Este documento describe las sustituciones nucleófilas sobre el grupo carbonilo. Explica que los derivados de ácidos carboxílicos como haluros de acilo, anhídridos y ésteres son más reactivos que los propios ácidos carboxílicos debido a que contienen grupos salientes unidos al carbono del carbonilo. También describe las reacciones de estos derivados con diferentes nucleófilos como agua, alcoholes, aminas y reactivos organometálicos, dando como productos ácidos carboxílicos

1. SUSTITUCIONES NUCLEÓFILAS SOBRE EL GRUPO.
El grupo carbonilo C=O forma parte de numerosas
funciones orgánicas:
Los restos unidos al grupo C=O modifican las propiedades de éste.

2. Los ácidos carboxílicos son los productos de descomposición
oxidativa de materiales orgánicos; algunos ésteres son
componentes de aromas de frutas y las amidas constituyen el
esqueleto de la estructura proteica. Otros dos importantes
miembros de este grupo, los halogenuros de acilo y los
anhídridos, no se encuentran en la naturaleza.
El grupo carbonilo es nuevamente la clave de la química de los
derivados de los ácidos carboxílicos. Los derivados de ácidos
carboxílicos contienen grupos salientes unidos al grupo
carbonilo, mientras que los aldehídos y cetonas no los tienen.

3. O OH
ROH
CH3CCH3 CH3 C CH3 adición
RO
O O
H2O
CH3C Cl CH3C OH + HCl Sustitución
Reactividad de los derivados de ácidos carboxílicos
Haluros de ácido > Anhidridos > Esteres > Amidas > Acidos carboxílicos

4. Las reacciones de ácidos carboxílicos y derivados tienen lugar mediante un
proceso de sustitución por adición-eliminación.
Donde X puede ser:

5. La consecuencia de este proceso es la formación de un nuevo compuesto
mediante un proceso que ha conservado el grupo carbonilo.
Grupo Saliente
La sustitución nucleofílica sobre un grupo carbonilo
requiere la pérdida de un grupo diferente al nucleófilo que entra.
El grupo saliente (X) parte con el par electrónico mediante
el cual se encontraba unido originalmente al grupo carbonilo. Se
debe considerar:
Las bases débiles son buenos grupos salientes, ya que
pueden acomodar eficazmente el par electrónico.
Por lo tanto, cuando más estable es el grupo saliente,
mayor es la reactividad del derivado carboxílico frente a un
nucleófilo.

6. Halogenuros de acilo y anhídridos
Los halogenuros de acilo y los anhídridos son los más
reactivos de los derivados de los ácidos carboxílicos. Los
halogenuros y los carboxilatos son buenos grupos salientes. Ambos
son aniones relativamente estables:
O O -
- X
R C + Nu R C +
X Nu
O O O O
-
R C C R + Nu R C + R C -
O Nu O
Los halogenuros son más reactivos que los anhídridos (grupo saliente).

7. Preparación de halogenuros de acilo:
Los fluoruros, cloruros, bromuros y yoduros de ácido reaccionan de manera
similar. Pero, los cloruros son los más populares de los halogenuros de ácido.
Los cloruros de acilo se preparan normalmente a partir de ácidos carboxílicos
por reacción de cloruro de tionilo (SOCl2) o halogenuros de fósforo (PCl3 o
PCl5).
O O
CH3C + SOCl2 CH3C + SO2 + HCl
OH Cl
Acido acético cloruro de tionilo Cloruro de acetilo
(cloruro de etanoílo)
Cualquiera de estos reactivos convierte en primer lugar el grupo hidroxilo del
ácido carboxílico en un derivado que puede considerarse como un anhídrido mixto
orgánico-inorgánico.

8. El átomo de oxígeno del grupo hidroxilo se incorpora a un buen
grupo saliente.
O O O
R C + SOCl2 R C S Cl + HCl
OH O
-
O O O O O
-
- R C O S R C + SO 2 + Cl
Cl + R C S Cl
O Cl Cl
Cl
Experimentalmente, se adiciona el ácido carboxílico sobre un
exceso de cloruro de tionilo, se aguarda hasta el fin de la evolución
de los productos gaseosos (SO2 y HCl) y se elimina por destilación
el exceso de reactivo.

9. Preparación de anhídridos de ácido
Los anhídridos de ácido no se pueden formar directamente
de los ácidos carboxílicos, sino que deben prepararse a partir de
derivados de ácidos carboxílicos. Una ruta es la utilización de un
cloruro de ácido con un carboxilato.
O O O O
- -
R C Cl + OCR` RC OCR` + Cl
cloruro de acilo carboxilato un anhídrido
A menudo se utiliza piridina como base para aumentar la
nucleofilia del ácido carboxílico y para reaccionar con HCl que se
forma.

10. La deshidratación es otro método para la preparación de anhídridos,
debido a que estos compuestos constan formalmente de dos moléculas de
ácido carboxílico en las que se ha eliminado una molécula de agua. Se utiliza
como agente deshidratante un anhídrido, ya que estos compuestos reaccionan
fácilmente con agua (anhídrido acético)
2 C6H5CO 2H + (CH3CO)2O (C6H5CO)2O + 2 CH3CO2H
ácido anhídrido anhídrido ácido acético
benzoico acético benzoico
El producto de hidrólisis, el ácido acético, posee un punto de ebullición
inferior a la de la mayoría de los ácidos carboxílicos. Por lo tanto, el
equilibrio de la reacción se desplaza destilando el ácido acético.

11. Oxígeno como nucleófilo
Las interconversiones de ésteres y ácidos carboxílicos,
transcurren en direcciones opuestas. Son sustituciones nucleofílicas
por parte de nucleófilos oxigenados sobre el grupo carbonilo. La
esterificación de un ácido carboxílico implica la sustitución del
hidroxilo por un grupo alcóxido.
O O
RC + R` OH RC + H2O
OH OR`
ácido carboxílico Ester

12. A. Sustitución por alcoholes:
La reacción de un ácido carboxílico con un alcohol en presencia
de un catalizador ácido es un método habitual en la preparación de
ésteres. La reacción se conoce como esterificación de Fischer. Los
ésteres volátiles dan aromas agradables a muchos frutos y perfumes.
Las grasas y aceites son ésteres.
+
H
CH3CO2H + C2H5OH CH3CO2C2H5 + H2O K= 4
ácido acético etanol acetato de etilo
Las constantes de equilibrio para la esterificación son
pequeñas. ¿Métodos para aumentar la cantidad de éster?

13. Mecanismo de reacción (resumido): la esterificación de un ácido carboxílico
transcurre a través de una serie de pasos de protonación y desprotonación.
(impedimento estérico en el intermediario; reactividad)
O +
OH O
H
RCOH + R` OH R C OH RCOR` + H2O
ácido carboxílico R` éster
intermediario
Otros métodos de preparación:
1. A partir de halogenuros de ácido y alcoholes.
2. A partir de un anhídrido y un alcohol.
3. A partir de un carboxilato y un halogenuro de alquilo.

14. B. Sustitución por agua:
Todos los derivados de los ácidos carboxílicos se hidrolizan (son
descompuestos por el agua) conduciendo a ácidos carboxílicos. Los
halogenuros de acilo y anhídridos de bajo peso molecular reaccionan
violentamente.
O
CH3C + H2O CH3CO2H + HCl
Cl
cloruro de acetilo ácido acético
O + O
H calor
COCH3 + H2O COH + CH3OH
benzoato de metilo ácido benzoico metanol

15. Hidrólisis ácida:
El oxígeno carbonílico de un éster se puede protonar. Por
lo tanto, el carbono parcialmente positivo puede ser atacado por un
nucleófilo débil (agua).
+
O + OH OH
H
R C OR R C OR R C OR
+ -
Nu
catión estabilizado por resonancia

16. Hidrólisis básica:
La hidrólisis básica de un éster con una base (saponificación), es una
reacción irreversible. Puesto que es irreversible, la saponificación da con
frecuencia mejores rendimientos de ácido carboxílico y alcohol que la
hidrólisis ácida.
O O
- -
COCH3 + OH CO + CH3OH
benzoato de metilo ion benzoato
O O
- +
CO + H COH
ácido benzoico
Saponificación: del latín “saponis” (jabón)

17. Las velocidades de hidrólisis de los ésteres se ven incrementadas tanto por
la presencia de ácido como de base, pero existe una gran diferencia.
El ácido es un catalizador (se regenera), mientras que la base es un
reactivo (se consume). Además que la hidrólisis catalizada por ácido es una
reacción de equilibrio con una constante muy baja.

18. Nitrógeno como nucleófilo:
Las aminas primarias y secundarias, así como el
amonico, pueden reaccionar con ácidos carboxílicos y sus
derivados con formación de amidas.
O O
R C + NH R C + HL
L N

19. Las aminas son bases y reaccionan fácilmente con los ácidos carboxílicos
en reacciones ácidos-bases que conducen a sales amónicas (deshidratación).
- + 150°C
CH3CO2H + NH3 CH3CO2 NH4 CH3CONH2
- H2O
ácido acético amoniaco acetamida
El método más común para la preparación de amidas es la reacción de
halogenuros de acilo con amoniaco o aminas. Se utiliza un exceso para
captar el ácido que se forma.
H2O + -
(CH3)2CHCOCl + NH3 (CH3)2CHCONH2 + NH4 Cl
cloruro de acilo exceso 2-metilpropanamida
También se utiliza la reacción de ésteres con aminas.

20. Hidruros como nucleófilos:
Los halogenuros de acilo, anhídridos, ésteres y ácidos carboxílicos tienden a
experimentar reducción a alcoholes primarios en presencia de hidruros.
Las reacciones de halogenuros de acilo, anhídridos, ésteres y ácidos
carboxílicos con hidruros (LiAlH4) son similares y conducen a un alcohol
primario
O Et2O
2 Cl3CC + LiAlH4 2 Cl3CCH2OH
+
Cl H3O
2,2,2-tricloroetanol
cloruro de
tricloroacetilo

21. Et2O
(C6H5CO)2O + LiAlH4 2 C6H5CH2OH
+
H3O
anhídrido alcohol bencílico
benzoico
Este tipo de reacción transcurre en dos etapas:
- Sustitución con el hidruro como nucleófilo
- El producto de la primera reacción es un aldehído o complejo de aldehído el cual
reacciona con un hidruro adiconal (paso rápido) conduciendo al producto final.
+
RCO2H + LiAlH4 R CO2AlH3Li + H2
+
+ H3O
R CO2AlH3Li RCH2OH
23/05/12 Profesor Carlos Urzúa Stricker 21

22. Otros hidruros:
El borohidruro sódico es un dador de hidruro relativamente
débil. Reacciona solamente con los derivados más reactivos:
halogenuros de acilo
dioxano
CH3CH2CH2COCl + NaBH4 CH2CH2CH2CH2OH
H2O
cloruro de butanoilo 1-butanol

23. La reacción de una amida con hidruro de litio y aluminio produce una
amina. El proceso es distinto a los otros derivados ya que se pierde el átomo de
oxígeno carbonílico.
O LiAlH4/Et2O
CH3(CH2)10C CH3(CH2)10CH2NHCH3
H2O
NHCH3
N-metildodecanamina
N-metildodecanamida
El mecanismo detallado de la reducción de amidas no es claro. Un
mecanismo explica la adición de hidruro al átomo de carbono carbonílico y a
continuación la pérdida del átomo de oxígeno en forma de óxido de aluminio.

24. Carbono como nucleófilo. Reactivos organometálicos
Reacciones de reactivos organometálicos con derivados de ácidos
carboxílicos. El curso de la reacción puede ser la sustitución sobre el grupo
carbonílo o la sustitución seguida de adición.
O
R C R`
O
R C + R`M
L OH
R C R`
R`

25. Ésteres:
En la reacción se consumen dos moles del reactivo organometálico,
obteniéndose un alcohol terciario que contiene dos sustituyentes idénticos.
OH
Et2O
C6H5CO2C2H5 + C6H5MgBr C6H5 C C6H5
+
H3O
benzoato de etilo C6H5
trifenilmetanol
Halogenuros de acilo:
Los reactivos organocádmicos son menos reactivos que los compuestos
de litio y magnesio. Por lo tanto, reaccionan con los cloruros de acilo
obteniéndose una cetona.
O
C6H6
C6H5COCl + (CH3CH2)2Cd C6H5CCH2CH3
cloruro de dietilcadmio 1-fenil-1-propanona
benzoilo

26. Ácidos carboxílicos:
Las reacciones de los ácidos carboxílicos con reactivos organometálicos
conducen rápidamente a sales de ácido carboxílico. Cuando se tratan con un
reactivo organolíticos se adicionan al carboxilato, obteniéndose una cetona
como producto.
- +
R`Li + RCO 2H RCO 2 Li + RH
- + O
O Li +
OH -
- + H3O H2O
RCO 2 Li + R`Li R C R` R C R` R C R`
- +
O Li OH

27. Acilación de aniones enolato. Reacción de Claisen
En estas reacciones intervienen aniones enolato actuando
como nucleófilos que se adicionan a grupos carbonilo. Estas
transformaciones se conocen como reacciones de Claisen.
-
.. O
C C
O O
O -
R C + R C C C + L
L
-
O
C C

28. Cuando un éster que posee átomos de hidrógeno en posición α se trata con
una base fuerte se forma un β -cetoéster. El producto se origina de la
combinación de dos moléculas de éster (reacción de Claisen).
O
NaOEt CH3CCH2CO2C2H5 + C2H5OH
2 CH2CO2C2H5 +
H3O
acetato de etilo 3-oxobutanoato de etilo
Proceso de condensación al igual que la reacción aldólica. Se libera una
molécula pequeña (un alcohol).