Novedades en práctica clínica: Control glucémico en el paciente cardiópata por el Dr. Jose Ramón Juanatey en el Congreso SEC 09

1. José R. González Juanatey Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela Diabetes en Cardiología Consideraciones sobre le Tratamiento de la Diabetes por Cardiólogos

2. Diabetes en Cardiología- 2009 Los hechos epidemiológicos La influencia sobre el pronóstico La importancia del control metabólico Antidiabéticos en Cardiopatía Isquémica Antidiabéticos en Insuficiencia Cardíaca

3. Schramm T.K. et al. Circulation. 2008;117:1945-1954 Diabetes Patients Requiring Glucose-Lowering Therapy and Nondiabetics With a Prior Myocardial Infarction Carry the Same Cardiovascular Risk: A Population Study of 3.3 Million People Event rates for cardiovascular mortality in men (A) and women (B) stratified by age and sex in relation to diabetes mellitus (DM) and a prior MI DM + Prior MI Prior MI DM No DM + No Prior MI (A) (B) Men Women

4. Estudio CIBAR FACTORES DE RIESGO Obesidad Alcoholismo Obes central Dislipemia Diabetes Tabaquismo HTA Sobrepeso Total Hombres Mujeres 37 46 50 p<0,001 48 40 36 p<0,001 77 55 46 p<0,001 79 66 60 p<0,001 35 29 27 p<0,01 76 70 68 p<0,05 1 10 13 p<0,001 7 50 66 p<0,001 25% 75% 50% 0 100

5. Prevalencia de Factores de riesgo CV en pacientes con insuficiencia cardiaca n: 1.195 Galicap. Rev Esp Cardiol. 2007;60:373-83

6. Variables FEVI < 50% FEVI ≥ 50% p Nº 754 Nº 498 Edad (años) Sexo Hombres Mujeres Duración ingreso (días) Factores de Riesgo HTA Dislipemia Diabetes mellitus Tabaquismo Etiología C. Isquémica C. Valvular M. Dilatada Otra Clínica NYHA IV Ingurjitación yugular R3 Características de los Pacientes IC-Santiago Grigorian L, et al. Eur Heart J 2006

7. Diabetes en Cardiología- 2009 Los hechos epidemiológicos La influencia sobre el pronóstico La importancia del control metabólico Antidiabéticos en Cardiopatía Isquémica Antidiabéticos en Insuficiencia Cardíaca

8. 2,0 (1,2-3,2) HR (IC-95%) Estudio CIBAR DETERMINANTES DE EVENTOS CARDIOVASCULARES ICV: ingreso cardiovascular previo Fib Aur Ane abd ICV 3,6 (1,5-8,2) 2,7 (1,7-4,3) DM 1,8 (1,2-2,8) 0,3 0,5 1 0,1 3 5 10

9. Diabéticos Ingresos CV Exitus / CV 10,4 No diabéticos Exitus CV y/o ingreso CV 11,0 2,2 0 5% 15% Seguimiento: 6,9 meses p<0,05 6,0 6,0 p<0,01 p<0,01 10% Estudio CIBAR MORTALIDAD Y MORBILIDAD 2,8 0,8 0,3

10. DM y Pronóstico de la IC con FSC Varela A, Grigorian L, González-Juanatey JR. Eur J Heart Fail 2005 FE < 50% 754 ptes FE > 50% 498 ptes Seguimiento ( año s) 12 10 8 6 4 2 0 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 Seguimiento ( año s) 12 10 8 6 4 2 0 Supervivencia 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 FE < 50% FE  50% p < 0,0001 p = 0,03 DM DM No DM No DM

11. Diabetes en Cardiología- 2009 Los hechos epidemiológicos La influencia sobre el pronóstico La importancia del control metabólico Antidiabéticos en Cardiopatía Isquémica Antidiabéticos en Insuficiencia Cardíaca

12. Mortalidad a los 2 años en diabéticos con insuficiencia cardiaca según nivel de HbA1c Aguilar D. J Am Coll Cardiol 2009;54:422–8 Curva “J”

13. Glucose and Long-term Mortality in ACS Patients Cid B et al. Am Heart J 2009 (In press) Fasting glucose (mg/dL) Log Hazard Ratio Ref.= 107 Admission glucose (mg/dL) Log Hazard Ratio Ref.= 110

14. Glucose and Long-term Mortality in ACS Patients Non-diabetic Patients Diabetic Patients Cid B et al. Am Heart J 2009 (In press) Fasting glucose (mg/dL) Log Hazard Ratio Ref.= 106 Fasting glucose (mg/dL) Log Hazard Ratio Ref.= 111

15. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome and Death from Any Cause The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59 Death from Any cause Primary Outcome Intensive therapy Standard therapy Standard therapy Intensive therapy Years Years Patients with Events (%) Patients with Events (%) 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 0 25 20 15 5 5 0 25 20 15 5 5 440 475 480 499 1642 3180 4700 4971 5123 Standard therapy 395 1186 2702 4262 4827 5123 Standard therapy 506 523 17484 3250 48803 4972 5128 Intensive therapy 448 1337 2839 4390 4843 5128 Intensive therapy No. at Risk No. at Risk

16. Objetivos menos agresivos (HbA1c entre 7-7,5) en pacientes con: - diabetes de larga evolución ( > 10 años) - presencia de complicaciones avanzadas - necesidad de utilización de combinaciones de múltiples fármacos a altas dosis - riesgo de presentar hipoglucemias Control intensivo vs convencional ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. VADT. Engl J Med 2009;360:129-39. ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:2560–2572 -7 +7 +22 * RR mortalidad total Int vs ConV (%) 2,7 vs 1,5 21,2 vs 9,9 16,2 vs 5,1 Hipoglucemia severa Int vs Conv (%) -0,1 vs -1 +7,8 vs +3,4 +3,5 vs +0,4 Cambio peso Int vs Conv (kg) 17 vs 11 53 vs 42 91 vs 58 Glitazonas final Int vs Conv (%) 40 vs 24 89 vs 74 77 vs 55 Insulina final Int vs Conv (%) 6,4 vs 7 6,9 vs 8,5 6,4 vs 7,5 HbA1c final Int vs Conv (%) 5 5,6 3,5 Duración estudio (años) 1,5 52 35 Insulina al inicio (%) 7,2 9,4 8,1 HbA1c inicio (%) 28 31 32 IMC inicial (kg/m 2 ) 42 97 39 Varones (%) 8 11,5 10 Evolución diabetes (años) ADVANCE VADT ACCORD

17. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials Differences between the ACCORD and ADVANCE Studies † The comparison of the intervention with the standard therapy was significant. Dluhy RG et al. N Engl J Med 2008;358:2630-33 From cardiovascular causes (%) From any cause (%) 8.9 vs. 9.6 5.0 vs. 4.0 † Death 4.5 vs. 5.2 2.6 vs. 1.8 † 8 vs. 8 10 vs. 10 Current smoking (%) 0.0 vs. -1.0 † 3.5 vs. 0.4 Weight gain (kg) 0.7 vs. 0.4 3.1 vs. 1.0 † Major hypoglycemia requiring assistance (ACCORD), or severe hypoglycemia (ADVANCE) (%/yr) 3.8 vs. 3.8 1.3 vs. 1.2 † Nonfatal stroke (%) 2.7 vs. 2.8 3.6 vs. 4.6 † Nonfatal myocardial infarction (%) 6.4 vs. 7.0 † 6.4 vs. 7.5 † Median glycated hemoglobin at study end (%) Outcome (intensive vs. standard) ACCORD ADVANCE

18. Diabetes Care 2003;26: 1485-89

19. Diabetes en Cardiología- 2009 Los hechos epidemiológicos La influencia sobre el pronóstico La importancia del control metabólico Antidiabéticos en Cardiopatía Isquémica Antidiabéticos en Insuficiencia Cardíaca

20. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes Nathan DM et al. Diabetes Care 2008; 31:1-11 Tier 1: Well-valited core therapies At diagnosis: Lifestyle + Metformin STEP 1 Tier 2: Less well validated therapies STEP 2 STEP 3 Lifestyle + Metformin + Basal insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Pioglitazone No hypoglycemia Oedema/chf Bone loss Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist No hypoglycemia Weight loss Nausea/vomiting Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Basal insulin

21. New Drugs for the Treatment of Diabetes Part II: Incretin-Based Therapy and Beyond Proposed antihyperglycemic strategy in the patient with T2DM and CAD Inzucchi SE et al. Circulation. 2008;117:574-584. HbA1c ≥ 7.0% Metformin HbA1c < 7.0% HbA1c < 7.0% HbA1c < 7.0% HbA1c ≥ 7.0% HbA1c ≥ 7.0% HbA1c ≥ 7.0% + Pioglitazone + Secretagogue, α -glucosidase inhibitor, Sitaglipin, or Exenatide Insulin

22. Metformina 1 A1c ≥ 7% A1c ≥ 7% Tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 en pacientes con cardiopatía isquémica ( sin IC ) Metformina + iDPP-4 2 o Sulfonilurea 3 o Glitazona 4 Metformina + Insulina 6 1. Considerar sulfonilurea en intolerancia a metformina: Gliclazida de larga liberación (Estudio ADVANCE) o glimepirida, ambas por menor riesgo de hipoglucemia, y evitar glibenclamida por mayor riesgo de hipoglucemia). 2. Muy bajo riesgo de hipoglucemia, efecto neutro sobre el peso corporal y similar potencia que SU Considerar exenatide si IMC > 35 kg/m2. 3. Alternativamente considerar repaglinida (bajo riesgo hipoglucemia) 4.- Bajo riesgo de hipoglucemia y seguridad en cardiopatia isquémica (estudios PROACTIVE, RECORD, BARI 2D) y contraindicado en IC . 5. Considerar MET+ IDPP4+ GTZ o MET+ SU+GTZ. 6. Preferiblemente análogos de Insulina (menor riesgo hipoglucemias que Insulina humana) Triple terapia 5 A1c > 9%

23. RECORD. CV hospitalization or CV death Event rate 2.8% per annum People at risk Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918 Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908 0 2 4 6 10 14 16 18 Time (years) 0 1 2 3 4 5 6 12 8 HR 0.99 (0.85,1.16) p =0.93 Rosiglitazone 321 events Metformin/SU 323 events Cumulative incidence (%, SE)

24. Insulina Sensibilizadores de Insulina Supervivencia Eventos Cardiovasculares Mayores

25. Diabetes en Cardiología- 2009 Los hechos epidemiológicos La influencia sobre el pronóstico La importancia del control metabólico Antidiabéticos en Cardiopatía Isquémica Antidiabéticos en Insuficiencia Cardíaca

26. New Drugs for the Treatment of Diabetes Part II: Incretin-Based Therapy and Beyond Proposed antihyperglycemic strategy in the patient with T2DM and HF Inzucchi SE et al. Circulation. 2008;117:574-584. HbA1c < 7.0% HbA1c < 7.0% HbA1c ≥ 7.0% HbA1c ≥ 7.0% HbA1c ≥ 7.0% + Exenatide, Sitaglipin, or α -glucosidase inhibitor Insulin Secretagogue, (and/or Metformin)

28. Rosiglitazona y Riesgo CVC . Un Análisis Inter medio del Estudio RECORD . Home P D et al, N Engl J Med 2007;357-1 0,83 0,97(0,73-1,29) 96 93 Muerte por causas CV, IAM e ictus 0,006 2,24(1,27-3,97) 17 38 IC Congestiva 0,50 1,16(0,75-1,81) 37 43 IAM 0,63 0,93(0,67-1,27) 80 74 Cq causa 0,46 0,83(0,51-1,36) 35 29 Causas CV Muerte 0,43 1,08(0,89-1,31) 202 217 Objetivo primario nº pacientes Enfermedades adjudicadas IR (IC 95%) Grupo control (N=2227) Valor P Grupo Rosiglitazona (N=2220) Variable

29. Limitaciones uso Metformina: Ficha técnica ESPAÑA: Contraindicaciones: “Enfermedad aguda o crónica capaz de provocar una hipoxia tisular, como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock”. USA: Precautions: “Patients with congestive heart failure requiring pharmacologic management, in particular those with unstable or acute congestive heart failure who are at risk of hypoperfusion and hypoxemia, are at increased risk of lactic acidosis”.

30. Revisión: beneficios y perjuicios de los distintos antidiabéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca Eurich DT. BMJ. 2007;335:497-507 “ Conclusión: Metformina es el único antidiabético que no produce ningún perjuicio en diabéticos con insuficiencia cardíaca”

31. Efecto a largo plazo del tratamiento con sulfonilurea o insulina UKPDS 33. Lancet.1998;352:837-53. Holman RR. N Engl J Med.2008;359:1577-89 After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

32. Variación de peso y frecuencia de hipoglucemia tras adición de Sitagliptina o Glipizida a metformina a Sitagliptina (100 mg/día) con metformina (≥1500 mg/día); b concretamente glipizida; c población de todos los pacientes tratados Diferencia media de MC entre los grupos en la semana 52 (IC del 95%): variación del peso corporal = –2,5 kg [–3,1, –2,0] ( P < 0,001); Variación medio de MC entre el valor basal y la semana 52: glipizida: +1,1 kg; Sitagliptina: –1,5 kg ( P < 0,001) † Marca comercial de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EEUU Nauck et al. Diabetes Obes Metab . 2007;9:194–205. Hipoglucemia c P <0,001 32% 5% 0 10 20 30 40 50 Semana 52 % de pacientes con ≥ un episodio Sulfonilurea + metformina (n=584) Sitagliptina + metformina (n=588) Los inhibidores de la DPP-IV tienen un riesgo muy bajo de hipoglucemias y no provocan ganancia ponderal Variación media de Peso con el tiempo c Peso corporal (kg ± EE) Sulfonilurea + metformina (n=416) Sitagliptina + metformina (n=389) -3 -2 -1 0 1 2 3 Semanas 0 12 24 38 52

33. Seguridad de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2: Resultados agregados de 12 ensayos clínicos Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2008;8:14 Se desconocen los beneficios y seguridad a largo plazo de los inhibidores de la DPP-IV Existen presentaciones en combinación con metformina, lo cual favorece cumplimentación

34. Eurich DT. BMJ. 2007 Sep 8;335:497-507 Insulina en pacientes con insuficiencia cardiaca La insulina en altas dosis se asocia a retención de sodio y aumento de la volemia por lo que se produce un incremento en la incidencia de IC en pacientes tratados con insulina En 3 de los 4 estudios el uso de insulina en pacientes con IC se asoció a un riesgo incrementado de mortalidad por todas las causas A pesar de ello, la insulina es una opción necesaria en los pacientes diabéticos con IC y muy mal control

35. Eficacia doble vs triple tto oral Δ -0.9%; p<0.001* Semanas 0 6 12 18 24 A1C (%) 7.2 7.6 8.0 8.4 8.8 Sitagliptina + Glim + MF Placebo + Glim + MF *Diferencia con MC, media de cambio desde momento basal Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:733–745 ∆ -0,9%; p<0,001* La combinación de metformina + SU + iDPP-IV consigue una reducción adicional de la HbA1c de 0,9% con respecto a la combinación metformina + SU

36. Diabetes en Cardiología- 2009 Los hechos epidemiológicos La influencia sobre el pronóstico La importancia del control metabólico Antidiabéticos en Cardiopatía Isquémica Antidiabéticos en Insuficiencia Cardíaca