El documento describe el sistema sanguíneo Duffy. El gen FY codifica para la proteína DARC expresada en eritrocitos y otros tejidos. Existen varios alelos que determinan los antígenos Fy(a), Fy(b) y Fy(x). El alelo FY* produce el fenotipo Fy(a-b-) frecuente en poblaciones negras y asociado a resistencia a malaria. DARC funciona como receptor de citoquinas inflamatorias y receptor para Plasmodium vivax, explicando su papel en homeostasis e inmunidad

2. Datos Históricos

3. Datos Históricos

4. Nomenclatura del Sistema ISBT

5. Datos Genéticos El gen (FY) que codifica para el sistema Duffy se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (q22.23). Este consiste en dos exones que ocupan sobre 1.500 pb en el DNA.

6. Biología molecular Su estructura está formada por un promotor, un intrón y dos exónes A partir de este gen se producirán los distintos fenotipos del sistema Duffy El codón de inicio ATG se encuentra ubicado en el segundo exón. Gen Polimórfico Duffy

7. Genes Ha sido postulado que existen cinco variantes alélicas que transmiten los diferentes antígenos Duffy. Gen Antígeno FY* A Fy a FY* B Fy b FY* X Fy x o Fy b débil FY* 4 Fy4 (población negra) FY Fy o nulo

8. Herencia

9. Genotipo y Fenotipos De esta manera se ha podido establecer 4 tipos de fenotipos: Recordar que Fy x es una expresión de fy b extremadamente débil

10. Fenotipos Cabe destacar que el fenotipo Fy(a-b-) esta presente en una muy pequeña parte de la población caucásica, pero es muy raro. Además se ha descubierto que esta expresión está causada por una mutación distinta que genera una proteína truncada. Esto trae la ausencia de la proteína tanto en células eritroide como en células de estirpe no eritroide.

11. Frecuencias Fenotípica Frecuencia de los fenotipos Sistema Duffy * El fenotipo Fy (a- b-) es de muy baja incidencia en asiáticos y caucásicos (menor al 0 %), en cambio en la población negra es de un 68%

12. Descripciones Generales Gen Duffy codifica para glicoproteínas que se expresan en eritrocitos, células epiteliales, células de Purkinge del cerebelo, capilares esplénicos, pulmonares, bazo, etc. En el glóbulo rojo codifica para una glicoproteína heptahelicoidal de membrana que no esta asociada al citoesqueleto . Corresponde a un polipéptido de 338 aa y 35 kD de peso. No se encuentra asociado a algún sistema de transducción de señales intracelulares. Posee una región amino terminal que sale de la membrana. Esta constituida por los Ag Fy 3 , Fy⁵, Fy⁶, además de Fy a , o Fy b dependientes del genotipo. Los Ag Fy a , Fy b y Fy⁶ son sensibles al tratamiento con enzimas. Mientras que Fy 3 es resistente.

13. Papel Biológico Juega un papel importante en la homeostasis de las citoquinas, diversos estudios han demostrado que es un receptor de citoquinas multiespecífico Capaz de unir citoquinas de la familia C-X-C Y C-C ( Estimulador del crecimiento de melanomas ) , que originan principalmente procesos inflamatorios Une citoquinas con alta afinidad.

14. Papel biológico A partir de lo anterior se establece un rol protector del organismo al retirar citoquinas que están en exceso. Posiblemente actúe como depósito absorbiendo citoquinas circulantes Citoquinas : IL-8, MGSA, MCP-1 y RANTES. Por todo esto recibe el nombre de DARC (Duffy Antigen Receptor ChemoKines).

15. Fy a Fy b Fy6 Fy3 Fy x Sitio de unión Plasmodium vivax ( Región de 140 kD ) El sitio de unión para quimioquinas esta en una hendidura que rodea el dominio amino terminal y cerca del tercer bucle extracelular

16. Alelo del Sistema Duffy FYA: Se genera por el cambio de un aminoácido por glicina en la posición 42. Su expresión genética es codominante frente a los alelos FYB y FYX. Da origen al Ag Fy a . Presenta una mayor frecuencia de expresión en la población caucásica, asiática (raza blanca en general).

17. Alelo del Sistema Duffy FYB: Se genera por el cambio de un aminoácido por Acido aspártico en la posición 42. Su expresión génica es de codominancia frente al alelo FYA. Da origen al Ag Fy b . Presenta una mayor frecuencia de expresión en la población caucásica, asiática (raza blanca en general).

18. ALELOS FYA e FYB Son los principales alelos de este sistema, los cuales difieren sólo en un único nucleótido (G131A) Estos alelos codifican para los antígenos Fy a y Fy b que difieren en un único aminoácido en la posición 42, una glicina (Fy a ) por un ácido aspártico (Fy b ).

19. Fy a Fy b

20. Alelo FYX: La mutación esta dada por la sustitución de nucleótido : Citocina 265 Timina Hay una mutación única de FYB que resulta en el cambio de una arginina en la posición 89 por una cisteína. Esto genera una disminución en la actividad del gen. Produce fenotipo Fy x o Fy b débil Su característica es la disminución en la producción del Ag Fy b . Su expresión genética es recesiva frente a FYB y codominante con FYA. Presenta una mayor frecuencia de expresión en la población caucásica, asiática (raza blanca en general).

21. FYX Esta variación se encuentra en el primer bucle citoplasmático Se produce un cambio en la conformación y en la inserción de la proteína al citoplasma En algunas personas la expresión débil de DARC puede reflejar una mutación en un sitio de unión SP1 en el iniciador del gen.

22. Alelo FY Consiste en una mutación de la región promotora del alelo FYB que afecta la unión del factor de transcripción eritroide (GATA 1). Es el productor del fenotipo Fy (a-b-) característico en personas raza negra Genéticamente son individuos Fy (a-b-) son homocigotos para el alelo FY*B Se genera la perdida de la expresión del Ag Fy b , por parte de las células eritroides. Los individuos no poseen Ac anti Fy b , ya que existe una expresión no eritroide de Ag Fy b . Su expresión genética es recesiva ante FYB y FYA. Esta mutacion esta presente en los siguientes porcentajes : froamericanos (70%) y África Occidental (cercana al 100%)

23. Alelo Presentan antígeno fy b en células no eritroide ya que estas utilizan otros elementos potenciadores del promotor (ej: células endoteliales 2da causa posible Se postula que es por una supresión de 14 pares de bases ( nucleotidos desde el 287 al 301) Produciendo un codón de termino prematuro Esto produce una proteína truncada de 116 aminoácidos. Produciendo una ausencia de DARC en todo el organismo Es posible que haya fuertes anti Fy3 en estos pacientes FY

24. Antígenos Pueden ser detectados en feto y estan bien desarrollado al momento del nacimiento Los 3 antígenos que estan en la región extracelular son sensibles a quimiotripsina, papaína y ficina (Ag Fya, Fyb y Fy6) Los intracelulares son resistente (Fy3 y Fy5 ) Almacenamiento prolongado en PBS, a pH bajo o medio Liss se produce elución de los antigenos, esto no pasa con ACD, CPD y CPDA1

25. Antígenos Son de baja antigenicidad, la aloinmunizacion con Fya es poco comun,aunque 20 veces mayor que Fyb y 40 veces menor que Kell La incompatibilidad a Fya puede causar severa reacción transfusional hemolítica y ha sido implicado en EHRN Se produce efecto de dosis, en individuos homocigotos posee 17.000 sitios antigenicos y en heterocigotos 6.900

26. Anticuerpos Son de tipo igG (son reactivos a 37° C , no pesquizables en medio salino y detectables mediante AGH) anti –Fy a es mucho más frecuente que anti –Fy b Al rededor de un 50% de anti –Fy a fija complemento , al contrario de anti –Fy b La presencia de estos esta estimulada por transfusiones o embarazo

27. Anticuerpos anti- Fy a , anti- Fy b , anti- Fy3 pueden producir EHRN. anti- Fya , anti- Fyb, anti- Fy3 anti- Fy5 pueden producir RHT El anti-Fy3, anti-Fy5 y anti-Fy6 reaccionan solo con algun antigeno Fy a y/o Fy b Anti-Fy4 reacciona con casi todos los Fy(a- b-) y en ocaciones con Fy(a+ b-) y Fy(a- b+). Anti-Fy5 este anticuerpo es dependiente del fenotipo Rh, por lo tanto no reacciona con GR Rh null (---/---) Clínica Otros anticuerpos

28. DARC Y MALARIA La segunda función establecida es de receptor para Plasmodium y knowlesi. El sector de unión esta en el dominio amino terminal (extracelular) Los aa involucrados son desde el 8 al 44, estan incluidos los antigenos Fy6, Fy a/b Razón por la cual el fenotipo Fy(a-b-) es predominante de sectores endémicos para la malaria. Ya que les conferiría resistencia a la infección.