descripción de farmacologia capitulo cuatro

1. BIOTRANSFORMACIÓN
DE FÁRMACOS
Tema 4
FARMACOLOGÍA

2. IONIZADAS
HIDROSOLUBLES
POLARES ELIMINACIÓN
QUÉ ES UNA
BIOTRANSFORMACIÓN?
Son los cambios bioquímicos
producidos en el organismo,
por el cual sustancias
extrañas se hacen más:
XENOBIÓTICOS

3. POR QUÉ ES NECESARIA LA
BIOTRANSFORMACIÓN?
Es la transformación metabólica
de un fármaco por el organismo
para ser eliminado, al convertirse
en un metabolito.
Barbitúricos lipofílicos ----> tiopental y pentobarital

4. Mayoría de téjidos puede metabolizar fármacos
específicos (riñón, pulmones, bazo, plasma
sanguíneo, etc)
LUGAR DONDE OCURRE LA
BIOTRANSFORMACIÓN
HIGADO Principal lugar de
biotransformación
Pero:
EFECTO DEL PRIMER PASO
Administración oral ---> ¿Medicamentos intactos?

5. SISTEMA MICROSÓMICO DE LA OXIDASA DE
FUNCIÓN MIXTA Y REACCIONES DE LA FASE I
SISTEMA DE MONOOXIGENASA DE FUNCIÓN
MIXTA
CITOCROMO P450: RESPONSABLE DE LA
BIOTRANSFORMACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA
MAYORÍA DE LAS DROGAS
MECANISMO DE OXIDACIÓN MICROSOMAL
P450
OXÍGENO MOLECULAR
P450 REDUCTASA
NADPH
Oxidasas de función mixta o monooxigenasas

6. REACCIONES DE LA FASE I
Enzimas extramicrosomales
Se oxida, generando un aldehído y el
grupo amino se libera como amoníaco
Oxidan alcoholes y aldehídos,
su cofactor es el NADH
Reciben átomos de hidrógenos hasta
romper su estructura en dos moléculas
Convierte el grupo nitro a un grupo amino
Los aldehídos y aetonas se covnierten en alcoholes,
cetonas se convierte en alcohol secundario
Se convierte en acido carboxilico y un alcohol
Se convierte en acido carboxilico y una amina primaria
GANAR UN GRUPO OH, UN
HIDROXILO.
RECIBE UN GRUPO HIDROXILO GENERANDO
ALCOHOLES QUE LUEGO PUEDEN HACER
ALDEHIDOS O ACETONAS. SE AGREGA UN GRUPO
HIDROXILO. SE OBTIENE ALCOHOLES PRIMARIOS
O SECUNDARIOS
SE AGREGA UN OXÍGENO POR
MEDIO DE UN ENLACE DOBLE
SE LIBERA RADICALES ALQUILOS QUE SE CONVIERTES EN ALCOHOLES Y LUEGO ALDEHIDOS.
OCURRE HIDROXIDACION, UNO DE LOS
OXIGENOS DE LOS GRUPO AMINO SE
SUSTITUYE POR UN GRUPO HIDROXILO.
ES OXIDACION, SE GENERA OXIDO DE AMINAS
Sustituye al grupo amino
Sustituye azufre por oxígeno
Pérdida de alogéno
Sustituye hidrógenos por hidróxidos
OXIDACIONES DE TIOLES PERMITE
FORMACION DE SULTOXICOS QUE SE
OXIDAN Y GENERAN SULFONAS

7. CYP3A4/5 Y UGT, ESTÁN INVOLUCRADAS EN EL
METABOLISMO DE MÁS DE 75% DE LOS FÁRMACOS EN USO
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4
representan aproximadamente 15, 4, 1, 20, 5, 10 y 30%,
respectivamente, del contenido total de P450 hepático humano.
Juntas, son responsables de catalizar la mayor parte del fármaco
hepático y el metabolismo xenobiótico.
ENZIMAS P450 DEL HIGADO
EL CYP3A4 POR SÍ SOLO ES RESPONSABLE DEL METABOLISMO DE
MÁS DE 50% DE LOS MEDICAMENTOS RECETADOS QUE SON
METABOLIZADOS POR EL HÍGADO

8. Resultado un metabolismo acelerado del sustrato y, por lo general,
una disminución de la acción farmacológica del inductor y también
de los fármacos coadministrados.
INDUCCION ENZIMATICA
Las enzimas P450 también pueden ser
inducidas por la estabilización del
sustrato, por ejemplo, la disminución de
la degradación.
Velocidad de la
sintesis
tasa de
degradación

9. INHIBICION DE ENZIMAS
SE UNEN ESTRECHAMENTE AL HIERRO HEMO P450 Y REDUCEN DE MANERA EFICAZ EL
METABOLISMO DE LOS SUSTRATOS ENDÓGENOS
METABOLITOS QUE HACEN COMPLEJO EL HIERRO HEMO DEL CITOCROMO P450 Y LO
VUELVEN CATALÍTICAMENTE INACTIVO.

10. INHIBICION DE ENZIMAS
A TRAVÉS DE LA INTERACCIÓN COVALENTE DE UN INTERMEDIO REACTIVO GENERADO METABÓLICAMENTE QUE
PUEDE REACCIONAR CON LA APOPROTEÍNA P450 O EL RESTO HEMO, O INCLUSO CAUSAR QUE EL HEMO SE
FRAGMENTE Y MODIFIQUE DE FORMA IRREVERSIBLE LA APOPROTEÍNA.

11. INDUCTORES E INHIBIDORES

12. ENZIMAS P450 DEL HIGADO

13. REACCIONES DE LA FASE
REACCIONES DE LA FASE
II
II
¿En que consiste?
Describe el proceso de
conjugación de fármacos
Características de los conjugados:
Fácil excreción
Muy polares e inactivos
Reacciones de la fase II son más
rápidas
Enzimas de transferencia que implica
en la formación de los conjugados:
COMO TAMBIEN:
EPÓXIDO HIDROLASA
ACIL-COA GLICINATRANSFERASA

14. UDP-
GLUCURONOSILTRANSFERASA
Abreviatura: UGT
Presentes en
microsomas
Tipo de conjugación
que pertenece:
Glucuronidación

15. SULFATOTRANSFERASAS
Abreviatura: SULT
Utilizan la 3’-fósforo-
adenosina 5’-
fosfosulfato (PAPS)
Tipo de conjugación:
Sulfatación

16. GLUTATIÓN TRANSFERASAS
Abreviatura: GST
Participan en el
metabolismo de
fármacos
Tipo de conjugación:
Conjugación de
glutatión

17. N-ACETILTRANSFERASA
Abreviatura: NAT
Cofactor endógeno:
Acetil-Coa
Tipo de conjugación:
Acetilación

18. METILTRANSFERASA
Abreviatura: MT
mediada por la S-
adenosil-L-
metionina
Tipo de
conjugación:
Metilación
ÉPOXIDO HIDROLASA
por oxidaciones
catalizadas por
la P450
Tipo de
conjugación:
Conjugación de
agua
ACIL-COA
GLICINATRANSFERASA
Tipo de
conjugación
glicina

19. ˘
˘
METABOLISMO DE FÁRMACOS
A PRODUCTOS TÓXICOS
La toxicidad inducida por fármacos puede
ocurrir cuando los mecanismos de
desintoxicación están sobrecargados o
comprometidos
Un ejemplo: Hepatotoxicidad del
acetaminofeno
Falta de Glutatión
Acumulación de metabolito reactivo y
tóxico

20. RELEVANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO DE LOS
FÁRMACOS
Dosis.
Frecuencia de administración
de un fármaco.
Distribución del fármaco.
Tasas de metabolismo.
Eliminación para lograr niveles eficaces de
sangre y tejidos terapéuticos.

22. FACTORES GENÉTICOS

23. Diferentes individuos que en una posición especifica en el gen presentan
diferentes bases.
Diferentes formas de los polimorfismos (alelos).
Para clasificarse como un polimorfismo, el alelo menos común debe tener una
frecuencia de 1% o más en la población.

24. Ejemplos de fármacos:
Relajante muscular
succinilcolina.
Antituberculoso isoniazida.
Anticoagulante warfarina.
Tanto de fase I como de
fase II que dan como
resultado una eficacia
alterada del tratamiento
farmacológico o reacciones
adversas a medicamentos
(ADR, adverse drug
reactions).

25. En el hígado humano
P450 3A4, 2C9, 2D6,
2C19, 1A2 y 2B6 son
responsables de
alrededor del 75% de
todo el metabolismo
de fármacos de fase I
POLIMORFISMOS EN ENZIMAS DE FASE I
Pueden alterar su
farmacocinética y la
magnitud o la duración
de la respuesta al
fármaco y los eventos
asociados.

28. POLIMORFISMO DE OXIDACIÓN DEBRISOQUINA-ESPARTEÍNA

29. PM
UM
EM
Tienen poca o ninguna
actividad de la enzima
CYP2D6.
Alelos deficientes en
ambos cromosomas
Mayor riesgo de recaída
en pacientes con cáncer
de mama tratadas con el
tamoxifeno
Actividad muy elevada de
enzimas CYP2D6.
Alelos funcionales con una
capacidad de metabolización
elevada debido a un
incremento del número de
copias del gen.
E-S: 1/3.
Dos a tres dosis diarias más
altas de la nortriptilina.
Enzimas CYP2D6 que
funcionan normalmente.
Aproximadamente el 78
por ciento de las
personas son
metabolizadores
normales.
Codeína: La ingesta por una
madre de altas dosis de
codeína del tipo de
metabolizador ultrarrápido fue
responsable de la muerte
inducida por la morfina de su
bebé al amamantarlo.
De acuerdo a la composición de los alelos, se dividien en cuatro grupos:

30. (MR, definido como porcentaje de la dosis excretada
como debrisoquina inalterado dividido por el
porcentaje de la dosis excretada como metabolito 4-
hidroxidebrisoquina) en la orina de 8 horas.
Recolectada después de la ingestión oral de 12.8 mg
de sulfato de debrisoquina (equivalente a 10 mg de
base debrisoquina libre).

31. Hay varios polimorfismos genéticos en las enzimas
CYP2C19, CYP2C9, CYP3A5, CYP2A6, CYP2B6 y entre
otros.
El polimorfismo genético en CYP2C19 se hereda como
un rasgo autosómico recesivo.
Se conoce variantes de alelos defectuosos de
CYP2C19.
Pueden experimentar efectos adversos.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS

32. Las variantes bien caracterizadas CYP2C92 y CYP2C93.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Los individuos con el fenotipo CYP2C9*3 tienen
una tolerancia muy reducida a la warfarina.
La expresión de CYP3A5 es marcadamente
polimórfica.

33. Se están descubriendo polimorfismos genéticos
adicionales en el metabolismo de los medicamentos.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Los polimorfismos en el gen CYP2B6 pueden tener
un impacto significativo en el metabolismo.

34. POLIMORFISMOS EN ENZIMAS
DE FASE II
El defecto en acetiladores lentos es causado por sintesis
de menor cantidad de enzima NAT2.
Polimorfismos en UGT están relacionados con
enfermedades hiperbilirrubinémicas y efectos tóxicos
debido a la conjugación o eliminación de fármacos
alterados.
Polimorfismos en GST (GSTM1) llevan a efectos adversos
y toxicidades significativas en fármacos que dependen
de la conjugación de GSH.

35. Mas de 1000 especies de m/o coexisten,
incluyendo bacterias anaerobicas con capacidad
de biotransformación, aumentando la toxicidad.
Su impacto en la terapia farmacológica y las reacciones
adversas a medicamentos (ADR) no se ha traducido de manera
efectiva en la atención al paciente.
MICROBIOTA INTESTINAL
COMENSAL
FUNCIÓN DE LAS PRUEBAS
FARMACOGENÓMICAS EN LA
FARMACOTERAPIA SEGURA Y EFECTIVA
DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICO

36. Los alimentos a base de carbón y las verduras crucíferas
inducen las enzimas CYP1A.
El jugo de toronja inhibe el metabolismo de CYP3A de los
sustratos farmacológicos coadministrados
Refleja diferencias en la absorción, distribución y excreción,
las diversidades en el metabolismo de los fármacos
también juegan un papel.
También existen diferencias similares en el metabolismo
del fármaco para el etanol, el propranolol, algunas
benzodiazepinas, estrógenos y salicilatos.
DIETA Y FACTORES AMBIENTALES
EDAD Y SEXO

37. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
DURANTE EL METABOLISMO
Sustratos permanecen unidos de manera no especifica
a la membrana del retículo endoplasmático lipídico
Dependiendo de los niveles de fármaco residuales en el
sitio activo, también llegan a inhibir de manera
competitiva el metabolismo de un fármaco administrado
en forma simultánea.
Pacientes que consumen regularmente barbitúricos,
antipsicoticos, entre otros, pueden necesitar dosis más
altas de warfarina para mantener su efecto terapéutico.

38. Interrupción de los inductores sedativos
puede reducir metabolismo de la warfarina
Efectos tóxicos
Hierba de San Juan
Inductor notable de enzimas hepáticas,
especialmente del CYP3A4 y en menor
medida del CYP2C9 y CYP2C19.
Aceleración del metabolismo de fármacos
coadministrados que dependen del sistema
P450,
Estrogenos
Warfarina
Lovastatina
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
DURANTE EL METABOLISMO

39. Inductores pueden aumentar no solo el
metabolismo de otros fármacos, sino
también su propio metabolismo
Tipo farmacocinético de tolerancia: la
efectividad terapéutica progresivamente
reducida debido a la mejora de su propio
metabolismo.
Administración conjunta de dos o más
fármacos puede alterar la eliminación de
aquellos que se metabolizan más
lentamente, lo que resulta en una
prolongación o potenciación de sus efectos
farmacológicos.
ASPECTOS IMPORTANTES

41. El metabolismo también puede verse alterado si un fármaco administrado de forma simultánea inactiva irreversiblemente
una enzima metabolizadora común.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
DURANTE EL METABOLISMO
Furanocumarinas en el jugo de toronja
Ejemplo: 6’,7’­
dihidroxibergamotina y la
bergamotina, que inactivan el CYP3A4 en la
mucosa intestinal y en consecuencia aumentan su
degradación proteolítica.

42. Fármacos pueden competir por los mismos sustratos endógenos, y el que reacciona más rápido puede reducir de forma
efectiva los niveles de subestratos endógenos y perjudicar el metabolismo del fármaco de reacción más lenta.
Enfermedades hepáticas agudas o
crónicas pueden afectar
significativamente el metabolismo
hepático de ciertos medicamentos
INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS Y
COMPUESTOS ENDÓGENOS
ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL
METABOLISMO DE LOS MEDICAMENTOS

43. Algunos fármacos se metabolizan con tal
facilidad que incluso una notable
reducción de la función hepática no
prolonga su acción de manera
significativa. Sin embargo, la enfermedad
cardiaca, al limitar el flujo sanguíneo al
hígado, puede afectar la disposición de
aquellos medicamentos cuyo metabolismo
es de flujo limitado
ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL
METABOLISMO DE LOS MEDICAMENTOS

44. Hipotiroidismo ↑vida media
Antipirina
Metimazol
β­
bloqueadores
Pacientes diabeticos No hay deterioro del metabolismo farmacologico
Disfunciones de hipofisis , corteza
suprarrenal y gonadas
Reducen de forma notable el metabolismo de los
fármacos hepáticos en ratas.
ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL
METABOLISMO DE LOS MEDICAMENTOS

45. Uso de anticuerpos monoclonales, proteinas recombinantes,
citocinas, proteinas de fusion, factores de crecimiento y
hormonas para tratamiento de diversas enfermedades.
Se descomponen en sus aminoácidos constituyentes
principalmente por lisosomas y proteasas celulares de
fagocitos circulantes o diversas celulas tisulares
Fármacos biológicos se administran generalmente por vía
parenteral, como IV, IM o SC, ya que no pueden ser
administrados por vía oral debido a la degradación en el
ambiente ácido del estómago.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
BIOLÓGICOS TERAPÉUTICOS

46. Ruta IV
óptima para tratar trastornos de células sanguíneas
Impedimento = la difusión escasa de moléculas hidrofílicas grandes a través de las paredes de las
células endoteliales capilares hacia sitios blancos celulares
Administración
IM Y SC
Degradación de proteínas puede ocurrir
presistémicamente
Proteasas extracelulares
Circulación
sangre o linfa
METABOLISMO DE FÁRMACOS
BIOLÓGICOS TERAPÉUTICOS

47. En endosomas
temprano
Complejos IgG-Fc/FcRn
METABOLISMO DE FÁRMACOS
BIOLÓGICOS TERAPÉUTICOS
Lisosoma degrada exceso
de IgG-Fc no unida
Endosoma reciclado regresa a la
superficie celular
Complejos IgG-Fc/FcRn se
disocian a un pH fisiológico
Rescate terapéutico de las IgG
intactas.
Proceso de reciclaje, mediado por FcRn, contribuye a la vida media prolongada de las IgG.
Dominios Fc de los fármacos biológicos también pueden interactuar con receptores como el FcγR, lo que favorece
la degradación mediada por blanco de complejos solubles o celulares.

48. MUCHAS
GRACIAS