Cancer Mama Triple Negativo
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Este documento describe el cáncer de mama triple negativo, incluyendo sus características clínico-patológicas, factores de riesgo, subtipos histológicos y moleculares, y opciones de tratamiento. El cáncer de mama triple negativo se caracteriza por ser negativo para los receptores de estrógeno, progesterona y HER2. Los factores de riesgo incluyen edad menor de 40 años, raza negra o hispana, y mutaciones en el gen BRCA1. Las opciones de tratamiento incluyen quimioter
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- 1. Cáncer Mama Triple Negativo Dr. Daniel Agüero Velásquez Residente Oncología Médica Octubre 2016
- 2. • Características Clinico-Patologicas • Historia Natural • Tratamientos
- 3. DEFINICIÓN • Ca. Mama Negativo para RE, RP y HER2 • Evaluado por IHQ: RE y RP • Evaluado tanto por IHQ y FISH: HER2 Shaheenah D, Triple Negative Breast Cancer. Drugs 2010.
- 4. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS Edad Menores de 40 años Raza Raza Negra e Hispanas Lactancia Ausencia Embarazo Paridad Precoz (1ª Embarazo) Multiparidad Menarquia Precoz Obesidad >IMC BRCA1 Aprox. 75% TN Foulkes D, et al. Triple Negative Breast Cancer. NEJM 2010. Shaheenah D, Triple Negative Breast Cancer. Drugs 2010.
- 5. CLINICA • Sintomáticos al debut, clínicamente pesquisados al examen físico: • Más Grandes • Alto Grado • Invasores • Es más Frecuente el compromiso Ganglionar • Metastásis: • Pulmón 40% • Cerebro 30% • Hepático 20% • Oseo 10% Foulkes D, et al. Triple Negative Breast Cancer. NEJM 2010. Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281. Lin NU, et al. Cancer. 2008;113:2638-2645.
- 6. Características Clínicas Asociadas Débil asociación entre Tamaño Tumoral y Compromiso Ganglionar Alto Riesgo de Temprana Recaída Peack de Recurrencia: entre el 1º año y 3º año después del diagnóstico Metástasis son Raras veces precedidas por Recidiva Local Alta Incidencia de Metastasis Cerebrales Mayoría de las muertes ocurren dentro de los Primeros 5 años Rápida progresión desde la aparición Metástasis a la muerte Mustacchi et al, The role of taxanes in triple-negative breast cancer: literature review 2015
- 7. • Dent R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:4429-4434. Foulkes D, et al. Triple Negative Breast Cancer. NEJM 2010.
- 8. Ductal: el mas frecuente, de alto grado. BAJO GRADO ALTO GRADO Carcinoma Secretor Carcinoma Lobulillar Invasivo Carcinoma Adenoideo Quístico Carcinoma Metaplásico Carcinoma Apocrino Carcinoma Mioepitelial Carcinoma Metaplásico Carcinoma Neuroendocrino (en Avena) Carcinoma Medular Oktman.et al. Manegment of Triple Negative breast cancer.Breast 2010 Subtipos Histológicos
- 10. Subtipos Moleculares Nicholas C. Turner, and Jorge S. Reis-Filho Clin Cancer Res 2013;19:6380-6388
- 11. • Basal Like o Basaloides. 70 a 80% • 15 a 20% de todos los CA de mama. • Alta proliferación, inestabilidad génica. • Alta correlación con BCRA1 (hasta 80% de estos son basales) • 80% de mutación de TP53 y genes reparación de DNA • Hay dos subtipos (BL 1 y 2) • Claudin low, menos del 10%, Crecimiento mas lento. • Mesenquimáticos • Mesenquimal like • Ricos en interferón – inmunomoduladores: tienen aumentada la vía del complemento. Mejor pronóstico • R andrógenos – driven, tipo luminales: son triple negativos pero tienen la via del R de andrógenos activada que se puede detectar por IHQ. Target? Lehmann BD, et al. J Clin Invest. 2011;121:2750-2767.
- 12. “BRCAness” • Baja expresión BRCA • Metilación del promotor BRCA • Mutación BRCA
- 13. “BRCAness” • Baja expresión BRCA • Metilación del promotor BRCA • Mutación BRCA
- 14. “BRCAness” • Baja expresión BRCA • Metilación del promotor BRCA • Mutación BRCA
- 15. “BRCAness” • Algunos T (-) presentan disfunción en la vía de BCRA1. CARACTERISTICAS BRCA1 Triple (-) /Basal-like[1-3] ER/PR/HER2 Negativo Negativo TP53 Mutante Mutante BRCA1 status Inactivación por mutación Disminución de la expresión Subtipo molecular predominante Basal-like Basal-like Histología Mal difereciado, alto grado Mal difereciado, alto grado Sensibilidad a agentes que dañan DNA Alta Alta 1. Perou CM, et al. Nature. 2000; 406:747-752. 2. Cleator S, et al. Lancet Oncol. 2007;8:235-44. 3. Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869-10874.
- 16. BRCAness • ¿Cómo medir BRCAness? • ¿Cuál es el rol de BCRAness? • ¿Importancia terapéutica? Lips EH et al. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features with BRCA1-mutation carriers. British Journal of Cancer (2013) 108, 2172–2177
- 17. Opciones de manejo Ca de mama Triple (-) • Cirugía • Neoadyuvancia /adyuvancia (antraciclinas – taxanos) • Radioterapia +/- • Recaída ( capecitabina, platinos, gemcitabina, metotrexato, inhib. de PARP. • Terapia endócrina NO • Terapia dirigida NO
- 18. NEOADYUVANCIA • Misma indicación que neoadyuvancia general • CA de mama localmente avanzado • No operables de entrada • No candidatas a MP de entrada • Permite categorizar mejor el pronóstico • Respuesta “paradójica” • Alta tasa de respuesta vs no triple negativos (22% vs 11%) • Mayor tasa de recurrencia o muerte en pacientes con enfermedad residual (HR 1,5) • Mejor pronóstico de otros subtipos. Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.
- 20. ADYUVANCIA • Regímenes mas usados incluyen antraciclinas y taxanos • En particular taxanos alta actividad en triple (-) • Ej: GEICAM 9906 (BreastCancerResTreat 2010): FEC vs FEC-P, mejoría en SLE a 7 años (75 vs 55%) • Antraciclinas Uso tradicional • BEATRICE: Bevacizumab • No hubo mejoría en la adición de Bev en SG ni en SLE .
- 21. Metástasico
- 22. Antraciclinas -Taxanos • Podían ser usados en pctes con SLE 6-12 meses tras QT adyuvante. • Nat Rev Clin Oncol 2010 oEstudio prospectivo fase III o751 pctes oPreviamente tratados neo o adyuvancia. oDoxorrubicina liposomal -docetaxel vs docetaxel. oSLP 10 vs 7 meses. oTasa respuesta 35 vs 26%. JCO 2009
- 23. Docetaxel • Fase III • 511 pctes • Docetaxel + Capecitabina vs Docetaxel solo. • SG: 14,5 vs 11,5 meses • TRO: 42 vs 30%. • Mayor toxicidad G3 con combinación (71 vs 49%). JCO 2002
- 24. Otros Regímenes Br J cancer 2011
- 25. Gemcitabina • Fase II • Eficacia regimenes basados en gemcitabina • Tasa respuesta: 39% gemcitabina- vinorelbine, 48% gemcitabina- cisplatino, 35% gemcitabina-capecitabina. • Sobrevida global: 17,5 ; 13,0 y 19,4 meses. BR j cancer 2011
- 26. Eribulina o Inhibe polimerización tubulina. oAprobado en tercera línea. o Uso previo antraciclinas y taxanos. EMBRACE o Fase III o 762 pacientes. 74% HER2 neg, 19% Triple negativo. oEribulina vs otra quimioterapia (basado en la elección del médico y del paciente). oSG 13,1 vs 10,6 meses. oToxicidad: Neutropenia G3/4 45%, neutropenia febril 5%. LANCET 2011
- 27. Ixabepilona o Estabiliza microtúbulo. CALBG 40502 o Fase III, 752 pctes. o Ixabepilona (40 mg / m 2 cada 21 días) vs taxanos (paclitaxel y nb-paclitaxel). o SLP menor en comparación con taxanos (7,6 meses vs 10 meses). o SG 21 vs 26 y 27 meses. o Menor incidencia de toxicidad hematológica (12 frente a 21 y 51%). o Neuropatía sensorial G3/4 25% en ambos brazos. o Puede cruzar BHE, puede ser una opción para los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central. Jco 2007
- 28. Inhibidores Tirosin Kinasa o Han mostrado actividad en TN. SUNITINIB o Fase II o Tasa respuesta 15%. JCO 2008
- 29. Anti EGFR o EGFR sobreexpresado en 60% tumores Basal-like. o Factor pronóstico negativo. BALI 1 o Cetuximab + Cisplatino vs cisplatino solo. o 173 pacientes. oCa metastásico TN. oTasa respuesta 20 vs 10% oSLP 3,7 vs 1,5 meses. oEventos adversos: rash, neutropenia, fatiga. También se ha reportado eficacia en combinación con carboplatino e irinotecán. JCO 2012
- 30. Cáncer Mama Triple Negativo Dr. Daniel Agüero Velásquez Residente Oncología Médica Octubre 2016
Notas del editor
- RE y RP negativo con menos de 1% de las células teñidas. Aun no se puede usar en la practica lo de los subtipos moleculares, menos de 20% de tumores que son borderline + para ER y PR (1 a 10%) tienen características basaloides; por lo mismo si se los clasifica como luminales a ellos la mayoría de las veces estaremos bien. Primera mención en la literatura, pub med, en octubre de 2005. Hasta el 2010 aparecieron mas de 1000 publicaciones y en aumento.
- Hay datos no concluyentes que apuntan a que tres o mas embarazos se asocian a una tendencia a mayor riesgo (no significativo por IC). En pacientes con BRCA 1 mutado, receptores de estrógenos negativos (75%), Expresión del Her2/Neu negativa (95%). FACTORES DE RIESGO - Menarquia precoz -Paridad, protector, es factor de riesgo mas hijos - Raza - Obesos paticularmente indice cintura cadera
- Estos tumores tienen a ser mas grandes, de alto grado e invasores. Es mas frecuente el compromiso ganglionar. No es necesariamente mas riesgoso que sea muy grande, siempre da problemas siendo muy chico. Generalmente no se detectan de screening, Marca bien intenso en la RNM. Ambos pueden progresar más a vísceras, particularmente pulmon y cerebro, y menos a hueso. Tumor de intervalo entre mamografías Rápida tasa de crecimiento? Diferencias intrínsecas
- La curva de OS es bien atípica, hay una caída abrupta de la OS luego de 3 a 5 años, después de 8 a 10 años las recaídas on raras y probablemente ER (+). Son potencialmente curables, hay pocos datos pero hay q saber que son potencialmente curables.
- Associations of different TNBC subtypes. TNBC gene expression subtypes are associated with distinct molecular features. Luminal AR cancers are the most distinct TNBC subtypes associated with PIK3CA mutations and apocrine histology. The immunomodulatory subtype is likely composed of all other subtypes, with the gene expression consequences of lymphocytic infiltration dominating the gene expression subtyping. Although current data suggest that BRCA1 mutant TNBC cell lines fall in the basal-like 1 TNBC subtype, it is unclear if this association will also be seen in TNBC cancers. Subtypes of TNBC: BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, immunomodulatory; ML, mesenchymal-like; MSL, mesenchymal stem-like; LAR, luminal androgen receptor; AR, androgen receptor; path CR pathologic complete response.
- Los microarrays han ayudado a definir un poco esto, a definir elerfil de expresion genica, e hicieron los subtipos moleculares. Aqui hay 4 grupos, en particular los triple negativos: - Basaloides, o basal like, se parecen a celulas mioepiteliales de la mama y se asocian a gactores clinicos de mal pronostico, hay mas tasas de recaida. La mayoria son triple negativos. Sin embargo un 83 porciento de correlacion, y el resto o son luminales o her2 positivos. Tienen vimentina, y si agregamos egfr y ck5-6 tiene 100% de especificidad y tenia mejor correlacion pronostica p53 mutado 83 por iento, expresion de egfr activa via mapk y akt activando via de mtor. 20 a 40% de los basal like no son triple negativos.. hasta 20% expresan RE y HER2 Claudin-low: tipo triple negativo, es raro pero interesante pues tiene sobexpresión de genes de transición epiteliales-mesénquima y características q recuerdan a las células madre. Son: triple negativos, no expresan genes de adhesión célula-célula (Claudina 3 4 y e cadherina), marcadores de superficie distintos y marcadores de células stem (CD44, CD 24 negativo…)… parecen ser de un distinto subtipo oncogénico. Tienen un crecimiento más lento que los típicos triple negativos. (Mejor pronóstico)
- No hay datos para dar QT en tumores menores de 1 cm. Historia natural: 965 pacientes con tumores hasta 1 cm sin tratamiento, a 5 años los triple (-) recayeron 15% vs 5% los no triple negativos.