Genética de la Neurofibromatosis tipo 1 NF1

1. Mg. Andrea F. Puppio Weissmann
Bioquímica MN 8354
Ateneo Hospital Británico
22 de Octubre de 2014
Servicio de Dermatología

6. HAMARTOSAS HAMARTOBLASTOMA
S
 Los hamartomas son tumores
focales compuestos de células
maduras que crecen
concurrentemente en el órgano
padre, pero sin la estructura
organizacional normal del tejido
 Grupo de enfermedades
autosómicas dominantes
 Pakomatosas: expresión de
síndromes neurocutáneos
 Cowden/ Peutz
Jeghers/NF1/NF2/Esclerosis
tuberosa

 Los
hamartoblastomas
son una
transformación
maligna de las
hamartosas
 Crecimiento
neoplásico

7.  HGMD (Human Genome Mutation Database)
◦ 148.413 mutationes asociadas a 13.340
enfermedades genéticas
◦ El gen que posee mas mutaciones es el de la DMD
(>2400)
( 24 de febrero de 2014)

8. Desordenes Sinónimos
Legius Syndrome Neurofibromatosis Type 1-Like Syndrome, NFLS
Neurofibromatosis 1 NF 1, NF1, Peripheral Neurofibromatosis, Von
Recklinghausen Disease, Von Recklinghausen's
Neurofibromatosis
Neurofibromatosis 2 Acoustic Schwannomas, Bilateral, BANF,
Bilateral Acoustic Neurofibromatosis, Central
Neurofibromatosis, Neurofibromatosis Type II, NF
2, NF2, Vestibular Schwannoma
Neurofibromatosis
Neurofibromatosis-Noonan Syndrome NFNS
Familial Spinal Neurofibromatosis

9.  1 en 3.000 recién nacidos
 Afecta del mismo modo a hombres que a mujeres
 Criterio mayor: al menos 6 manchas café
con leche ( café-au- lait- spots)
 0.5 cm en la niñez y luego aumentan a más de
1,5 cm en la pubertad
 Son maculas marrón claro hiperpigmentadas
 Pecas axilares e inguinales
 Neurofibromas
 Nódulos neurofibromatosos

10.  Autosómica Dominante (AD) con expresión
variable y penetrancia completa (100%) luego
de la niñez
 El 50% de los casos son de novo
 El gen NF1 está localizado en 17q11.2
 El gen NF1 codifica para la proteína neurofibrima o
neurofibromina
 La neurofibrima es una molécula que activa la
cascada RasGAP (RasGTPasa)
 Como otras enfermedades AD asociadas a tumores
causan un “second hit” que hace que se pierda el
alelo normal
 Su mecanismo se basa en alteraciones del ADN que
inactivan los genes supresores de tumores

11. RasGAP
(RasGTPasa)

12. Gen Método/Técnica
Proporción de
probandos
detectables con ésta
técnica
NF1
Protocolo de detección de
la mutación por
secuenciación multistep
basados en la
secuenciación del análisis
del ADNc
>95%
Análisis de secuenciación
genómica completa
(Sanger)
~61%
Análisis de Deleción y
Duplicación
~5%
Análisis Citogenético <1%

13.  Las pérdidas de las funciones heterocigotas del gen
NF1 son responsables del la NF1
 Sin embargo, las variantes patogénicas son muy
heterogéneas
 Incluyen mutaciones nonsense and missense en el
cambio de un solo nucleótido, indels, mutaciones en
los sitios de splicing (en ~30% de los casos), deleción
completa del gen (in 4%-5%), cambios intragénicos en
el número de copias, y otros rearreglos estructurales
 Ninguna de estas variantes es frecuente
 Second hit!

14.  El protocolo de detección de mutaciones multi-step
identifica más del 95% de las variantes patogénicas
de mutaciones en NF1 en la totalidad de los casos
disponibles en el NIH
 Este protocolo involucra el análisis de ambos ARNm
(ADNc), y el análisis del ADN nuclear y el análisis
completo de las deleciones y duplicaciones del gen
NF1 completo o parcial

 Debido a la existencia de multiples variantes, alta
frecuencia de mutaciones en sitios de splicing, este
método tiene mucho mayor rango de detección que
otros basados solamente en el análisis genómico del
AND
 El ARNm es una molécula muy inestable

15.  El análisis de del/dup del gen NF1 ocurre en el 4-5 %
de los casos (generalmente se produce por una
deleción completa), y se realiza cuando se sospecha
un fenotipo con una gran deleción
 Este análisis puede ser realizado como parte del
protocolo multi step de detección de mutaciones o
como test contingente si la secuenciación no es
informativa
 Fenotipos completos pueden involucrar la deleción de
varios genes y otros reordenamientos genéticos que
generan disbalances

16.  Una estrategia alternativa es la utilización de paneles
multigenes que incluyen NF1 y otros genes diferentes
de interés ( ver diagnostico diferencial)
 Sin embargo con excepción del gen SPRED1,
existen fenotipos clínicos asociados a mutaciones
constitucionales en otros genes como rasopatias,
Síndrome de Noonan, Paneles de Cáncer
Hereditarios