteban                 8

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Metabolismo del colesterol

  • 1. Bioquímica metabólica Lección 12 Metabolismo del colesterol y derivados Generalidades El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo, derivado de otro lípido llamado isopreno, y de el derivan todos los esteroles y esteroides en general presentes en nuestro organismo. El colesterol en el organismo está distribuido fundamentalmente en plasma. Generalmente se encuentra esterificado lo que causa una disminución drástica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentración en plasma es aproximadamente de 150-200 mg/dL. En plasma circula unido a lipoproteínas. También encontramos el colesterol en la vesícula biliar formando la bilis. Aquí el colesterol no está esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero se evita su precipitación gracias a los fosfolípidos y sales biliares. Si aumenta demasiado la colesterolemia en la vesícula biliar, precipitaría y daría lugar a cálculos biliares. Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente en las del sistema nervioso. La función que tiene el colesterol en las membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rígida la aumenta. Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de las membranas biológicas. A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo, como las hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. También hay otros intermediarios del colesterol de importancia. La concentración de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes patologías. El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. También es posible sintetizar el colesterol endogenamente, produciéndose aproximadamente 600 mg diarios. Debido a la escasa absorción en la digestión, la mayor parte del colesterol se sintetiza endógenamente. Alberto Gómez Esteban 1
  • 2. Bioquímica metabólica El colesterol se elimina fundamentalmente por pérdidas de colesterol libre por descamación de epitelio intestinal, piel… También eliminamos el colesterol directamente gracias a la pérdida de derivados de éste (vitamina D, hormonas, sales biliares…) El colesterol no se puede degradar y por ello su síntesis tiene una severa regulación. En personas en crecimiento existe una importante pérdida de colesterol debido a la formación de tejidos. Todas las células tienen capacidad para formar colesterol pero fundamentalmente se sintetizará en hígado, órganos reproductores, corteza suprarrenal, intestino y tópicamente (piel). Dentro de la célula esta síntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en las membranas del retículo endoplásmico. Síntesis de colesterol El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polímero de Acetil CoA, por tanto su síntesis de colesterol tendrá dos fases importantes: 1. Fase anaerobia. Polimerización anaerobia de Acetil CoA. Se llevará a cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno. 2. Fase aerobia. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol. Requiere oxígeno. Fase anaerobia La síntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de hidratos de carbono, como de lípidos y proteínas. El objetivo de esta fase es, partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno 1. Se unen dos moléculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil CoA, reacción que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta reacción es la β-cetotiolasa. 2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molécula de Acetil CoA para dar lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima encargada de la síntesis es la HMG CoA-sintasa. Hasta este paso la síntesis de colesterol coincide con la síntesis de cuerpos cetónicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la síntesis de cuerpos cetónicos que era mitocondrial). 3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA, liberándose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo alcohol. El producto de esta reacción es el Mevalonato un importante intermediario de la síntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA Alberto Gómez Esteban 2
  • 3. Bioquímica metabólica reductasa. Esto gasta 2 moléculas de poder reductor en forma de NADPH+H+. 4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de fosforilación, lo que gasta 3 ATP. Esta reacción da lugar a 3-fosfo-5- pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas. 5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado por la pirofosfomevalonato carboxilasa. 6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa específica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato. 7. Una molécula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se combinan para dar una molécula de 10C llamado Geranil pirofosfato 8. Al Geranil pirofosfato se le une una molécula de isopentenil hasta dar lugar a Farnesil pirofosfato 9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno. El escualeno es una molécula abierta, cuyos enlaces simples tienen capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar para dar lugar a la propia molécula de colesterol. Fase aerobia Tiene lugar en el retículo endoplásmico y requiere oxigeno para cerrar los ciclos del escualeno. Consiste en la formación del lanosterol, y posteriormente la transformación de este compuesto en colesterol. Estas moléculas circulan unidas a una proteína transportadora ya que son enormemente insolubles. Una vez que formamos el colesterol, éste libre y en exceso es muy perjudicial para la célula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con un ácido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil CoA-Colesterol-Acil-Transferasa) Alberto Gómez Esteban 3
  • 4. Bioquímica metabólica Regulación de la síntesis de colesterol Es preciso que esté muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el organismo − En arterias forma placas de ateroma − En vesícula biliar precipita y forma cálculos biliares − En membranas celulares altera los procesos de transporte al modificar su fluidez. También existe una férrea regulación debido a que cada molécula de colesterol gasta una enorme cantidad de energía y poder reductor: 18 Acetil CoA 18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP 16 NADPH+H También depende de la dieta: si el colesterol está en exceso, se producirá menos biosíntesis de éste, y al revés. Los diabéticos independientemente de la dieta, siempre tendrán el colesterol alto. La enzima más importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa: Actividad. La regulación en actividad se debe a la interconversión. Ésta es una enzima que puede estar fosforilada (inactiva) o no fosforilada (activa) por insulina. La fosforilación es catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa, que a su vez es interconvertible. Fosforilada es activa y defosforilada es inactiva. La fosforilación de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa-quinasa de escasa importancia. La defosforilación de HMG-reductasa y de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la PP1 que es inhibida por el I1 (fosforilado la inhibe) y la fosforilación de I1 viene dada por la PK A El glucagón activa la PK A y por lo tanto promueve que estas enzimas queden todas fosforiladas, ya que se promueve la fosforilación de I1 lo que inhibe PP1 y esto causa que se inhiba la defosforilación de estas enzimas, y: Quede activa HMG CoA reductasa-quinasa Quede inactiva HMG CoA reductasa, inhibiendo la biosíntesis de colesterol Alberto Gómez Esteban 4
  • 5. Bioquímica metabólica La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las formas defosforiladas de estas enzimas. La PK C también fosforila la HMG CoA reductasa inactivándola. Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener calmodulina) también fosforilan HMG CoA reductasa inactivándola. Alostérico. Tiene dos inhibidores alostéricos Colesterol Ácidos grasos insaturados Si existe un exceso de colesterol y éste se deposita en la membrana, también se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la biosíntesis de colesterol. Cantidad. Depende de la síntesis y degradación de la enzima Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de enzima. Los corticoides y el glucagón disminuyen la cantidad de la enzima Dieta. La disminución del colesterol de la dieta y el aumento de ácidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la enzima. Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la ingesta de ácidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la cantidad de la enzima. Alberto Gómez Esteban 5
  • 6. Bioquímica metabólica Degradación de colesterol El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La única forma “eficaz” de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo que éstos serán los productos que podemos considerar como degradación de colesterol. Todos los días perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida del exceso de colesterol. Los ácidos biliares se forman en el hígado a partir de colesterol: 1. El colesterol gracias a la 7α-hidroxilasa (requiere O2, citocromos…) se α convierte en 7α-hidroxicolesterol. 2. Conversión en ácidos biliares primarios (existe poca modificación, y las reacciones son simples). Los ácidos biliares primarios tienen 24C, también 2 ó 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo. Los más importantes en el organismo son el cólico y el quenodesoxicólico. Una vez formados se activan y se unen a aminoácidos: glicocola o taurina. La taurina es un aminoácido muy importante como neurotransmisor y en la formación de ácidos biliares. Colil CoA + Taurina → Taurocolato El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiológicamente ionizados y neutralizados por sales sódicas o potásicas. De ahí que se les denomine ácidos biliares conjugados o sales biliares. Las sales biliares emulsionan los lípidos de la dieta, por lo que una vez que disponemos de ellas, éstas pasan a la vesícula biliar donde se concentran y pasan al intestino. En el intestino ejercen su función emulsionando los lípidos y a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que pierdan la conjugación (glicocola o taurina) y una vez finalizan su función, en su mayor parte se reciclan volviendo al hígado en lo que se conoce como recirculación enterohepática. Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados ácidos biliares secundarios: − Cólico → Desoxicólico − Quenodesoxicólico → Litocólico La mayor parte de ácidos biliares secundarios vuelven otra vez al hígado efectuando la recirculación enterohepática, pero sin embargo una pequeña Alberto Gómez Esteban 6
  • 7. Bioquímica metabólica porción (sobre todo los ácidos biliares secundarios, pero también alguno primario) se pierde en las heces, siendo ésta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol. Por tanto las sales biliares tendrán las siguientes funciones: 1. Emulsionan los lípidos de la dieta 2. Eliminan colesterol del organismo 3. Evitan la cristalización del colesterol en la vesícula Regulación en la formación de sales biliares La regulación viene mediada sobre todo por la 7α-hidroxilasa que a pesar de α que no se conoce muy bien su modo de regulación, parece ser que viene muy regulada por ácidos biliares. Los pacientes con deficiencia de 7α-hidroxilasa tienen muchos cálculos de α colesterol en la vesícula. El tratamiento viene dado por ácidos biliares, pero esto es un arma de doble filo, ya que los ácidos biliares inhiben su propia formación, por lo tanto, este tratamiento debe ser administrado muy cuidadosamente. Las citocromo P450 monooxigenasas son complejos enzimáticas codificadas por más de 50 genes por lo tanto tiene más de 100 isoenzimas. Se localiza en distintas localizaciones celulares según el órgano: Retículo endoplasmático. La citocromo P450 monooxigenasa se localiza en el retículo endoplásmico en el riñón, hígado, pulmón e intestino. Mitocondria. En las glándulas adrenales esta enzima es intramitocondrial. Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad catalítica consistente en hidroxilación y oxidación por lo que necesitan como coenzima NADPH+H+ y son dependientes de O2. Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrófobos para su posterior eliminación mediante la orina. Esta enzima tiene su explicación en el metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la eliminación de esteroides y xenobióticos. Alberto Gómez Esteban 7
  • 8. Bioquímica metabólica Síntesis de hormonas esteroideas La síntesis de esteroides tiene lugar en las glándulas adrenales (los gluco y mineralocorticoides) y en gónadas (andrógenos y estrógenos). En hombres se sintetizan fundamentalmente andrógenos y en mujeres estrógenos. En individuos con déficit de hidroxilasas tienen también carencias de aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar más estimulos para que se produzcan las cantidades normales de hormona. Existen una serie de patologías relacionadas con alteraciones en la producción de hormonas esteroideas: Hiperplaxia adrenal congénita. Consiste en el aumento de andrógenos y la disminución de glucocorticoides y/o mineralocorticoides Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el organismo se acumulen progestágenos que las glándulas transforman en andrógenos, con lo que se desarrollan caracteres sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la barba. Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya que toda la testosterona es derivada a estradiol. Alberto Gómez Esteban 8