Terapia blanco en cáncer

Terapia blanco en cáncer

QFB. Abraham Ignacio Montiel González
QBP. Jorge Hernández Bello
IBT. Jesús Alejandro Juárez Osuna
César Borjas Gutiérrez

Terapia en cáncer


La
quimioterapia
tradicional citotóxica
actúa básicamente
por medio de la
división celular.

David E. Gerber. 2008;77(3):311-319

Cáncer

Luque y Herraez, 2002

Terapia dirigidas en cáncer



Las terapias blanco en cáncer son medicamentos u
otras sustancias bloquean el crecimiento y la
diseminación del cancer por la interferencia con
moléculas específicas que se relacionan en el
crecimiento y progreso del tumor.

http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted

Tipos de terapia blanco en cáncer:








Moléculas pequeñas como inhibidores de la señal
transducional.
Péptidos basados en la inhibición de la señalización.
Terapéutica dirigida con proteínas.
Terapias basadas en RNA
Terapias basadas en DNA
Nanopartículas como vehículo para la liberación de
medicamentos.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 287–329.

Moléculas pequeñas como inhibidores de
la señal transducional
Las
moléculas
pequeñas pueden ser
diseñados
como
moduladores de la
señalización
si
el
objetivo está bien
definido
bioquímicamente.

Han-Chung Wu et al. Journal of Cancer Molecules. 2006

Péptidos que se basan en la
inhibición de la señalización.


Dado que las proteínas están hechas de un
esqueleto peptídico, es lógico para explorar la
posibilidad de generar péptidos que interfieren con
la actividad de la proteína.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329

Terapéutica dirigida con proteínas.


Los anticuerpos se
pueden utilizar cuando
se orienten a un
objetivo
accesible, como un
ligando o un sitio de
unión al ligando.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329
David E. Gerber. 2008;77(3):311-319

Anticuerpos monoclonales


El hibridoma se descubrió en 1975 por Kohler y
Milstein.

Heddy Zola. Encyclopedia of life scienceS. 2010.

Terapias basadas en RNA

Hideki Shimizu et al. 2011. Nature Reviews Nephrology 7, 407-415.

Terapias basadas en DNA

Aoune Barhoumi. 2009 Chem Phys Letters

Nano partículas como vehículo para la
liberación de medicamentos.




Se están haciendo esfuerzos para aprovechar las
nanopartículas para diseñar terapias dirigidas contra
el cáncer.
Hasta ahora, sin embargo, ninguna de
nanopartículas como un agente vectorizado ha
entrado en la clínica.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–

Tratamiento en enfermedades neoplásicas

Blancos moleculares
Terapias dirigidas a
ligandos

Antígeno
tumoral
Inhibidores de
tirosìn cinasa

Célula
cancerosa

Moléculas de
señalización
intracelular
Agonista
«apoptosis»

m-RNA
Antisentido

Inhibidor de
angiogénesis

Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006

Terapias blanco

Inhibidores de tirosín
cinasa

Inhibidores de farnesil
transferasa
Inhibidores de
angiogénesis

Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)

Inhibidores de la tirosín cinasa

CETUXIMAB

EGFR

GEFITINIB
ERLOINIB

Craig Lockhart ,Jordan D. Berlín, Seminars in Oncology ,2005

Inhibidores de TK aprobados por la FDA

Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005

Terapia antiangiogénica

Anticuerpo contra VEGF y VEGFR-2


Mecanismo de acción antiangiogénico

Jaume Capdevila. Endocrinología y Nutrición 2012

Inhibidores de la farnesil transferasa
Proteínas ras: activan cascada de fosforilación relacionadas con supervivencia celular.
Genes ras alterados en cáncer (15-25%) LMA.
Se activa por adición de un grupo farnesilo por la enzima farnesil transferasa.
IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras.

Maria Cristina Abuhaie et al. European Journal of Medicinal Chemistry ,2013.

Vías de señalización: Implicación de Ras

Leevers SJ, Paterson HF & Marshall CJ. Nature, 1994.

Inhibición de la farnesil transferasa
Farnesilación

Ras

Ras
Ras

FT

FTI

R M O’Regan and F R Khuri. Endocrine-Related Cancer, 2004.






Todos: Sufijo mab.
Omab = origen murino exclusivo
Ximab = quiméricos murino-humano.
Zumab= humanos.


Mecanismo de acción: mAb

BW Park et al., Nature Biotechnology ,2000.

Mecanismo de acción: clasificación

Tazi I, Nafil H, mahmal. J Can Res Ther 2011.

Mecanismo de acción: Rituximab

Hiroshi Yasui et al. Cancer Sci. 2012


Jesús flores. Farmacología humana. 4ta. Edición.

Terapia blanco en alteraciones
específicas
IBT Alejandro Juárez

Primer blanco de terapia dirigida en
cáncer
• Cáncer de mama
– Receptor de estrógeno
Se considera un método efectivo para el tratamiento
Se interfiere con la capacidad del estrógeno para
estimular el crecimiento de las células cancerosas
de seno que tienen dichos receptores.
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S,
Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.

• Moduladores selectivos de receptores de
estrógeno:tamoxifeno y el toremifeno
(Fareston®)
Estrógeno

RE
Tamoxifeno


• Destructores de receptores de estrógeno:
fulvestrant (Faslodex®)

Estrógeno

RE
Fulvestrant


• Inhibidores de aromatasa: anastrozol
(Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y
letrozol (Femara®).


Inhibidores de señales de transducción
• El trastuzumab (Herceptina®)
Aprobado para el tratamiento de ciertos tipos de
cáncer de seno así como algunos tipos de
adenocarcinoma gástrico.
La terapia es un anticuerpo monoclonal que se une
al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano (HER-2).

Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück
S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.

• HER-2 se expresa en altas concentraciones en
algunos tipos de cáncer de seno y también en otros
tipos de cáncer.
• Impide que el HER-2 envíe señales que promuevan
crecimiento e induce a el sistema inmunitario para
que combata a las células que expresen altas
concentraciones de HER-2.

Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück
S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.

http://www.bccancer.bc.ca/HPI/Nursing/Education/breastcancer/treatmentoptions/systemic.htm

• El pertuzumab (Perjeta™)
– Aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y
docetaxel para tratar el cáncer metastático de seno que
expresa HER-2 y que no ha sido tratado con quimioterapia
o con una terapia dirigida al HER-2.

• El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que se
une al HER-2 en una región distinta del trastuzumab.
• Actúa con otros receptores: factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), para enviar señales que promuevan
crecimiento.
Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.

Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.

• El lapatinib (Tykerb®) fue aprobado por la FDA
para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer
de seno avanzado o metastático.

• El fármaco de molécula pequeña inhibe varias
tirosinas cinasas, incluso la actividad de la
tirosina cinasa del HER-2.

Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer
Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419

Figure 1. Therapies targeting HER signaling

Farmer et al, demonstrated in vitro that PARP

Cáncer de pulmón
• El gefitinib (Iressa®) fue aprobado para el
tratamiento de pacientes con cáncer avanzado
de pulmón de células no pequeñas.

• Inhibe la actividad de tirosina cinasa del
receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July
2003) doi:10.1038/nrd1136

Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July
2003) doi:10.1038/nrd1136

• El erlotinib (Tarceva®) fue aprobado para el
tratamiento del cáncer metastático de pulmón
de células no pequeñas y del cáncer de
páncreas no resecable por cirugía o que haya
metastatizado.
• Inhibidor de tirosina cinasa.

Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14
(January 2005) doi:10.1038/nrd1612

Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14
(January 2005) doi:10.1038/nrd1612

• El crizotinib (Xalkori®) fue aprobado para
tratar ciertos pacientes con cáncer de pulmón
avanzado localmente o metastatizado de
células no pequeñas.
• Este fármaco de molécula pequeña inhibe la
actividad de la tirosina cinasa de una proteína
de fusión llamada EML4-ALK.
ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug development
Giorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae

ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug development
Giorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae

Cáncer de riñon
• El temsirolimus (Torisel®) fue aprobado para
tratar a pacientes con carcinoma avanzado de
células renales.

• Inhibidor específico de una serina-treonina
cinasa llamada mTOR, la cual se activa en las
células de tumores y estimula el crecimiento y
proliferación de estas.
Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007)
doi:10.1038/nrd2382

Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007)
doi:10.1038/nrd2382

• El everolimus (Afinitor®) fue aprobado para
tratar a pacientes con cáncer avanzado de
riñón cuya enfermedad ha progresado
después del tratamiento con otras terapias.
• Este fármaco de molécula pequeña se une a
una proteína llamada inmunofilina FKBP-12 y
forma un complejo que a su vez se une a la
cinasa mTOR y la inhibe.
Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July
2009) doi:10.1038/nrd2924

Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July
2009) doi:10.1038/nrd2924

Illustrating the Role of Targeted Therapy in Non-Small Cell Lung Carcinoma: Two Case Scenarios CME David S.
Ettinger, MD Faculty and Disclosures CME Released: 05/31/2012

Terapia blanco en enfermedades
hematológicas
César Borjas Gutiérrez

Biología del
Cáncer

Desarrollo
de
tratamiento
molecular
dirigido

Biología
Celular

Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica G&G, 12ª Ed. 2012, p: 1731-53.

El descubrimiento y desarrollo de pequeñas
moléculas dirigidas contra el cáncer ha
revolucionado en la última década.
Se ha pasado de la quimioterapia citotóxica
hacia una estrategia de medicina más
personalizada
Fármacos molecularmente dirigidos.
Vulnerabilidades de células cancerosas
Mol Oncol. 2012 April; 6(2): 155–176. doi: 10.1016/j.molonc.2012.02.004

Antígeno CD 20 (B1 o MS4A1)

(MEMBRANESPANNING 4
DOMAINS,
SUBFAMILY A)

Gen MS4A1
16
(11q12kb, contien
q13)
e 8 exones

OMIM 112210

•Objetivo: Determinar valor pronostico de Rituximab en Linfoma no Hodgkin
subtipos centro germinal y célula B activada.

•Pacientes y métodos: 243 pacientes. 131 tratados con Rituximab +
quimioterapia estándar, 112 solo con quimioterapia estándar. Similares
características clínicas en ambos grupos.
•Resultados: Grupo con Rituximab mayor sobrevida general a 3 años (42%v77%;
P<.001). Pacientes tratados con Rituximab ambos subgrupos mayor sobrevida
global a 3 años vs subgrupos en grupo control (85% vs 69%; P=.032)
J Clin Oncol .2008;26:4587-4594

Adición de radionúclido a anticuerpos
monoclonales: efectos citotóxico adicional dada
la radiosensibilidad de los linfomas.
RADIOINMUNOTERAPIA

Administración de radionucleidos
directamente a superficie de células
tumorales
90Y-ibritumomab

tiuxetan (Zevalin)
Tositumomab (Bexxar)

131I-

Cancer Control.2012;19:196-203.
Am J Cancer Res 2012;2:676-690

•Objetivo: Analizar la respuesta a radioinmunoterapia en linfoma no hodgkin
folicular
•Material y métodos: Entre 2005-2011, 56 pacientes, 0.3 or 0.4mCi/kg IV de
90Y-Ibritumomab tiuxetan. Evaluación de respuesta a las 12 semanas.
•Resultados: M/F 44.6%/55.4%, Enfermedad en recaída: (90%),estado
refractario: 42.84%, Respuesta general: 94.6% (53/56). Respuesta completa:
85.7%. Media de sobrevida global: 63.86 meses. No muertes relacionadas
con el tratamiento.
•Conclusión: Seguridad y eficacia del radiofármaco.
temprano.

Sugieren su uso

Journal of Oncology.2012, doi:10.1155/2012/412742

CD33 (gp67, o siglec-3)
Gemtuzumab
Ozogamicin
(Mylotarg).

- CD33 19q13.3,

- Molécula de

- Glucoproteína
receptor
transmembrana

adhesión celular
dependiente de - FDA
aprobado en
ácido sálico
2000 para
LAM

OMIM 159590

•Objetivo: Evaluar resultado de anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicina) en LAM de Novo
en mayores de 70 años de edad, y determinación de valores pronósticos asociados con
anti CD-33.
•Material y métodos: Estudio retrospectivo, 49 pacientes con LAM sin tratamiento
previo.
•Resultados: La remisión completa general :14%, con cariotipo riesgo intermedio la
remisión completa fue de 30%, y en cariotipo de alto riesgo fue de 00%. Duración de
sobrevida global: 3.7 meses, sobrevida libre de fue de 11.8 meses.
•Conclusión: El anti-CD33 debe ser considerado de primera linea en LAM adulto mayor
con cariotipo de riesgo intermedio.
Cancer 2010;116:3001–5

Leucemia Aguda Promielocitica
(LAM-M3 FAB)
Constituye el 5-10% de las LAM
Mediterráneo 15%

América latina ~30%

Identificada en 1957 por Hillestad
1970 Se descubre origen
genético

En 1990-91 identifican genes
implicados

La t(15;17)(q22;q11.2-q12) presente en 90% LAM-M3
Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):134-9

http://www.iqb.es/hematologia/monografias/leucemiam3/leucemiam3.htm

INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA

Blood 2000;96:3343-56.

Estudio IRIS: 8 años de seguimiento. 304
pacientes con LMC en fase crónica.
Tasa de respuesta citogenética completa a (RCC) 8
años: 83%, el 17% perdió RCC y el 3% progreso a fase
acelerada/fase blástica.

Sobrevida libre de evento: 81% y sobrevida libre de
transformación es de 92%. A 8 años, la sobrevida
global es: 85%.
Cancer J. 2011; 17: 465–476.

Objetivo

• Evaluar la respuesta citogenética y molecular en pacientes con LMC
de Novo

Material y
Métodos

• Pacientes con LMC sin tratamiento previo
• Nilotinib 400 mgs 2 veces al día . Respuesta citogenética y molecular a los 3
meses

Resultado
s

conclusión

• 51 pacientes. RCC en 50 (98%) y 39 (76%) alcanzaron (RMM).
• Sobrevida libre de evento proyectada a 24 meses: 90%
• Nilotinib es opción efectiva para tratamiento inicial de LMC en fase
crónica temprana, produciendo altas tasas de RCC y MMR
J Clin Oncol .2010;28:392-397

Objetivo

• Mostrar respuesta de bortezomib +
quimioterapia temprana en supervivencia de
pacientes con mieloma múltiple

Material y
Métodos

• Evaluación de respuesta a los 4 ciclos
• Criterios de valoración: comparación supervivencia libre de
progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) entre grupo de
buena respuesta (grupo A) y grupo de respuesta pobre (grupo
B).

Resultados

• 129 pacientes
• La SLP a 3 años grupos A y B fue:55,6% y
18,4%, respectivamente (P <0,001).
• La SG a 3 años grupos A y B fue: 65,3% y
52,9%, respectivamente (P = 0,078).
Korean Med Sci 2013; 28: 80-86

J Korean Med Sci 2013; 28: 80-86

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