El documento describe varios tipos de terapias dirigidas utilizadas en el tratamiento del cáncer. Estas terapias incluyen moléculas pequeñas como inhibidores de señalización, péptidos que inhiben la señalización, terapia dirigida con proteínas como anticuerpos monoclonales, y nanopartículas para la liberación de medicamentos. Se mencionan varios blancos moleculares específicos y fármacos aprobados para el tratamiento de cánceres como mama, pulmón y páncre
4. Terapia dirigidas en cáncer
Las terapias blanco en cáncer son medicamentos u
otras sustancias bloquean el crecimiento y la
diseminación del cancer por la interferencia con
moléculas específicas que se relacionan en el
crecimiento y progreso del tumor.
http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted
5. Tipos de terapia blanco en cáncer:
Moléculas pequeñas como inhibidores de la señal
transducional.
Péptidos basados en la inhibición de la señalización.
Terapéutica dirigida con proteínas.
Terapias basadas en RNA
Terapias basadas en DNA
Nanopartículas como vehículo para la liberación de
medicamentos.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 287–329.
6. Moléculas pequeñas como inhibidores de
la señal transducional
Las
moléculas
pequeñas pueden ser
diseñados
como
moduladores de la
señalización
si
el
objetivo está bien
definido
bioquímicamente.
Han-Chung Wu et al. Journal of Cancer Molecules. 2006
7. Péptidos que se basan en la
inhibición de la señalización.
Dado que las proteínas están hechas de un
esqueleto peptídico, es lógico para explorar la
posibilidad de generar péptidos que interfieren con
la actividad de la proteína.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329
8. Terapéutica dirigida con proteínas.
Los anticuerpos se
pueden utilizar cuando
se orienten a un
objetivo
accesible, como un
ligando o un sitio de
unión al ligando.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329
David E. Gerber. 2008;77(3):311-319
12. Nano partículas como vehículo para la
liberación de medicamentos.
Se están haciendo esfuerzos para aprovechar las
nanopartículas para diseñar terapias dirigidas contra
el cáncer.
Hasta ahora, sin embargo, ninguna de
nanopartículas como un agente vectorizado ha
entrado en la clínica.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–
15. Blancos moleculares
Terapias dirigidas a
ligandos
Antígeno
tumoral
Inhibidores de
tirosìn cinasa
Célula
cancerosa
Moléculas de
señalización
intracelular
Agonista
«apoptosis»
m-RNA
Antisentido
Inhibidor de
angiogénesis
Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006
16. Terapias blanco
Anticuerpos monoclonales
Inhibidores de tirosín
cinasa
Inhibidores de farnesil
transferasa
Inhibidores de
angiogénesis
Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)
17. Inhibidores de la tirosín cinasa
CETUXIMAB
EGFR
GEFITINIB
ERLOINIB
Craig Lockhart ,Jordan D. Berlín, Seminars in Oncology ,2005
18. Inhibidores de TK aprobados por la FDA
Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005
20. Mecanismo de acción antiangiogénico
Jaume Capdevila. Endocrinología y Nutrición 2012
21. Inhibidores de la farnesil transferasa
Proteínas ras: activan cascada de fosforilación relacionadas con supervivencia celular.
Genes ras alterados en cáncer (15-25%) LMA.
Se activa por adición de un grupo farnesilo por la enzima farnesil transferasa.
IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras.
Maria Cristina Abuhaie et al. European Journal of Medicinal Chemistry ,2013.
22. Vías de señalización: Implicación de Ras
Leevers SJ, Paterson HF & Marshall CJ. Nature, 1994.
23. Inhibición de la farnesil transferasa
Farnesilación
Ras
Ras
Ras
FT
FTI
R M O’Regan and F R Khuri. Endocrine-Related Cancer, 2004.
24. Anticuerpos monoclonales
Todos: Sufijo mab.
Omab = origen murino exclusivo
Ximab = quiméricos murino-humano.
Zumab= humanos.
Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)
30. Primer blanco de terapia dirigida en
cáncer
• Cáncer de mama
– Receptor de estrógeno
Se considera un método efectivo para el tratamiento
Se interfiere con la capacidad del estrógeno para
estimular el crecimiento de las células cancerosas
de seno que tienen dichos receptores.
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S,
Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
31. • Moduladores selectivos de receptores de
estrógeno:tamoxifeno y el toremifeno
(Fareston®)
Estrógeno
RE
Tamoxifeno
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S,
Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
32. • Destructores de receptores de estrógeno:
fulvestrant (Faslodex®)
Estrógeno
RE
Fulvestrant
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S,
Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
33. • Inhibidores de aromatasa: anastrozol
(Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y
letrozol (Femara®).
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S,
Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
34. Inhibidores de señales de transducción
• El trastuzumab (Herceptina®)
Aprobado para el tratamiento de ciertos tipos de
cáncer de seno así como algunos tipos de
adenocarcinoma gástrico.
La terapia es un anticuerpo monoclonal que se une
al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano (HER-2).
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück
S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
35. • HER-2 se expresa en altas concentraciones en
algunos tipos de cáncer de seno y también en otros
tipos de cáncer.
• Impide que el HER-2 envíe señales que promuevan
crecimiento e induce a el sistema inmunitario para
que combata a las células que expresen altas
concentraciones de HER-2.
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück
S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
37. • El pertuzumab (Perjeta™)
– Aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y
docetaxel para tratar el cáncer metastático de seno que
expresa HER-2 y que no ha sido tratado con quimioterapia
o con una terapia dirigida al HER-2.
• El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que se
une al HER-2 en una región distinta del trastuzumab.
• Actúa con otros receptores: factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), para enviar señales que promuevan
crecimiento.
Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.
38. Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.
39. • El lapatinib (Tykerb®) fue aprobado por la FDA
para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer
de seno avanzado o metastático.
• El fármaco de molécula pequeña inhibe varias
tirosinas cinasas, incluso la actividad de la
tirosina cinasa del HER-2.
Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer
Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419
40. Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer
Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419
41.
42. Figure 1. Therapies targeting HER signaling
Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer
Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419
Farmer et al, demonstrated in vitro that PARP
43. Cáncer de pulmón
• El gefitinib (Iressa®) fue aprobado para el
tratamiento de pacientes con cáncer avanzado
de pulmón de células no pequeñas.
• Inhibe la actividad de tirosina cinasa del
receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July
2003) doi:10.1038/nrd1136
44. Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July
2003) doi:10.1038/nrd1136
45.
46.
47. • El erlotinib (Tarceva®) fue aprobado para el
tratamiento del cáncer metastático de pulmón
de células no pequeñas y del cáncer de
páncreas no resecable por cirugía o que haya
metastatizado.
• Inhibidor de tirosina cinasa.
Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14
(January 2005) doi:10.1038/nrd1612
48. Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14
(January 2005) doi:10.1038/nrd1612
49. • El crizotinib (Xalkori®) fue aprobado para
tratar ciertos pacientes con cáncer de pulmón
avanzado localmente o metastatizado de
células no pequeñas.
• Este fármaco de molécula pequeña inhibe la
actividad de la tirosina cinasa de una proteína
de fusión llamada EML4-ALK.
ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug development
Giorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae
50. ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug development
Giorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae
51.
52.
53. Cáncer de riñon
• El temsirolimus (Torisel®) fue aprobado para
tratar a pacientes con carcinoma avanzado de
células renales.
• Inhibidor específico de una serina-treonina
cinasa llamada mTOR, la cual se activa en las
células de tumores y estimula el crecimiento y
proliferación de estas.
Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007)
doi:10.1038/nrd2382
54. Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007)
doi:10.1038/nrd2382
55. • El everolimus (Afinitor®) fue aprobado para
tratar a pacientes con cáncer avanzado de
riñón cuya enfermedad ha progresado
después del tratamiento con otras terapias.
• Este fármaco de molécula pequeña se une a
una proteína llamada inmunofilina FKBP-12 y
forma un complejo que a su vez se une a la
cinasa mTOR y la inhibe.
Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July
2009) doi:10.1038/nrd2924
56. Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July
2009) doi:10.1038/nrd2924
57.
58.
59. Illustrating the Role of Targeted Therapy in Non-Small Cell Lung Carcinoma: Two Case Scenarios CME David S.
Ettinger, MD Faculty and Disclosures CME Released: 05/31/2012
62. El descubrimiento y desarrollo de pequeñas
moléculas dirigidas contra el cáncer ha
revolucionado en la última década.
Se ha pasado de la quimioterapia citotóxica
hacia una estrategia de medicina más
personalizada
Fármacos molecularmente dirigidos.
Vulnerabilidades de células cancerosas
Mol Oncol. 2012 April; 6(2): 155–176. doi: 10.1016/j.molonc.2012.02.004
63. Antígeno CD 20 (B1 o MS4A1)
(MEMBRANESPANNING 4
DOMAINS,
SUBFAMILY A)
Gen MS4A1
16
(11q12kb, contien
q13)
e 8 exones
OMIM 112210
65. •Objetivo: Determinar valor pronostico de Rituximab en Linfoma no Hodgkin
subtipos centro germinal y célula B activada.
•Pacientes y métodos: 243 pacientes. 131 tratados con Rituximab +
quimioterapia estándar, 112 solo con quimioterapia estándar. Similares
características clínicas en ambos grupos.
•Resultados: Grupo con Rituximab mayor sobrevida general a 3 años (42%v77%;
P<.001). Pacientes tratados con Rituximab ambos subgrupos mayor sobrevida
global a 3 años vs subgrupos en grupo control (85% vs 69%; P=.032)
J Clin Oncol .2008;26:4587-4594
66.
67.
68.
69. Adición de radionúclido a anticuerpos
monoclonales: efectos citotóxico adicional dada
la radiosensibilidad de los linfomas.
RADIOINMUNOTERAPIA
Administración de radionucleidos
directamente a superficie de células
tumorales
90Y-ibritumomab
tiuxetan (Zevalin)
Tositumomab (Bexxar)
131I-
Cancer Control.2012;19:196-203.
Am J Cancer Res 2012;2:676-690
70. •Objetivo: Analizar la respuesta a radioinmunoterapia en linfoma no hodgkin
folicular
•Material y métodos: Entre 2005-2011, 56 pacientes, 0.3 or 0.4mCi/kg IV de
90Y-Ibritumomab tiuxetan. Evaluación de respuesta a las 12 semanas.
•Resultados: M/F 44.6%/55.4%, Enfermedad en recaída: (90%),estado
refractario: 42.84%, Respuesta general: 94.6% (53/56). Respuesta completa:
85.7%. Media de sobrevida global: 63.86 meses. No muertes relacionadas
con el tratamiento.
•Conclusión: Seguridad y eficacia del radiofármaco.
temprano.
Sugieren su uso
Journal of Oncology.2012, doi:10.1155/2012/412742
71. CD33 (gp67, o siglec-3)
Gemtuzumab
Ozogamicin
(Mylotarg).
- CD33 19q13.3,
- Molécula de
- Glucoproteína
receptor
transmembrana
adhesión celular
dependiente de - FDA
aprobado en
ácido sálico
2000 para
LAM
OMIM 159590
72. •Objetivo: Evaluar resultado de anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicina) en LAM de Novo
en mayores de 70 años de edad, y determinación de valores pronósticos asociados con
anti CD-33.
•Material y métodos: Estudio retrospectivo, 49 pacientes con LAM sin tratamiento
previo.
•Resultados: La remisión completa general :14%, con cariotipo riesgo intermedio la
remisión completa fue de 30%, y en cariotipo de alto riesgo fue de 00%. Duración de
sobrevida global: 3.7 meses, sobrevida libre de fue de 11.8 meses.
•Conclusión: El anti-CD33 debe ser considerado de primera linea en LAM adulto mayor
con cariotipo de riesgo intermedio.
Cancer 2010;116:3001–5
73. Leucemia Aguda Promielocitica
(LAM-M3 FAB)
Constituye el 5-10% de las LAM
Mediterráneo 15%
América latina ~30%
Identificada en 1957 por Hillestad
1970 Se descubre origen
genético
En 1990-91 identifican genes
implicados
La t(15;17)(q22;q11.2-q12) presente en 90% LAM-M3
Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):134-9
76. Estudio IRIS: 8 años de seguimiento. 304
pacientes con LMC en fase crónica.
Tasa de respuesta citogenética completa a (RCC) 8
años: 83%, el 17% perdió RCC y el 3% progreso a fase
acelerada/fase blástica.
Sobrevida libre de evento: 81% y sobrevida libre de
transformación es de 92%. A 8 años, la sobrevida
global es: 85%.
Cancer J. 2011; 17: 465–476.
77. Objetivo
• Evaluar la respuesta citogenética y molecular en pacientes con LMC
de Novo
Material y
Métodos
• Pacientes con LMC sin tratamiento previo
• Nilotinib 400 mgs 2 veces al día . Respuesta citogenética y molecular a los 3
meses
Resultado
s
conclusión
• 51 pacientes. RCC en 50 (98%) y 39 (76%) alcanzaron (RMM).
• Sobrevida libre de evento proyectada a 24 meses: 90%
• Nilotinib es opción efectiva para tratamiento inicial de LMC en fase
crónica temprana, produciendo altas tasas de RCC y MMR
J Clin Oncol .2010;28:392-397
78. Objetivo
• Mostrar respuesta de bortezomib +
quimioterapia temprana en supervivencia de
pacientes con mieloma múltiple
Material y
Métodos
• Evaluación de respuesta a los 4 ciclos
• Criterios de valoración: comparación supervivencia libre de
progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) entre grupo de
buena respuesta (grupo A) y grupo de respuesta pobre (grupo
B).
Resultados
• 129 pacientes
• La SLP a 3 años grupos A y B fue:55,6% y
18,4%, respectivamente (P <0,001).
• La SG a 3 años grupos A y B fue: 65,3% y
52,9%, respectivamente (P = 0,078).
Korean Med Sci 2013; 28: 80-86