Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2017 - Programa Científico SIMPOSIO: Presente y futuro del tratamiento de la diabetes: iSGLT2, desenlaces cardiorenales Estudios de desenlace cardiovascular con glucosúricos: implicaciones clínicas Dr. Fernando Lavalle González Jefe de la Clínica de Diabetes, H.U. “Dr. José E. González”, UANL, Profesor de Endocrinología, Facultad de Medicina, UANL

1. Estudios de desenlace cardiovascular
con glucosúricos:
Implicaciones Clínicas
Dr. Fernando Javier Lavalle González
Profesor Titular Endocrinología Facultad de Medicina
Jefe de la Clínica de Diabetes Hospital Universitario “Dr. José E. González” UANL
Worldwide Diabetes Education
Ex Presidente: Consejo Mexicano de Endocrinología, Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología y de la
Federación Mexicana de Diabetes

2. Declaración de Intereses:
• Trabajo Institucional:
• Universidad Autónoma de Nuevo León UANL, Instituto de Seguridad Social al Servicio
de los Trabajadores del Estado ISSSTE, Secretaria de Salud en Nuevo León SSNL,
Asociación Mexicana de Diabetes en Nuevo León AMDNL, Consejo Nuevo León.
• Trabajo Sociedades Médicas
• SMNE, FMD, ALAD, IDF, WWDE, ADA, EASD, CMIM, FENACOME, CMCNL
• Honorarios por: consultante/asesor y conferencista:
• Boehringer Ingelheim, Sanofi, Novo Nordisk, Eli Lilly, Takeda, MSD, GlaxoSmithKline,
Novartis, Stendhal, Silanes, Ifa Celtics, Merck Serono, Janssen-Cilag, Pfizer, Bristol-
Myers Squibb, AstraZeneca, Lifescan, Abbott, Instituto de Bebidas para la Salud y el
Bienestar de Coca Cola
• Grants investigación:
• Pfizer, Sanofi, Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Janssen, Sigma,
Novartis.

3. Chatterjee S, et.al. Lancet. Published online Feb 9,
2017. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30058-2
Estudios clínicos de desenlaces cardiovasculares completados y en marcha

4. Índice de riesgo (IC 95%)
1.00.5 2.0
Favorece al PlaceboFavorece a SGLT2i
Infarto al miocardio no mortal
Progresión a macroalbuminuria*
Compuesto renal*
Hospitalización por insuficiencia cardiaca
Muerte CV, infarto al miocardio no mortal,
o accidente cerebrovascular no mortal
Muerte CV
Accidente cerebrovascular no mortal
Resultados Clave en el Programa
CANVAS y en EMPA-REG OUTCOME
*Criterios de valoración de Programa CANVAS
comparables con EMPA-REG OUTCOME.
0.25
Zinman Bet al. N Engl J Med. 2015 ;373(22):2117-2128.
Wanner K et al. N Engl J Med. 2016;375(4):323-334.
Programa CANVAS
EMPA-REG OUTCOME
Muerte CV u Hospitalización por insuficiencia cardiaca
Mortalidad general

5. Hospitalización por falla cardiaca en los estudios de
seguridad cardiovascular por numero de casos
CANVAS 0.67 (0.52-0.87)

6. Beneficios y Riesgo
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Incidencerate
(per1000patientsover5years)
Placebo Canagliflozin
Índicedeincidencia
(por1000pacientesdurante5años)
16 pacientes
menos 15 pacientes
más
17 pacientes
menos
MACE Hospitalización por
insuficiencia cardiaca
Compuesto renal Amputación
23 pacientes menos

7. ¿Cómo estos resultados pueden
cambiar nuestra conducta
terapéutica?

8. Delgado
Peso Normal
Obesidad
Clase I
Obesidad
Clase II-III
Insulina
IDPP4
¿SUs?
Metfromina +
iDPP4
iSGLT2
Metfromina +
arGLP-1
iSGLT2
Cir. Metabólica
DIABETES TIPO 2
1. Lyssenko V, Bianchi C, Prato S Del. Personalized therapy by phenotype and genotype. Diabetes Care.
2016;39(August):S127-S136. doi:10.2337/dcS15-3002.

9. Medicina personalizada o
Medicina de precisión (MP).
9
1. Scheen AJ. Precision medicine: The future in diabetes care Diabetes Res Clin Pract. 2016;117:12-21. doi:10.1016/j.diabres.2016.04.033.
Paciente
Enfermedad Medicamento
MP
Fenotipo:
Demografia
Comorbilidades
Genotipo:
Variantes que afectan FC
Variantes que afectan FD
Duración
Severidad (HbA1c)
Ayuno/Posprandial
Insulino
secreción/resistencia
Farmacocinética
Farmacodinamia
Costos
Marcadores de la secreción de
insulina (péptido C)
Marcadores de control de la
glucosa (HbA1c)
Glucosa ayuno/posprandial
Marcadores de resistencia a la
insulina (síndrome metabólico)
Los genes que codifican blancos de
los medicamentos: (KATP) [ABCC8
(SUR1) y KCNJ11 (Kir6.2)
Los genes que codifican receptores
de fármacos (PPAR-gamma)
Los genes implicados en la vía
causal de la diabetes (TCF7L2)
Demografía
- Años
- Género
- Índice de masa corporal
- Raza / origen étnico
Comorbilidades
- Insuficiencia renal
- Enfermedad hepática
- La insuficiencia cardíaca
- Enfermedad de la arteria
coronaria
Enzimas metabolizadoras de
fármacos
- Citocromo P450 superfamilia
(CYP2C8, CYP2C9))
Transportadores de membrana de
Med.
- Polipéptido transportador de
aniones orgánicos [OATP] familiar
(gen SLCO1B1)
- Transportador orgánico de
cationes [OCT] familia (SLC2A1 / 2
y SLC47A1 / 2 genes)

10. Perfil de Paciente
El paciente con DM2 a menudo viene con
numerosos trastornos metabólicos y
comorbilidades
OPORTUNIDADES PARA TERAPIA PERSONALIZADA EN DIABETES CON NUEVOS AGENTES
Hay algunos grupos de pacientes importantes en
los que los inhibidores de DPP-4 o los
inhibidores de SGLT2 tienen ventajas
particulares sobre otras terapias orales
Diferentes fenotipos del paciente que podrían
beneficiarse de diferentes tratamientos para la
diabetes
Adaptación cuidadosa de la terapia de la
diabetes para combatir la concatenación
particular de la patología metabólica de cada
individuo
Se deben evitar las terapias que exacerban las
alteraciones metabólicas existentes

11. Los posibles beneficios duales de iSGLT2 en
DM2 y Obesidad
• Beneficios en la pérdida de peso de iSGLT2 los hace una opción atractiva en pacientes
obesos.
• Grado de pérdida de peso menos marcado que los enfoques quirúrgicos, pero
igualmente viene sin los riesgos asociados a la cirugía.
• La modesta pérdida de peso es probable que tenga beneficios a largo plazo con respecto
a1,2:
• Salud cardiovascular
• Síntomas depresivos
• Apnea obstructiva del sueño
• ►Estos efectos combinados hacen de iSGLT2 el tratamiento oral de elección como
complemento al tratamiento con metformina en personas con obesidad y DM2.
• ►Los beneficios pueden ser aún más pronunciados en personas con depresión asociada
a la apnea obstructiva del sueño u otras condiciones relacionadas con la obesidad 1,2
1. Faulconbridge LF, et al. Obesity (Silver Spring). 2012 Apr;20(4):783-93;
2. Foster GD, et al. Arch Intern Med. 2009 Sep 28;169(17):1619-26.

12. SS Schwartz et al, Diabetes Care 2016;39:179-186

13. SS Schwartz et al, Diabetes Care 2016;39:179-186
Sulfonilureas
Meglitinidas

14. Zaccardi et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 2016

15. HbA1c Glucosa plasmática ayuno
Presión arterial diastólicaPresión arterial sistólica
Zaccardi et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 2016

16. Zaccardi et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 2016
Peso Corporal
Colesterol LDL
Colesterol HDL

17. Recomendaciones Actuales

18. Programa estructurado de CTEV
IMC>30 kg/m2: Considerar fármacos para reducir peso y arGLP1
IMC >35 kg/m2: Considerar ingreso a programa de cirugía bariátrica
NoSi
Meta final:
IMC ~25 kg/m2, actividad física regular, control de A1c y FRCV
Mejor opción: Insulina basal
Alternativa: arGLP-1
Manejo
especializado
incluyendo
insulina
- Reconsiderar
meta A1c
- Individualizar
tratamiento
- Manejo
especializado
Mejor opción:
iDPP4
Alternativas
SU 2ª generación
otros
> 8%
A1c
Paciente
clínicamente
estable
< 8%
A1c
> 7%< 7%
Metformina
A1c
> 7%< 7%
Metformina + iDPP4
A1c
> 7%< 7%

22. Lista de comprobación de la farmacoterapia
en DMT2
• ELEGIR la terapia inicial basada en la glucemia
• Comience con Metformin +/- otros
• INDIVIDUALIZE su elección de terapia basada en las características del
paciente y del agente
• ALCANZAR el OBJETIVO dentro de los 3 a 6 meses del diagnóstico
2013

24. Agregue otra clase de agente mejor adaptada al individuo (agentes enumerados en orden alfabético):
Clase Redución
Relativa
A1C
Hipo-
glucemia
Peso Efecto en Estudio
Eventos
Cardiovasculares
Otras consideraciones terapéuticas Costos
Inhib. -glucosidasas
(acarbosa)
 Raro Neutral a  Mejora del control postprandial, efectos
secundarios gastrointestinales
$$
Inhibidores DPP-4
 Raro Neutral a  alo, saxa, sita:
Neutral
Precaución con saxagliptina en la insuficiencia
cardíaca
$$$
agonistas del rGLP-1  a  Raro  lira: Superioridad
en pacientes
DMT2
con ECV clínica
lixi: Neutral
Efectos secundarios gastrointestinales $$$$
Insulina  SI  Neutral (glar) Sin límite de dosis, regímenes flexibles $-$$$$
Secretagogo insulina:
Meglitinida
Sulfonilurea


Si
SI


Menos hipoglucemia en el contexto de las comidas
perdidas, en general requiere dosificación
c/comida
Gliclazida y glimepirida asociadas con menos
hipoglucemia que la glibenclamida
$$
$
Inhibidores SGLT2  a  Raro  empa:
Superioridad en
Pacientes DMT2
con ECV clínica
Infecciones genitales, ITU, hipotensión, cambios
relacionados con la dosis de LDL-C, precaución con
disfunción renal y diuréticos de asa, dapagliflozina
no debe usarse si cáncer de vejiga, cetoacidosis
diabética rara (puede ocurrir sin hiperglucemia)
$$$
Tiazolidinedionas  Raro  Neutral ICC, edema, fracturas, cáncer raro de la vejiga
(pioglitazona), controversia cardiovascular
(rosiglitazona), 6-12 semanas requeridas para el
efecto máximo
$$
Agente para Perdida
de peso (orlistat)
 No  Efectos secundarios gastrointestinales $$$
alo=alogliptina; glar=glargina; saxa=saxagliptina; sita=sitagliptina; lira=liraglutide; lixi=lixisenatide;
empa=empagliflozina
11/2016

25. Canadian Diabetes Association:
Recomendaciones
• En los adultos con diabetes tipo 2 con ECV clínica en los que no se
cumplen las metas glicémicas:
• Se debe añadir un agente antihiperglucemiante con beneficio
cardiovascular comprobado para reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares mayores
• Empagliflozina evidencia; Grado 1, Nivel 1A;
• Liraglutide edad >50 años Nivel 1A, Grado D, Consenso para liraglutida si edad
<50 años

27. “Con base en los resultados de 2 estudios
clínicos grandes, se añadió una recomendación
para considerar la empagliflozina o la
liraglutida en pacientes con enfermedad
cardiovascular establecida, para reducir el
riesgo de mortalidad”.
[...]
“Se agregó una sección que describe los
estudios de resultados cardiovasculares que
demostraron los beneficios de la
empagliflozina y la liraglutida en ciertos
pacientes de alto riesgo con diabetes.”
Recomendaciones de la ADA (American Diabetes Association) para el
Cuidado Médico en la Diabetes
(Dic 2016) – resumen de revisiones (p:S5)

28. Comience con monoterapia a menos que:
Monoterapia
Terapia dual
Terapia triple
Terapia de combinación inyectable
Manejo del estilo de vida
Manejo del estilo de vida
Manejo del estilo de vida
Insulina (basal)
Insulina (basal) +
Insulina*Insulina*
Insulina*Insulina*Insulina*
TZD
TZDTZDTZD
TZD
iDPP-4 iDPP-4
iDPP-4
iDPP-4
iSGLT2 iSGLT2 iSGLT2 iSGLT2 iSGLT2
arGLP-1 arGLP-1 arGLP-1 arGLP-1
SU SU SU SU
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Metformina +
Metformina +
Metformina +
Sulfonilurea
Sulfonilurea
Tiazolidinedionas +
Tiazolidinedionas Inhibidor DDP4 Inhibidor SGLT2 agonista rec. GLP-1
A1C mayor o igual a 9% considere Terapia Dual
A1c es superior o igual al 10%, la glucosa en sangre es mayor o igual a 300 mg / dl o el paciente tiene marcados síntomas,
considere la Terapia Combinada Inyectable
Si el objetivo A1c no se alcanza después de aproximadamente 3 meses de monoterapia, proceda a la combinación de dos fármacos (el orden no
significa que denote ninguna elección de preferencia específica, dependiente de una variedad de factores específicos del paciente y de la enfermedad
Si el objetivo A1c no se alcanza después de aproximadamente 3 meses de terapia dual, proceda a la combinación de tres fármacos (el orden no
significa que denote ninguna elección de preferencia específica, dependiente de una variedad de factores específicos del paciente y de la enfermedad
Si el objetivo de A1c no se alcanza después de aproximadamente 3 meses de terapia triple y el paciente: (1) en combinación oral, pasar a insulina
basal de GLP-1, (2) en GLP-1, añadir insulina basal, o (3) Insulina basal, añadir GLP-1 o insulina en la hora de comer. El tratamiento con metformina
debe mantenerse, mientras que otros fármacos orales pueden interrumpirse individualmente para evitar complicaciones innecesarias o complejas
( añadir un cuarto agente antihiperglucémico)
EFICACIA
RIESGO HIPO.
PESO
EVENTOS ADV.
COSTOS
Alta
Bajo riesgo
Neutral/perdida
GI/acidosis láctica
Bajo
EFICACIA
RIESGO HIPO.
PESO
EVENTOS ADV.
COSTOS
Alta
Riesgo moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajo
Alta
Bajo riesgo
Ganancia
Edema, IC, Fx
Bajo
Intermedia
Bajo riesgo
Neutral
Raros
Alto
Alta
Bajo riesgo
Perdida
GU, Deshidra. Fx
Alto
Alta
Bajo riesgo
Perdida
GI
Alto
Alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia
Alto
Inhibidor DDP4 Inhibidor SGLT2 agonista rec. GLP-1
DiabetesCareVolume40,Supplement1,January2017

29. Recomendaciones: Terapia farmacológica para DMT2
• Se debe utilizar un enfoque centrado en el
paciente para guiar la elección de los agentes
farmacológicos.
• Las consideraciones incluyen la eficacia, el
riesgo de hipoglucemia, el impacto en el peso,
los efectos secundarios potenciales, el costo y
las preferencias del paciente.
• Considere la posibilidad de iniciar la terapia
con insulina (con o sin agentes adicionales) en
pacientes con diabetes tipo 2 recién
diagnosticada que sean sintomáticos y/o
tengan concentraciones de A1C> 10% y/o
niveles de glucosa en sangre> 300 mg / dL . E
Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017

30. Nueva Recomendación:
Terapia Farmacológica para la DMT2
• En pacientes con diabetes tipo 2 controlada subóptimamente, de larga duración y
enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, se debe considerar
empagliflozina o liraglutida ya que se ha demostrado que reducen la mortalidad
cardiovascular y de todas las causas cuando se añaden a la atención estándar.
• Los estudios en curso están investigando los beneficios cardiovasculares de otros
agentes en estas clases de fármacos. B
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes.
Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

31. Directrices europeas de 2016 sobre prevención de
enfermedades cardiovasculares en la práctica clínica

33. Directrices europeas de 2016 para el diagnóstico y el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca aguda y crónica

34. Generalidades de las recomendaciones
Recomendaciones Área
Actuali-
zación
iSGLT2/empagliflozina -
posición/información
ADA
Normas del Cuidado Médico en la Diabetes
DT2 Dic 2017
2ª línea
(Terapia doble con metformina)
CDA
Directrices de la Práctica Clínica para la
Prevención y el Manejo de la Diabetes en
Canadá
DT2
Feb 2016
Nov 2016
2ª línea
(Terapia doble con metformina)
AACE/ACE
Algoritmo integral para el manejo de la
diabetes
DT2 Ene 2016
Monoterapia:
3ª después de metformina y GLP-1RAs
Terapia doble (complemento de metformina):
2ª línea después de GLP-1RAs
ESC
Directrices para el diagnóstico y el tratamiento
de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica
IC 2016
En pacientes con DT2, para prevenir o retrasar el inicio de
la insuficiencia cardiaca y prolongar la vida
ESC
Directrices Europeas sobre Prevención de
Enfermedades Cardiovasculares en la Práctica
Clínica1
CV 2016
Debe considerarse tempranamente un inhibidor del
SGLT2 en el curso de la enfermedad, para reducir la
mortalidad CV y total
DT2 = diabetes tipo 2; IC = insuficiencia cardiaca; CV = cardiovascular; iSGLT2 = inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2; GLP-1RA =
agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1
Sólo para uso interno - No distribuir

35. Algoritmo de tratamiento basado en co-morbilidades renales y cardiacas
y en los ensayos clínicos de desenlaces cardiovasculares
Normal o
Disfunción
Endotelial
subclínica
Ateroesclerosis
Establecida
Síndrome
Coronario
Agudo
Insuficiencia
Cardíaca
ERC I-II
eGFR 90-60
ml/min/1.73m2
Metformina,
Pioglitazona,
iDPP4, arGLP-1,
iSGLT2, Insulina,
SUs
Metformina,
iSGLT2, arGLP-1,
Pioglitazona,
iDPP4, Insulina,
Glicazida
Insulina
iDPP4,
arGLP-1
iSGLT2,
iDPP4,
arGLP-1,
Insulina
ERC III
eGFR 59-30
ml/min/1.73m2
Metformina,
Pioglitazona,
iSGLT2, arGLP-1,
iDPP4, Glicazida,
Insulina
Metformina,
arGLP-1, iSGLT2
Pioglitazona,
iDPP4, Insulina,
Glicazida
Insulina
iDPP4,
arGLP-1
iSGLT2,
iDPP4,
arGLP-1,
Insulina
ERC IV
eGFR 29-15
ml/min/1.73m2
Pioglitazona,
iDPP4, Insulina
Pioglitazona,
iDPP4, Insulina
iDPP4,
Insulina
iDPP4,
Insulina
ERC V
eGFR < 15
ml/min/1.73m2
Pioglitazona,
iDPP4, Insulina
Pioglitazona,
iDPP4, Insulina
iDPP4,
Insulina
iDPP4,
Insulina
Evidencia de Eficacia Evidencia de Seguridad Consenso de Expertos
Un algoritmo de tratamiento casado en las comorbilidades cardíacas y renales y en los CVOTs. 1. Para ser usado por precaución por el riesgo
de hipoglucemia, 2. considere reducir la dosis (excepto Linagliptina) y monitorizar eGFR frecuentemente, 3 preferido en la presencia de
resistencia a la insulina, 4 inicio de terapia actualmente no recomendada, a) UKPDS, b) PROACTIVE, c) SAVOR, d) TECOS, e) EXAMINE, F)
LEADER, g) EMPA-REG, h) ORIGIN, k( ADVANCE, j) ELIXA, m)DIGAMI 1

36. Elegibilidad para el EMPA-REG OUTCOME
en el Registro Colaborativo de Diabetes
• En un gran registro ambulatorio en Estados Unidos, ~ 1 de cada 6 pacientes con DM2 cumplió con los principales criterios de elegibilidad
para EMPA-REG OUTCOME
Arnold S, et al. Presentado en: 52nd EASD Annual Meeting; September 12-16, 2016; Munich, Germany.
Pacientes
con
Diabetes
Tipo 2
N = 348,580
Canagliflozina
Dapagliflozina
Empagliflozina
No
Tratado
con
iSGLT2
96%
Tratado
con
iSGLT2
4 %
Potencial-
mente
elegible
16%
No elegible
para
EMPA-REG
OUTCOME
84 %

37. MUNDO REAL
ESTUDIO CLÍNICO
TIEMPO
HbA1c
EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS NO SE
ESTÁ TRADUCIENDO AL MUNDO REAL
EFICACIA NO REALIZADA
Dan Drucker, 2017

38. Optimización de las estrategias actuales para el tratamiento de la DM tipo 2
Chatterjee S, et.al. Lancet. Published online Feb 9,
2017. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30058-2

39. Gracias…..
Estamos en contacto
Correo electrónico: drfernandolavalle@hotmail.com