El documento resume las principales endocrinopatías paraneoplásicas, incluyendo el síndrome de secreción inapropiada de ACTH, el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, la hipercalcemia asociada a tumores debido a PTHrP, y la hipoglucemia asociada a tumores debido a factores como IGF-II. También discute la producción ectópica de otras hormonas como gonadotropinas coriónicas por tumores.

1. ENDOCRINOPATIAS PARANEOPLASICAS
DR. JHILDO LENIS PACHECO
UDABOL
ENDOCRINOLOGIA

2. DEFINICION
• Se considera que una producción hormonal es ectópica
cuando la hormona es secretada por células tumorales
que en situación normal no lo hacen.
• Las hormonas ectópicas suelen ser péptidos; se ha
confirmado que estos y sus precursores se expresan en
muchas otras células de tejidos no endocrinos, es más
adecuado introducir el concepto de secreción
inapropiada, aun cuando todavía se utilizan ambas
denominaciones.

3. • La transformación tumoral de la célula altera su maquinaria y su
sistema de procesamiento de los péptidos y hace que la
producción hormonal no sea exactamente igual a la hormona
nativa, lo que da lugar a formas moleculares de mayor o menor
tamaño, con menor actividad biológica, aberrante o incluso nula.
Además, puede ocurrir que la secreción hormonal no se produzca;
en este caso y cuando no exista actividad biológica no existirán
manifestaciones endocrinas paraneoplásicas.
• La producción hormonal puede ser cambiante y múltiple.

4. • Los requisitos para confirmar que un tumor es causante de la secreción inapropiada de una hormona son:
• evidencia clínica y bioquímica de una función endocrina excesiva y su normalización después del
tratamiento específico del tumor, demostración de gradiente arteriovenoso de la hormona segregada en los
vasos de drenaje del lecho tumoral y demostración de contenido abundante de la hormona en el extracto
del tejido tumoral o de su mRNA mediante inmunohistoquímica, extracción o hibridación in situ.

5. • Se estima que un 10% de los pacientes con cáncer presenta alguna manifestación endocrina paraneoplásica que
puede pasar desapercibida por la actividad biológica baja de los productos hormonales secretados.
• El síndrome de secreción inapropiada de ACTH o de ACTH ectópica y la hipercalcemia asociada a tumores son las
endocrinopatías paraneoplásicas más frecuentes.
• Por otra parte, los tumores que más a menudo se asocian a una secreción inapropiada o ectópica son el cáncer
bronquial de células pequeñas y los carcinoides.

6. SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA O ECTÓPICA DE
HORMONA CORTICOTROPA ACTH
• Es una situación de hipercortisolismo endógeno debido a la producción de
ACTH de origen no hipofisario.
• Fue el primer síndrome de secreción inapropiada descrito y el más
frecuente.
• Células tumorales de diferente procedencia contienen
proopiomelanocortina (POMC) y péptidos derivados de ella.
• Únicamente cuando se secreta ACTH biológicamente activa aparece
hipercortisolismo.
• Los tumores que producen con más frecuencia hipercortisolismo por
hipersecreción de ACTH son el carcinoma bronquial de células pequeñas,
el carcinoma de timo, el carcinoide bronquial y del tracto gastrointestinal,
el carcinoma de células de los islotes pancreáticos y el carcinoma medular
de tiroides.

7. SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA O ECTÓPICA DE
HORMONA CORTICOTROPA ACTH
• El síndrome de Cushing típico es raro como forma de presentación;
son más frecuentes alteraciones como hiperpigmentación,
hipopotasemia e hipertensión arterial, sumadas a la clínica derivada
del tumor primitivo.
• Esta baja expresión fenotípica puede deberse a la presencia de
formas biológicas de ACTH menos activas y a un cuadro evolutivo
rápido que impide el desarrollo del cuadro clínico completo.

8. SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA DE HORMONA
ANTIDIURÉTICA
• Es la causa más común de hiponatremia normovolémica. Se
debe a la producción ectópica, no regulada, de ADH por
diferentes tumores, principalmente de origen pulmonar,
gastrointestinal, suprarrenal, de vejiga, uretra y próstata,
entre otros.
• Se han encontrado variantes moleculares de ADH en
extractos de tumores con capacidad de producir un síndrome
clínico, pero también en el 41% de extractos de cáncer de
pulmón y en el 43% de extractos de cáncer de colon que no
producen síndrome clínico.

9. SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA DE HORMONA
ANTIDIURÉTICA
• Se caracteriza por hiponatremia,
hipoosmolaridad con orina no diluida.
• Los síntomas son neurológicos (cefalea,
debilidad muscular, apatía, letargia,
convulsiones, coma y muerte) y dependen de la
velocidad de instauración de la hiponatremia.

10. SECRECIÓN INAPROPIADA DE OTRAS HORMONAS HIPOFISARIAS POR
TUMORES NO HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOS
• GONADOTROPINA CORIÓNICA Y SUBUNIDADES DE
GLUCOPROTEÍNAS
• Las hormonas glucoproteicas están formadas por dos
subunidades, alfa y beta.
• La subunidad alfa es común a las cuatro (LH, FSH, TSH y HCG),
mientras que la beta, específica y diferente, es responsable de la
actividad biológica específica.
• La HCG es la glucoproteína que se expresa y secreta con mayor
frecuencia en tumores malignos de tejidos sin células
trofoblásticas (tumores testiculares, de células de islote
pancreático, carcinomas escamosos de células pequeñas y bronco
alveolares de pulmón, melanomas, cáncer de mama y renal, entre
otros).

11. • Las manifestaciones clínicas son muy poco
frecuentes. En adultos, la ginecomastia se debe al
exceso relativo de estradiol que se genera a partir
de la testosterona estimulada por el aumento de
HCG. En la infancia puede dar lugar a una pubertad
precoz. Es excepcional el hipertiroidismo
secundario a la estimulación del receptor de TSH
por la HCG. La cuantificación de b-HCG se utiliza
como marcador de la eficacia terapéutica.
GONADOTROPINA CORIÓNICA Y SUBUNIDADES DE
GLUCOPROTEÍNAS

12. HORMONAS DEL CRECIMIENTO Y ESTIMULANTE DE LA
HORMONA DEL CRECIMIENTO
• Aunque raros, se han descrito 74 casos de tumores con
secreción de GH-RH que causan un cuadro clínico de
acromegalia de intensidad variable.
• La mayoría de ellos (84%) son carcinoides bronquiales o
tumores pancreáticos.
• El 74% de los pacientes con tumores pancreáticos tenían una
mutación en el gen MEN1.
• La hipófisis en la RM puede estar agrandada, mostrar un
adenoma claro o incluso ser normal.
• Debe sospecharse cuando los niveles de GH-RH son
superiores a 100 pg/mL.

13. HORMONAS LUTEOESTIMULANTE,
FOLICULOESTIMULANTE Y TIROTROPA
• Su frecuencia clínica no es relevante.
• Sólo algunos coriocarcinomas de
placenta y testículo y mola
hidatiforme pueden producir
hipertiroidismo leve, porque el
exceso de HCG puede tener acción
estimulante del receptor de TSH.

14. HIPERCALCEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS MALIGNAS
• Es la manifestación más frecuente, se observa en el 20%-
30% de los cánceres avanzados.
• Existen sólo los debidos a hipercalcemia aguda.
• En general, la calcemia es más elevada que en el
hiperparatiroidismo primario, tardía en el curso evolutivo
del tumor y confiere mal pronóstico.
• Inicialmente se pensó que la hipercalcemia se debía a la
producción de PTH por los tumores. Posteriormente se
comprobó que se debe a la proteína relacionada con la
PTH (PTHrP).

15. HIPERCALCEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS MALIGNAS
• Se han hallado concentraciones elevadas de PTHrP en el suero
de pacientes con hipercalcemia y tumores sólidos sin
metástasis y en insuficiencia renal crónica, mientras que son
indetectables en los individuos normales o pacientes
hiperparatiroidismo primario.
• La hipercalcemia resulta del aumento de la reabsorción
osteoclástica ósea, del aumento de la absorción intestinal de
calcio mediada por vitamina D y de su reabsorción renal,
situación semejante al hiperparatiroidismo primario
(hipercalcemia humoral maligna).

16. HIPERCALCEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS MALIGNAS
• Aunque la hipercalcemia por elevación de PTHrP es la
más frecuente, también puede ser secundaria a tumores
sólidos con un número elevado de metástasis óseas.
• La hipercalcemia consecuencia de la estimulación de los
osteoclastos por factores producidos en el propio tumor
que actuarían localmente o de forma paracrina.
• Entre estos factores se encuentran citocinas y la propia
PTHrP. Este es el mecanismo de la hipercalcemia en el
cáncer de mama y el mieloma (hipercalcemia
osteolítica).

17. HIPOGLICEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS
• El mecanismo de la asociación de hipoglucemia a
neoplasias no endocrinas de origen mesenquimal
(fibrosarcomas, mesoteliomas, rabdomiosarcoma,
leiomiosarcoma), carcinomas hepatocelulares.
• En algunos casos se ha encontrado sobreexpresión
en el tejido tumoral y secreción de péptidos, como
el factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II),
potencialmente responsable de hipoglucemia.

18. HIPOGLICEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS
• Los síntomas clínicos de hipoglucemia aparecen coincidiendo con una
glucemia en suero inferior a 60 mg/dL. A diferencia del insulinoma, las
concentraciones de insulinemia no están elevadas.
• Además, de forma excepcional puede observarse acromegaloidismo, por
el exceso de IGF-II.
• Las neoplasias mesenquimales más frecuentes son de localización
abdominal, de gran tamaño, crecimiento lento y no muy invasivas.
• La resección parcial o completa del tumor mejora con frecuencia la
hipoglucemia. Es una situación grave y suele requerir grandes cantidades
de glucosa. Como tratamiento crónico, en algunos casos puede utilizarse
glucocorticoides.

19. PRODUCCIÓN ECTÓPICA O INAPROPIADA DE OTRAS HORMONAS O FACTORES
HUMORALES POR NEOPLASIAS
• Somatostatina, Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP),
gastrina, secretina, colecistocinina (CCK), polipéptido
pancreático (PP), motilina, etc., se expresan en
múltiples tejidos, como el sistema nervioso central, el
tracto gastrointestinal, el tiroides y las gónadas, entre
otros.
• Cuando las células de estos tejidos secretan tales
péptidos de forma inapropiada son capaces de
producir diferentes síndromes clínicos.

20. PRODUCCIÓN ECTÓPICA O INAPROPIADA DE OTRAS HORMONAS O
FACTORES HUMORALES POR NEOPLASIAS
• También se ha descrito sobreexpresión de eritropoyetina en
tumores renales y extrarrenales, carcinomas hepáticos y
ováricos y feocromocitomas.
• La identificación clínica de secreción inapropiada de
eritropoyetina por neoplasias se basa en la coexistencia de
policitemia con neoplasia y en su desaparición al extirpar el
tumor.
• La cuantificación de eritropoyetina por radioinmunoanálisis
permite confirmar este hallazgo antes de la cirugía.