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Trastuzumab
Este documento describe anticuerpos monoclonales y su uso en el tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión del receptor HER2. Explica que trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2, inhibiendo su señalización y promoviendo mecanismos inmunes contra las células cancerosas. La sobreexpresión de HER2 ocurre en aproximadamente el 25% de los casos de cáncer de mama y se asocia con un pronóstico más pobre. Los métodos para evaluar el estado de HER2 incluyen in
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- 4. • Descubrimiento en1975 por Cesar Milstein y George Kohler.
- 5. ANTICUERPOS MONOCLONALES • Preparación deinmunoglobulina monoclonal con especifico efecto directo sobre un antigeno definido como target • La producción es basada en tecnología de “DNA recombinante”
- 6.
- 7. CARACTERÍSTICAS • POLICLONALES 1. Mezclaheterogénea. 2. Variación. 3. Irrepetibles. 4. Se usan antigenos. 5. Reconocen varios epitopos 6. Fácil producción 7. Baratos. • MONOCLONALES 1. Químicamente puros. 2. Invariables. 3. Producción ilimitada. 4. No se necesitan Ags. Purificados. 5. Muy específicos. 6. Un solo isotipo. 7. Producción compleja. 8. Caros
- 8. • Fusionar linfocitosB con células de mieloma (cancerosas) y obtener un hibridoma: una línea celular inmortal capaz de producir anticuerpos específicos (monoclonales).
- 9. Tipos de anticuerposmonoclonales: - Murinos, son la mayoría - Quimericos, tienen menos tiempo de vida media sérica - Humanizados Gran utilidad en el campo de la medicina, la bioquímica y la biología molecular. Empleados en el diagnóstico como en el tratamiento de enfermedades.
- 10. Producción de Anticuerpos Monoclonales Desarrolladospor primera vez en 1975. Es un proceso complicado, que demora alrededor de cuatro meses.
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- 16. Anticuerpos Monoclonales Murinos • Sonde tipo inmunogénicos • - Disminuyen niveles en el suero • - Limitan la duración de la terapia y posibilidad de reutilizarlos, aumentando el potencial de reacciones alérgicas • Tienen una vida media sérica corta en humanos.
- 17. Anticuerpos Monoclonales Quiméricos • Compuestospor regiones constantes humanas (C) y regiones variables (V) de cadenas pesadas y ligeras de ratón • Mantiene la especificidad por la unión del anticuerpo de ratón original • Siguen siendo Inmunogénicos, limita su eficacia y acorta su vida media sérica, reduciendo su potencial de uso repetido
- 18. Anticuerpos Monoclonales Humanizados • Conservansólo los componentes mínimos necesarios del anticuerpo de ratón • Conservan la capacidad para reconocer secuencias diana • Son menos inmunogénicos que los anticuerpos de ratón o quiméricos
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- 20. • Mejoran laspropiedades farmacocinéticas del anticuerpo, reducen su inmunogenicidad, prolonga el período de tratamiento y administración de tratamientos repetidos. La vida media sérica larga de estos anticuerpos monoclonales implica que se puedan manipular como una proteína endógena
- 22. Uso de anticuerpos monoclonales •En todos aquellos procesos en que ya se estaba utilizando la reacción antígeno/anticuerpo, los anticuerpos monoclonales agregan especificidad y reproducibilidad, con lo que permiten estudiar mejor el fenómeno.
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- 27. 27 El Modo deAcción de los Ac Monoclonales es complejo y puede involucrar contribuciones desde multiples Mecanismos Inhibición de Traducción de Señal o Activación de Receptor • Inhibición de fijación a ligandos (Ejemplo : Cetuximab) • Induccción de Internalización de Receptor (Ejemplo : IGF-1R-A • Inhibición de Dimerización de Receptor (Ejemplo : Pertuzumab • Inhibición of Receptor Shedding (Ejemplo : Trastuzumab) Inducción de Apoptosis (Ejemplo : Rituximab) Activación de Mecanismos Efectores Activación del Complemento (CDC) (Ejemplo : Rituximab) Bloqueo de Fijación a Ligandos (Ejemplo : Bevacizumab) Targeting de toxinas (Ejemplo : T-DM1) EGFR VEG F-R CD20 CD20 CD20 HER2 Activación de Células-T (Ejemplo: Catumaxomab) CD3 HER2 HER2 T-Cell Antibody-dependent cellular Cytotoxicity (ADCC) (Ejemplo: Rituximab) NK-Cell C1q Tumor Cell Modificada de: Hasmann, M. et al. (2009) ChiuZ, La contribución neta in-vivo de los diferentes modos de acción descritos para un mAb es comprendida en forma incompleta y puede ser también diferente en indicaciones diferentes.
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- 30. TRASTUZUMAB • es unanticuerpo monoclonal humanizado que interfiere con el receptor HER2/neu
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- 32. HISTORIA • La empresade biotecnología Genentech desarrolló trastuzumab conjuntamente con UCLA y obtuvo la aprobación de la FDA en septiembre de 1998 • La droga fue descubierta por primera vez por los científicos Dr. Axel Ullrich y Dr. H. Michael Shepard. En el Centro Integral del Cáncer Jonsson de la UCLA
- 33. Historia del desarrollodeTrastuzumabHistoria del desarrollo deTrastuzumab Phase III Human HER2 gene cloned trastuzumab FDA approval 9/25/98 Phase II Phase I IND for rhuMAb HER2 muMA b 4D5 1992 1993 1994 19971995 1996 19981985 199119901981 1987 Association of HER2 with poor clinical outcome Murine HER2/n eu gene cloned
- 35. Biologia de Her2RTKs Familia HER, tambien conocida como familia ErbB – HER1, HER2, HER3, HER4 – Kinasa con receptor Transmembrana con dominio extracelular – Ligandos identificados para todos los factores de cto especificos para el receptor, pero los HER2 son Activados por moleculas HER • Ligando unidos sobre dimeros • Resulta en señal transducción y cto celular Slamon D, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792. Valabrega G, et al. Ann Oncol. 2007;18:977-984. Pegram MD, et al. Semin Oncol. 2000;27(suppl 11):21-25. 3.
- 38. Receptor HER2/neu • Losreceptores HER son proteínas que se incrustan en la membrana celular y comunican las señales moleculares desde fuera al interior de la célula. • Regulan el crecimiento celular, la supervivencia, adhesión, migración y diferenciación celular • En CM esta amplificado
- 39. Estructura del receptorde la familia HER • Familia receptores HER, existe sobre la superficie de las celulas y contiene dominios extracelular, transmembrana, e intracelular (tirosina kinasa) •Estos dominios son responsables de los diferentes aspectos de las vias de señalización HER 1. Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, et al. Mol Cell. 2003;12:541-542.
- 40. Componentes de losreceptores de la familia HER
- 41. Activación de receptoresHER tiene numerosos efectos celulares y es un complejo proceso •Activación del receptor es un complejo proceso multipasos 1. Ménard S, Tagliabue E, Campiglio M, Pupa SM. J Cell Phys. 2000;182:150-162. 2. Sliwkowski MX. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Diseases of the Breast. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004:415-426. 3. Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE. EMBO J. 2000;19:3159-3167. Role of HER2 gene expression in breast carcinoma. Ménard S, Tagliabue E, Campiglio M, Pupa SM. Copyright © 2000 J Cell Phys; Reprinted with permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
- 42. Transducción de laseñal por la que su familia HER promueve la proliferación, supervivencia, y la invasividad Adapted from Hudis. N Engl J Med. 2007;357:39 Akt SOS RAS RAF MEK VEGF MAPK P P P P Receptor specific ligands HER1, HER2, HER3*, or HER4 HER2 HER1 (EGFR) HER2 HER4 HER3 Tyrosine kinase domains Plasma membrane PI3K Cell proliferation Cell survival Cell mobility and invasiveness Cytoplasm Nucleus Transcription
- 44. Regulación del receptora través de internalización •La internalización del receptor es un regulador importante de su familia de señalización en las células normales, y se altera en la celula de cancer : 1. Sliwkowski MX. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Diseases of the Breast. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004:415-426. Adapted with permission from Lippincott Williams & Wilkins. Sliwkowski MX. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Diseases of the Breast. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004:415-426.
- 49. • Localizado enel cromosoma 17q • Receptor factor de crecimiento transmembrana Tirosina kinasa • Miembro de la familia de genes EGFR • En 85% de 120 publications (> 20,000 total pacientes), anormal expresion HER2 ha sido asociada a resultado adverso en cancer de mama Antecedentes Gen HER2 :Antecedentes Gen HER2 : Ross and Fletcher. Semin Cancer Biol. 1999;9:125. Pegram and Slamon. Semin Oncol. 2000;27(suppl 9):13. Data on file, Genentech BioOncology.
- 50. Normal (1x) ~ 25,000-50,000 HER2receptors Overexpressed HER2 (10-100x) up to ~ 2,000,000 HER2 receptors Excessive cellular division HER2 Sobre-expresión en cancer de mama Pegram MD, et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57-75. Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(suppl 1): Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182. HER2 es sobre-expresado en 25% de cancer de mama
- 51. Sobreexpresión HER2 • Elgen HER2 (también conocido como HER2/neu y el gen ErbB2) se amplifica en el 20-30% de las primeras etapas el cancer de mama. • En las células de cáncer, la proteína HER2 se puede expresar de hasta 100 veces más que en las células normales (2 millones frente a 20.000). Esta sobreexpresión conduce a la señalización proliferativa fuerte y la formación del tumor. • La sobreexpresión de HER2 también causa la desactivación de los puestos de control, lo que permite aumentos aún mayores en la proliferación.
- 52. HER2 Sobre-expresión acortala sobrevida Amplificacion Oncogen HER2 Sobre-expresión oncoproteina HER2 Acorta la sobrevida Media despues del Dx HER2 overexpressingSlamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182. Slamon DJ, et al. Science. 1989;244:707-712.
- 53. SOBRE-EXPRESIÓN AMPLIFICACIONSOBRE-EXPRESIÓN AMPLIFICACION (PROTEINA)(DNA)(PROTEINA) (DNA) Metodos para evaluar el estado HER2 IHCIHC FISHFISH
- 56. Metodos para evaluarel estado HER2
- 57. ASCO/College of American PathologistsGuidelines for HER2 Testing in Breast Cancer • Positivo para HER2 es o (IHC) HER2 3+ (definida como una intensa tinción uniforme membrana de> 30% de las células tumorales invasoras) o FISH amplificado (relación de HER2 a CEP17 de> 2,2 o medio de copias del gen HER2 número> 6 señales / núcleo de esos sistemas de prueba sin sonda de control interno)
- 58. • Equívoco paraHER2 se define como IHC 2 + o relación de FISH de 01.08 a 02.02 o número medio de copia del gen HER2 4-6 señales / núcleo para sistemas de prueba y sin una sonda de control interno • Negativo para HER2 se define como IHC 0-1 + o FISH proporción de <1,8 o promedio en número de copias del gen HER2 de <4 señales / núcleo para sistemas de prueba y sin una sonda de control interno
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- 63. Mecanismo de acción •Trastuzumab se une al dominio del IV segmento extracelular del receptor HER2/neu. • Las células detienen su proliferación en fase G1 del ciclo. • Aparentemente regula negativamente la expresión de Her2/neu e impide su dimerización
- 65. 1. trastuzumab mediadopor citotoxicidad celular dependiente de AC (ADCC) Una vez unido al dominio Fc de trastuzumab, las células NK liberan sustancias Que perforan la membrana de las células tumorales y promueven la muerte celular Nahta R, Esteva FJ. Breast Cancer Res 2006; 8: 215 Clynes RA, et al. Nat Med 2000; 6: 443-446 Gennari R, et al. Clin Cancer Res 2004; 10: 5650-5655 Arnould L, et al. Br J Cancer 2006; 94: 259-267
- 66. 2. Trastuzumab previenela formación de p95HER2 Formación de fragmento p95 activo, a través de la escisión proteolítica del dominio extracelular de HER2 Es prevenido por trastuzumab Molina MA, et al. Cancer Res 2001; 61: 4744-4749 Nahta R, Esteva FJ. Cancer Lett 2006; 232: 123-138
- 67. 3. Trastuzumab bloqueaproliferación de células HER2-activadas Trastuzumab interrumpe este proceso Señalización HER2 induce proliferación celular Nahta R, Esteva FJ. Cancer Lett 2006; 232: 123-138 Fry MJ. Breast Cancer Res 2001; 3: 304-312 Gershtein ES, et al. Clin Chim Acta 1999; 287: 59-67 Yakes FM, et al. Cancer Res 2002; 62: 4132-4141 Longva KE, et al. Int J Cancer 2005; 116: 359-367
- 68. 4. Trastuzumab inhibeangiogenesis regulada por HER2 Trastuzumab inhibe este proceso Señal HER2 induce angiogenesis Izumi Y, et al. Nature 2002; 416: 279-280 Nahta R, Esteva FJ. Cancer Lett 2006; 232: 123-138 Wen XF, et al. Oncogene 2006; 25: 6986-6996 Klos KS, et al. Cancer 2003; 98: 1377-1385
- 69. Trastuzumab: 1 target 4mecanismos de acción Prevención de formación de p95HER2 Inhibition of cell proliferation Activación de ADCC Inhibición de angiogenesis regulada por HER2 bloquea proliferación de células HER2- activadas
- 71. HER2 HerceptinTumour cell + ADCC es unallave del mecanismo de actividad antitumor in vivo del Herceptin ADCC FcgRIII NK cell • Una vez unido al HER2, el dominio Fc Herceptin recluta células inmunes para atacar y destruir el tumor
- 73. • Trastuzumab conquimioterapia ha demostrado incrementar la supervivencia y la tasa de respuesta en pacientes con cáncer de mama metastático Her2 positivo • Un 70% de pacientes Her2 + no responden al tratamiento. • La resistencia se desarrolla rápidamente, aparentemente por downregulation de intermediarios intracelulares de la señal del Her2 al núcleo
- 74. Mecanismos establecidos de resistenciaa la quimioterapia • La captación del fármaco alterada • Flujo de salida de la droga activa, por ejemplo, por los transportadores ABC (P-glicoproteína, MDR2, BCRP, MRP1-6 etc) • Aumento del metabolismo del fármaco por ejemplo, por enzimas P450 • Alteraciones de la diana intracelular, por ejemplo, la tubulina • La regulación en alza por reparación del ADN en las células tumorales • La regulación en alza por vías de señalización, por ejemplo, genes Anti-apoptóticos (Bcl-2, XIAP etc)
- 75. Mecanismos hipotéticos de resistenciaa Herceptin (1) • La selección de células HER2 negativo en un tumor heterogéneo – Cto de tumores HER2 negativos a partir de una población de células tumorales originalmente mixta • Interacción defectuosa de Herceptin con HER2 – Enmascaramiento de epítope ligando de Herceptin a HER2 – Las alteraciones epítope ligando de Herceptin a HER2 – Pérdida de HER2 ECD por inico alternativo de translación en el gen HER2 Kunitomo et al 2004; Nagy et al 2005; Tanner et al 2004; Stephens et al 2004; Stephens et al 2005; Anido et al 2006 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ECD, extracellular domain
- 76. Mecanismos hipotéticos de resistenciaa Herceptin (2) • Los cambios en las proteínas de señalización rio abajo que finalmente desconectan la regulación del crecimiento de HER2 –Mutaciones PIK3CA resultando en PI3-quinasa activa –Pérdida de la función PTEN conduce a actividad de señalización persistente a través de la PI3K / Akt vía de supervivencia –Cambios en el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p27kip1 Berns et al 2007; Nagata et al 2004; Crowder et al 2004; Pandolfi 2004; Kute et al 2004; Nahta et al 2004
- 83. FARMACOLOGIA • El métodousual de la administración es dar una dosis de carga de 4 mg / kg por vía intravenosa mediante infusión de 90 minutos seguida de una dosis de mantenimiento de la 2 mg / kg semanales de una infusión de 30 minutos. • Vida media de unos 6 días
- 84. • La disposiciónde los anticuerpos no se ve afectada por edad o la función renal. • La coadministración con taxanos aumenta la concentración de los anticuerpos (aproximadamente un 50% más); otros agentes quimioterapéuticos de uso común en el cáncer de mama no alteran el aclaramiento de trastuzumab
- 85. Efectos adversos • Fiebre,escalofrios, nauseas, exantemas. • Disfunción cardíaca en 2 a 7% de los casos, requiere monitoreo de función cardíaca y ecocardiograma • Se evalúa riesgo beneficio cuando hay patología cardíaca preexistente. • El riesgo se incrementa cuando se administra junto con antraciclina.
- 86. Nuevas terapias anti-HER2: BaselgaJ Ann Oncol 2010;21:vii36-vii40
Notas del editor
- #40 This diagram depicts the structure of a HER family receptor, including the extracellular, transmembrane, and tyrosine kinase domains. In both normal and cancerous cells, cellular receptors are responsible for translating signals from outside the cell into signals within the cell: These signals have numerous effects (such as growth, proliferation, and survival)1 Receptor activation and cellular signaling are tightly regulated in normal cells1 When HER signaling pathways are inappropriately activated, growth and spread of cancer cells may result2 HER family receptors are located on the surface of the cell. Each receptor has an extracellular and intracellular domain.3 The extracellular domain may bind ligands3 The intracellular, tyrosine kinase domain activates downstream signaling pathways2
- #41 The extracellular and intracellular domains of HER family receptors have differing functions. The extracellular portion of the receptor contains a ligand-binding site, while the intracellular portion of the receptor contains the tyrosine kinase domain.1 The HER family consists of 4 structurally related cellular receptors, which interact in many ways2: HER1, also known as epidermal growth factor receptor (EGFR) or ErbB1 HER2, also known as ErbB2 HER3, also known as ErbB3 HER4
- #42 This diagram illustrates the effects of HER receptor dimerization and subsequent activation. After ligand binding, receptors dimerize, or form pairs.1 Upon dimerization, the intracellular tyrosine kinase domains of the receptors are phosphorylated, activating the receptors and initiating downstream signaling.1 In order to convert extracellular signals into intracellular signals, HER family receptors must be activated, a process involving multiple steps: First, a HER family receptor binds its associated ligand2 Upon ligand binding, the conformation of the receptor changes from closed to open2 HER2, which does not bind a ligand, exists in the open conformation A HER family receptor in the open conformation is available for dimerization, or pairing with another HER family receptor2 Receptor dimerization is necessary in order to activate downstream signaling pathways1 Because HER2 exists in an open conformation, it is continuously available for dimerization2 HER3 can dimerize with HER2, for potent cellular signaling3 After dimerization, receptors are in close proximity to one another and can thus transactivate one another4 In transactivation, the intracellular tyrosine kinase domains of the 2 receptors are phosphorylated5 Transactivation induces the recruitment and activation of downstream cellular signaling proteins, which have numerous effects on the cell5
- #45 In this image, HER family receptors are shown being internalized into endosomes, enclosed structures that sequester their contents from the rest of the cell. Endosomes then recycle receptors back to the surface of the cell or target receptors for destruction.1 Prolonged HER pathway signaling produces detrimental effects on cells. A complex system of regulation is required in order to keep signaling pathways turned off when not needed. Receptor internalization is a key component of this process1: When ligand-receptor complexes are formed, they may cluster together on the cell surface1 These clusters form pits that bud off into endosomes, which sequester their contents from the rest of the cell1 Within the endosome, 1 of 2 processes may occur1 The ligand may dissociate from the HER family receptor, which is then recycled back to the surface of the cell The receptor may be targeted for destruction, so that it is unable to signal further
- #51 The HER2 subtype of breast cancer, defined by amplification of the HER2 gene, represents 20% to 25% of breast cancers, and this number is relatively consistent worldwide. When the HER2 gene is amplified, the number of HER2 receptors expressed in the cell increases. As shown in the upper left-hand corner of this slide, a normal cell or a breast cancer cell without the HER2 alteration typically expresses 20,000-50,000 receptors per cell-surface membrane. However, as shown in the center of this slide, HER2 amplification in a tumor cell results in a commensurate overexpression of the receptor and the expression of 2 million or more HER2 receptors per cell in some patients. In general, there is a 2 log increase in the number of receptors displayed on tumor cells when the HER2 alteration is present, which has several phenotypic consequences. Compared with a HER2-normal cell, a HER2-overexpressing cell: Has a significantly increased growth rate (as shown in the bottom right-hand corner of this slide) Has a significantly increased ability to form tumors in experimental mice Displays an increased ability to form metastatic deposits in animal models owing to an increase in cellular motility Begins to secrete high levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) to support metastatic growth When making therapeutic decisions, it is important to keep in mind that HER2-overexpressing cells are frequently estrogen receptor and progesterone receptor positive, like in the case patient’s tumor. Although estrogen receptor– and progesterone receptor–positive breast cancers are likely responsive to hormonal therapy, response rates decrease significantly with hormonal therapy alone when the HER2 alteration is present.
- #53 Women with breast cancer cells harboring the HER2 amplification and the associated pathologic overexpression of the HER2 receptor have a much shorter survival. The data on this slide were among the first to show that HER2-positive tumors behave differently clinically.
- #66 One of the major mechanisms of action of trastuzumab is its ability to activate the body’s own immune response, resulting in apoptosis of the tumour cell via antibody-dependent cellular cytotoxicity (1). When trastuzumab binds to HER2 molecules on the surface of tumour cells, lymphocytes called natural killer (NK) cells are recruited (2). Fc receptors on the surface of NK cells recognise antibody (trastuzumab)-coated cells and bind with the Fc domain of trastuzumab (2). Once bound to the Fc domain of trastuzumab, the NK cells release substances that perforate the tumour cell membrane and promote cell death (3). This mechanism of action has been demonstrated in a preclinical model. Mice without the Fc gamma receptor expressed on NK cells only showed 29% tumour growth inhibition versus 96% in control mice expressing the Fc receptor with intact NK cell function (2). An important role of trastuzumab-induced ADCC in breast cancer patients was confirmed by Gennari et al [3] and also by Arnould et al, who demonstrated increased tumour-associated NK cell activity in trastuzumab-treated patients [4]. References Nahta R, Esteva FJ. Breast Cancer Res 2006; 8: 215. Clynes RA, et al. Nat Med 2000; 6: 443-446. Gennari R, et al. Clin Cancer Res 2004; 10: 5650-5655. Arnould L, et al. Br J Cancer 2006; 94: 259-267.
- #67 A second mechanism of action of trastuzumab is to prevent the shedding of the extracellular domain of HER2. Shedding describes the active proteolytic cleavage of the extracellular domain by metalloproteinases (1,2). The product of shedding is the p95HER2 fragment, a truncated and very active form of HER2 (1,2): p95HER2 has an enhanced ability to bind to either another p95HER2 fragment or a full-length receptor, resulting in aberrant signalling that contributes to tumour development the level of p95HER2 in primary breast tumours has been associated with the presence of lymph node metastases (1,2). Trastuzumab acts by preventing formation of p95HER2 (1,2). When trastuzumab is bound to HER2, the proteases are unable to cleave the extracellular domain and thus formation of the p95HER2 kinase fragment is prevented (1,2). References Molina MA, et al. Cancer Res 2001; 61: 4744-4749. Nahta R, Esteva FJ. Cancer Lett 2006; 232: 123-138.
- #68 A third mechanism of action of trastuzumab is to block HER2-activated cell proliferation. Binding of trastuzumab to HER2 inhibits the activation of HER2 signalling. HER2 signalling is initiated through activation of the intracellular protein tyrosine kinase and subsequent phosphorylation of several sites at the cytoplasmic, carboxyterminal domain of HER2. Downstream signalling pathways include phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascades (1): PI3Ks and MAPKs are linked to multiple cellular functions, including cell proliferation, differentiation, survival and apoptosis (2,3) PI3K signalling has an important role in the development of breast cancer PI3K overexpression is a widespread feature of breast cancer (2,3). Trastuzumab blocks the activation of HER2 signalling, reducing activity in the PI3K and MAPK pathways, which leads to cell-cycle arrest and a concomitant reduction in cell proliferation (1,4). This may involve recruitment of PTEN to the plasma membrane, resulting in interference with PI3K signalling and inhibition of cell proliferation (5). References Nahta R, Esteva FJ. Cancer Lett 2006; 232: 123-138. Fry MJ. Breast Cancer Res 2001; 3: 304-312. Gershtein ES, et al. Clin Chim Acta 1999; 287: 59-67. Yakes FM, et al. Cancer Res 2002; 62: 4132-4141. Longva KE, et al. Int J Cancer 2005; 116: 359-367.
- #69 The fourth mechanism of action of trastuzumab affects regulation of angiogenesis, which is an important downstream effect of the HER2 pathway. Trastuzumab inhibits HER2 signalling, resulting in an anti-angiogenic effect (1,2). The relevance of this mechanism of action can be demonstrated through the close association of overexpression of HER2 in breast cancer cells and increased angiogenesis and expression of pro-angiogenic factors, including vascular endothelial growth factor (1-3). Trastuzumab has been shown to inhibit angiogenesis, leading to: reduced diameter and volume of tumour blood vessels decreased microvessel density reduced endothelial cell migration (1). Trastuzumab in combination with paclitaxel has been shown to inhibit angiogenesis to a greater degree than either agent alone (4). References Izumi Y, et al. Nature 2002; 416: 279-280. Nahta R, Esteva FJ. Cancer Lett 2006; 232: 123-138. Wen XF, et al. Oncogene 2006; 25: 6986-6996. Klos KS, et al. Cancer 2003; 98: 1377-1385.
- #70 Trastuzumab: 1 target, 4 mechanisms of action: activation of ADCC prevention of the formation of p95HER2, a truncated and very active form of HER2 inhibition of cell proliferation by preventing HER2-activated intracellular signalling inhibition of HER2-regulated angiogenesis.
- #76 1. Kunitomo et al. Hum Pathol 2004; 35: 379-381 (case report). 2. Nagy et al. Canc Res 2005; 65: 473-482. 3. Tanner et al. Mol Cancer Ther 2004; 3: 1585-1592. 4. Stephens et al. Nature 2004; 431: 525-526. 5. Stephens et al. Nature Genetics 2005; 37: 590-592. 6. Anido et al. EMBO J 2006; 25: 3234-3244.
- #77 1. Berns et al. Cancer Cell 2007; 12: 395-402. 2. Nagata et al. Cancer Cell 2004; 6: 117-127. 3. Crowder et al. Cancer Cell 2004; 6: 103-104. 4. Pandolfi. N Engl J Med 2004; 351: 2337-2338. 5. Kute et al. Cytometry 2004; 57A: 86-93. 6. Nahta et al. Cancer Res 2004; 64: 3981-3986.
- #87 Novel anti-HER2 therapies.