4. Transporte de lípidos
• 5 tipos de Lpr
Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemestry. 5th ed. New York, NY: WH Reeman and Co., 2008;649.
5. Composición de una lipoproteína
Clínica e Investigación en Arteriosclerosis. Vol. 26. Núm. 01. Enero 2014 - Febrero 2014
6. Composición de las lipoproteínas
Qm VLDL IDL LDL
HDL
Diámetro
(nm)
500 43 27 26-27 6,5-9,5
Composición (% masa total)
Proteína 2 10 18 25 55
Triglicéridos 85 50 26 10 4
Colesterol 4 20 34 37 17
Fosfolípidos 9 20 22 20 24
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7. Síntesis de colesterol
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1
2
3
3-hidroximetil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa
8. Síntesis de colesterol 2
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1
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3-hidroximetil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa
14. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemestry. 5th ed. New York, NY: WH Reeman and Co., 2008;649
Me Namara DJ. Effects offat modified diets on cholesterol and lipoprotein metabolism. Ann. Rev. Nutr. 1987;7:273-290.
APO B 48
APO E
APO C I-II-III
15. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemestry. 5th ed. New York, NY: WH Reeman and Co., 2008;649
Fisher EA. Gene polymorphisms and variability of human apolipoproteins. Amm. Rev. Nutt. 1989;9:139-160
16. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemestry. 5th ed. New York, NY: WH Reeman and Co., 2008;649.
17. Rev Esp Cardiol. 2010;63(Supl.2):20-35 - Vol. 63 Núm.Supl.2
Rohein PS. Atherosclerosis and lipoprotein metabolism: Role ofreverse cholesterol transport. Am. J. Cardiol. 1986;57: 3c-1
21. Fosfolípidos
Son los lípidos más altamente cargados debido a las presencia del grupo fosfato.
Todas las membranas activas de las células poseen una doble capa de fosfolípidos
Son los lípidos más altamente cargados debido a las presencia del grupo fosfato.
Todas las membranas activas de las células poseen una doble capa de fosfolípidos
Diapositiva 4: Podemos distinguir 5 grandes grupos de lipoproteínas en función de su densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL), que tienen un tamaño y una composición química diferente
Diapositiva 5: Debido a su insolubilidad en medio acuoso, para poder ser transportado por los fluidos biológicos el colesterol se une a fosfolípidos y proteínas formando las lipoproteínas, que son agregados polimoleculares esféricos con una capa externa hidrosoluble que contiene fosfolípidos, colesterol libre y proteínas de transporte lipídico (apolipoproteínas), y una parte interna insoluble con triglicéridos y ésteres de colesterol.
Las lipoproteínas son conjuntos macromoleculares de lípidos y apoproteínas. Los lípidos pueden dividirse en dos grupos principales, simples y complejos. Los más importantes entre los simples son el colesterol y los ácidos grasos. Los lípidos simples se hacen complejos cuando se esterifican y producen ésteres.
La mayoría de los tejidos pueden producir colesterol, este se llama colesterol endÓgeno. Los principAles productores son el hígado y el intestino. Más del 50 % del colesterol total es producido por este mecanismo endógeno. La menor proporción proviene de los alimentos de origen animal. El colesterol es una sustancia necesaria para producir hormonas y membranas, y en la reparación de membranas dañadas. Es también el núcleo de la vitamina D y de los ácidos biliares.
Los triglicéridos resultan de la unión de ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos son la forma química más simple de lípidos, y son una fuente importante de energía. De acuerdo a su estructura química se clasifican en saturados, monoinsaturados y poliinsaturados, según el número de ligaduras dobles que tenga la cadena. Los más comunes son los ácidos grasos esteárico y palmítico (saturados) y oleico (monoinsaturado). Los ácidos grasos existen libres en el plasma, y circulan unidos a albúmina.Los depósitos de ácidos grasos en el tejido adiposo se hacen bajo la forma de triglicéridos.
Las apoproteínas son la porción soluble de la lipoproteína, y es entonces la porción que le permite desplazarse por un medio acuoso como el plasma. Otra importante función de las apoproteínas (apolipoproteínas) es la de ser reconocidas por los receptores que las captan en el hígado para su aclaramiento del plasma.
Los fosfolípidos son ésteres de glicerol con dos ácidos grasos, son solubles en agua y un importante componente de la membrana celular. Los ésteres de colesterol, oleato y linoleato, son una forma de depósito dentro de las partículas que trasportan colesterol, como la LDL.
Referencias:
Manual of Lipid Disorders, 2nd Edition. Eds Gotto A, Pownall H. Williams & Wilkins, US, 1999.
Statins - The HMG-CoA Reductase Inhibitors in Perspective. Eds Gaw A, Packard CJ, Shepherd J. Martin Dunitz 2000.
Todas las células del organismo tienen la capacidad de sintetizar colesterol, pero el hígado es el órgano central. Existen 3 vías para obtener colesterol (Figura 2)6:
1. Entrada de colesterol de la dieta a través de los remanentes de quilomicrones.
2. Captación de las LDL que contienen colesterol circulante y de tejidos extrahepáticos mediante los rLDL, pero también captación del colesterol en forma de HDL y de remanentes de VLDL por receptores específicos.
3. Síntesis del esteroide a partir de la acetil-CoA bajo el control de la enzima limitante 3-hidroximetil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa a través de una vía metabólica compleja (vía inhibida por las estatinas)14, 15.
Todas las células del organismo tienen la capacidad de sintetizar colesterol, pero el hígado es el órgano central. Existen 3 vías para obtener colesterol (Figura 2)6:
1. Entrada de colesterol de la dieta a través de los remanentes de quilomicrones.
2. Captación de las LDL que contienen colesterol circulante y de tejidos extrahepáticos mediante los rLDL, pero también captación del colesterol en forma de HDL y de remanentes de VLDL por receptores específicos.
3. Síntesis del esteroide a partir de la acetil-CoA bajo el control de la enzima limitante 3-hidroximetil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa a través de una vía metabólica compleja (vía inhibida por las estatinas)14, 15.
La homeostasis del colesterol se logra equilibrando la síntesis endógena, la absorción intestinal y la secreción de ácidos biliares y colesterol6. Dado que los ácidos biliares son reabsorbidos eficientemente y una parte del colesterol biliar es reabsorbido en el intestino, el balance global del colesterol depende de que las entradas (síntesis y dieta) se equilibren con las pérdidas (excreción fecal).
Veamos primero una importante razón biológica que se desprende del mismo balance del colesterol. En forma extremadamente esquemática y sencilla, se representa el balance del colesterol. El colesterol proveniente de los alimentos de origen animal, se incorpora al organismo por absorción intestinal, junto a los ácidos grasos es trasportado al hígado, vía circulación portal en forma de quilomicrones, las más grandes partículas lipoproteicas.En el hígado, además, se forma la mayoría del colesterol por síntesis endógena (aproximadamente el 60 % del total), vía HMGCoA (hidroxi-metil-glutaril Coenzima A), a partir de acetil Coenzima A. El colesterol es secretado hacia el plasma como lipoproteínas VLDL (Very Low Density Lipoproteins), las que lo transportan hacia los tejidos, pasando por una forma intermedia (IDL) y finalizando este camino metabólico como LDL (Low Density Lipoproteins). Todas estas partículas pueden ser retomadas por el hígado por receptores de LDL (LDLr). Los LDLr también captan LDL en los tejidos periféricos (como las arterias), algunos de los cuales (músculo) pueden sintetizar colesterol partiendo de AcetilCoA. Las moléculas de colesterol pueden regresar al hígado mediante los receptores de LDL recién mencionados, o usando el “transporte reverso del colesterol”, un camino de regreso mediado por HDL (High Density Lipoproteins).En este esquema, se muestra solo la llegada de HDL al hígado usando receptores tipo “scavenger”, denominados SC-B1 (Camino reverso directo). Además, las partículas HDL cargadas de colesterol que viaja de retorno al hígado, puede ceder parte de este colesterol a las VLDL, IDL y LDL circulantes, las que a su vez pueden llevarlo al hígado vía los receptores específicos LDLr (Camino reverso indirecto, que no se muestra en este esquema simplificado).
En los tejidos extrahepáticos el colesterol cumple una función fisiológica, se transforma en hormonas, membranas, ácidos biliares, etc. Esta es la función biológica del colesterol, aportar estructura ciclo-pentano-perhidro-fenantreno como esqueleto de estas sustancias. Así resulta que el colesterol es un elemento esencial para la vida.
La pregunta es: ¿ Cuánto colesterol LDL se necesita para que cumpla con su función ?. Se sabe que en las etapas de mas consumo de colesterol como la neonatal, etapa en la cuál la velocidad de crecimiento, y por lo tanto de consumo de colesterol es muy grande, 25 mg/dl de LDL en sangre son suficientes para que esta sustancia cumpla con su cometido. ¿ Entonces que hace el organismo con más de 25 mg/dl de LDL ? Dado que un adulto medio occidental tiene generalmente más de 100 mg/dl de C-LDL en plasma, cuatro o más veces de lo necesario, no resulta extraño que la aterosclerosis sea una epidemia en el mundo occidental. Todo este colesterol LDL que “sobra” se deposita en las arterias.
Las HDL o lipoproteínas de alta densidad, son macromoléculas sintetizadas por el hígado y se caracterizan por poseer un alto contenido de proteínas, pero bajo de triglicéridos. Además interviene en el transporte inverso o reverso del colesterol, que consiste en la captación de colesterol en los tejidos periféricos y su transporte al hígado y tejidos esteroidogénicos. Este proceso ayuda a reducir la presencia de colesterol en los tejidos donde puede participar en el desarrollo de placas ateromatosas. Sus pasos son los siguientes:Interacción de la HDL con el receptor para Apo-AI, con la consecuente estimulación de la migración de colesterol del interior a la membrana celular.
El colesterol es captado por las HDL
Se hidrolizan los ésteres de colesterol para formar más colesterol libre intracelular, que también será captado.
Esterificación del colesterol incorporado a las HDL, por medio de una reacción catalizada por la LCAT.
Transferencia de ésteres de colesterol a lipoproteínas con Apo-B, gracias a la CETP, los cuales son intercambiados por TAG, que aumenta su concentración en las HDL.
Captación de las LDL, luego de su catabolismo, ya mencionado.
Los quilomicrones son las lipoproteínas más grandes y menos densas presentes en circulación, se encargan de recoger los TG de la digestión (TG exógenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lípidos y un 2% de proteínas, entre las que se encuentran las siguientes apolipoproteínas:
Son lipoproteínas que se estructuran en el intestino, utilizando los lípidos que se han ingerido con la dieta. Entre los componentes de esta lipoproteína se encuentran los triglicéridos que se han sintetizado en el enterocito a partir de los productos de hidrólisis de los triglicéridos de la dieta, los fosfolípidos y el colesterol, este último compuesto no solamente corresponde al que se ha ingerido con los alimentos sino a aquel que se secreta con las bilis y al colesterol que se sintetiza "de novo" en el enterocito. Tanto el colesterol dietario como el que acompaña a la secreción biliar, requieren para su absorción de la participación de las sales biliares conjugadas, compuestos que básicamente cumplen dos funciones durante la digestión y absorción de los lípidos, en primer lugar emulsifican a las grasas, con el fin de incrementar la superficie de contacto entre los lípidos y las enzimas encargadas de hidrolizarlos, y en segundo lugar, estructuradas formando micelas simples, las que se encargan de transportar los productos de la hidrólisis enzimática, tal como el colesterol libre, los monoacilgliceroles, ácidos grasos no esterificados, etc. hasta las microvellocidades intestinales donde son posteriormente absorbidos ". Por otro lado, las sales biliares se absorben a nivel del ileon y por la vena porta llegan al hígado para ulteriormente ser nuevamente secretadas al tracto digestivo, formándose de esta manera lo que se conoce como "circulación enterohepática de las sales biliares"; el conocimiento de este proceso, constituye el fundamento del tratamiento de ciertas hipercolesterolemias que ha conllevado al uso de resinas de intercambio iónico, tal como la colesteramina, compuesto que tiene la propiedad de interactuar electrostáticamentecon la carga negativa de las sales biliares impidiendo, de este modo, que éstas se absorban a nivel intestinal, efecto que trae consigo la interrupción de la circulación enterohepática y como consecuencia de ello el hígado se ve forzado a utilizar colesterol para sintetizar sales biliares y restituir aquellas que se han perdido por las heces (16).
Las principales apolipoproteínas que integran los quilomicrones, se observa en la Tabla 1. Esta lipoproteína se estructura principalmente con los triglicéridos que han sido resintetizados a nivel intestinal, los que se asocian con las apo A-I, A-II y fundamentalmente con la apo B-48 para originar los quilomicrones nacientes que por la vía linfática llegan a la circulación general donde reciben apolipoproteínas que le servirán para metabolizarse posteriormente, como son las apo C- C-II, C-III y apo E cedidos por las HDL (4) (7). Los quilomicrones se dirigen principalmente al tejido adiposo y secundariamente al tejido muscular donde sufren la acción hidrolítica de la lipasa lipoproteica, enzima localizada en el endotelio capilar cuya síntesis es regulada por la insulina y requiere para su actividad la presencia de la apo C-II. Los ácidos grasos uno de los productos de hidrólisis penetran en el adipocito donde servirán para sintetizar triglicéridos, para cuyo propósito es necesario que la glucosa penetre en esta célula y se degrade por la vía glicolítica para proporcionar el glicerol-3-fosfato, componente indispensable en la formación de los triglicéridos(15). El glicerol, otro de los productos formados por acción de la lipasa lipoproteica, no ingresa al adipocito, dirigiéndose al hígado para su posterior transformación metabólica (Gráfico 1 y Gráfico 2).
Los quilomicrones, a causa de la acción hidrolítica de la lipasa lipoproteica, disminuirán de tamaño y al mismo tiempo perderán paulatinamente las diversas apolipoproteínas, manteniendo entre otras a la apo E, así mismo, se desprenderán pequeñas partículas discoidales, que originarán las HDL nacientes. Al mismo tiempo participará en una reacción de intercambio con las HDL proporcionando a ésta colesterol libre, la que a cambio le proporciona colesterol esterificado. Esta serie de transformaciones originan una partícula de tamaño límite denominada "remanente" de quilomicrón en cuya composición se encuentra la apo E que les permitirá ser captado por receptores de apo B/E y receptores de apo E que existen en el hígado, lugar donde los remanentes son internalizados para ser catabolizados (4) (19) ; en este proceso la apo B-48 no es reconocida por el receptor antes citado (Gráfico 3). Es necesario considerar que estas partículas no solamente transportan al hígado el colesterol dietético, sino aquel que le ha sido proporcionado por las HDL, contribuyendo de esta manera a su eliminación por la vía biliar. Igualmente, es necesario tener en consideración que los "remanentes" circulan durante un tiempo relativamente prolongado en el plasma, por cuyo motivo, para la determinación del perfil lipídico es necesario que el paciente guarde un ayuno de 13 horas, condición en la que normalmente no deberá encontrarse quilomicrones circulantes (6).
Las pre-betalipoproteínas se estructuran predominantemente en el hígado, siendo la contribución del intestino muy discreta. El mayor componente de las VLDL son los triglicéridos, que se sintetizan a partir de metabolitos proporcionados por el metabolismo de la glucosa, tal como el ATP, NADPH y acetil-CoA, que sirven no solamente para sintetizar ácidos grasos, sino para la síntesis del colesterol. La estructuración de las VLDL depende fundamentalmente de la presencia de triglicéridos, cuya disponibilidad constituye el factor que regula la secreción de la apolipoproteína B-100 componente imprescindible para las VLDL (Gráfico 4) (15). Los triglicéridos sintetizados a partir de los ácidos grasos liberados por el tejido adiposo durante la inanición, no inducen una apropiada secreción de apolipoproteína B-100, lo que trae consigo una acumulación anormal de triglicéridos en el hígado produciéndose el llamado hígado graso. Los fosfolípidos, el colesterol libre y el colesterol esterificado, principalmente estos dos últimos, parecen influir en la secreción de apo B-100 (9). Es necesario precisar que los genes que codifican a las apo B-48 y apo B- 100 en el intestino e hígado respectivamente tienen la misma composición, pero resulta que una modificación post-transcripcional en el enterocito convierte un triplete en el RNAm que codifica el aminoácído glutamina en una señal de parada, lo que ocasiona que la síntesis de esta apolipoproteína se interrumpa cuando se ha traducido aproximadamente la mitad del mensaje (12).
La estructuración de las VLDL se realiza a través de una asociación secuencial de sus componentes, en primer lugar las apo B-100 se asocian a los fosfolípidos y triglicéridos originando una partícula rica en triglicéridos, posteriormente se unen al resto de fosfolípidos y colesterol. Una fase importante del proceso lo constituye la glicosilación de las apolipoproteínas, la que se inicia en el retículo endoplásmico y culmina en el aparato de Golgi. En esta etapa juega un rol muy importante la proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP), quc interactúa con las apo B- para ensamblar y secretar las VLDL. Luego, éstas se concentran en las vesículas secretoras y se dirigen a la membrana basal donde se fusionan y por un mecanismo de exocitosis se liberan al espacio de Disse, estas VLDL, nacientes están constituidas básicamente por apo B-100. Cuando las VLDL nacientes llegan a la circulación general ceden su colesterol libre a las HDL y captan de esta lipoproteína el colesterol esterificado y las apolipoproteínas C y E. Las VLDL se catabolizan preferencialmente en el tejido muscular, donde se encuentra la lipasa lipoproteica, enzima que también está presente en el endotelio capilar del tejido adiposo, glándula mamaria, y otros, ésta es activada por la apo C-11 e hidroliza a los triglicéridos, liberando ácidos grasos no esterificados y glicerol, de una manera similar al proceso metabólico que ocurre en los quilomicrones (1) (4) (13) . La actividad de la lipasa lipoproteica depende de la relación de las apo C-III/C-II, que se encuentran en la superficie de las VLDL, cuando esta relación se incremento disminuye el catabolismo de esta lipoproteína, conforme se ha observado experimentalmente. Como consecuencia de la acción hidrolítica de esta enzima las VLDL disminuyen de tamaño, de una manera similar a lo ocurrido con los quilomicrones, originándose las lipoproteínas de densidad intermedia (lDL), partículas que pueden ser captadas por los receptores de apo B/E o apo E que se encuentran en el hígado para luego ser intemalizadas, o en su defecto pueden convertirse en LDL, para cuyo propósito es necesaria la participación de la lipasa hepática (2)(19) (Gráfico 5)
Después de una ingesta alimenticia, la liberación de insulina produce un incremento de lipasa lipoproteica, mientras que la fipasa sensible a la acción hormonal, que se encuentra en el interior del adipocito, disminuye su actividad. En cambio, en la etapa post-absortiva, disminuyen los niveles de insulina y aumentan los de glucagon, hormona que activa la adenil ciclasa del adipocito y posteriormente la actividad de la lipasa sensible a la acción hormonal, liberándose como consecuencia de ello ácidos grasos no esterificados que posteriormente se dirigen al hígado (3). Algunos procesos vinculados con bajos niveles de insulina producen una disminuida liberación de lipasa lipoproteica en el tejido adiposo, efecto que también se ha observado en el tejido muscular. Esto trae consigo un limitado catabolismo de las VLDL incrementándose su concentración en el plasma, pudiéndose observar una hipertrigliceridemia que puede revertirse mediante la administración de insulina o hipoglicemiantes orales (14).
Se ha observado en aquellas personas que ingieren una dicta muy alta en carbohidratos simples, o en pacientes diabéticos no controlados, la secreción de una VLDL- rica en triglicéridos, la que también se ha descrito en obesos y pacientes con hipertrigliceridemia familiar. Estas VLDL-rica en triglicéridos son retiradas del plasma sin que previamente se conviertan en LDL, proceso en el cual jugaría un rol determinante la apo E, también se ha postulado la participación de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP), que tiene la propiedad de transferir triglicéridos a la HDL o LDL, y hacer lo propio con los ésteres de colesterol que son transportados de estas partículas a las VLDL-rica en triglicérido, de tal manera que ésta queda convertida en una lipoproteína remanente enriquecida de apo E, que no se convierte en LDL y puede ser directamente eliminada de la circulación (16)(19).
Un aspecto que es importante considerar es el polimorfismo que presentan las apo E, las cuales tienen 3 formas alélicas: E2, E3 y E4, que se diferencian en razón a los aminoácidos cisteína y arginina. El fenotipo E3/3 se presenta en aproximadamente el 60% de la población, una mutación en esta apolipoproteína puede causar dislipidernias debido a un metabolismo anormal de las VLDL. La presencia de las apo E2 y E4 se (12)(13) encuentran vinculadas a ciertas dislipidemias.
Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemestry. 5th ed. New York, NY: WH Reeman and Co., 2008;649.
Metabolismo del colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y el transporte reverso de colesterol (TRC). Apo-A1 se sintetiza en el hígado y el intestino donde, a través del transportador ABCA-1, recibe una pequeña cantidad de fosfolípidos (FL) y se transforma en apo-A1 pobre en lípidos. En la circulación periférica recibe colesterol libre (CL) a través de ABCA-1 (HDL naciente, con migración preβ1). Mediante la acción de la enzima LCAT, el CL pasa a ésteres de colesterol (EC), y así se transforma en cHDL maduro esférico (HDL3 y HDL2). Dicho cHDL maduro recibe colesterol de los tejidos periféricos a través de SR-B1 o de ABCG1, aumentando su tamaño y su contenido de EC. El TRC se completa por dos vías: a) captación hepática de cHDL maduro a través de SR-B1, y b) la CETP cataliza la transferencia de EC a colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), los cuales a su vez serán captados por el hígado a través del receptor para LDL (LDL-R). Finalmente, desde el hígado el colesterol se excreta por la bilis al intestino.
Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemestry. 5th ed. New York, NY: WH Reeman and Co., 2008;649.
Efectos ateroprotectores del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Modernos estudios apuntan a que los efectos beneficiosos del cHDL no solamente están mediados por el transporte reverso del colesterol, sino también por sus efectos antioxidantes, antiagregantes, antiinflamatorios y de mejora de la función endotelial47.
Diapositiva 19: Trigliceridos:
Es un tipo de lípido formado por la unión de tres ácidos grasos saturados con una molécula de glicerol.
La síntesis de triglicéridos se realiza en el retículo endoplásmico de casi todas las células del organismo, siendo las principales los adipocitos y los hepatocitos.
Los triglicéridos son sintetizados como reserva de energía.
Diapositiva 20: Fosfolípidos: Son los lípidos más altamente cargados debido a las presencia del grupo fosfato.
Todas las membranas activas de las células poseen una doble capa de fosfolípidos
Componente estructural básico de la membrana celular.
Activación de Enzimas : Los FL participan en la transmisión de señales al interior de la célula.
Componente del Surfactante Pulmonar: EL dipalmitoifosfatidilcolina es un FL que se necesita para el funcionamiento normal del pulmón. Es producido por las células epiteliales de tipo 2 e impide la atelectasia al final de la espiración.
Componente detergente de la Bilis: Los FL y la fosfatidilcolina de la bilis solubilizan el colesterol, una disminución en la producción de fosfolípidos provocan la formación de cálculos biliares de colesterol.
Señalización Celular: Actúan ayudando en las síntesis de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos.