Generalidades: Tumores familiares y síndromes neurocutáneos

Generalidades de tumores
familiares y síndromes
neurocutáneos.
MPSS Marcos Alfonso Rosas Rodríguez

• Neoplasia Endocrina Múltiple
Tipo 1 (NEM 1)
• Neoplasia Endocrina Múltiple
Tipo 2 (NEM 2 A y 2 B)
• Von Hippel Lindau
Neoplasias
Familiares
• Esclerosis tuberosas
• Sturge Webber
• Neurofibromatosis 1 y 2
• Meningioangiomatosis
Síndromes
neurocutáneos

NEM 1
Neoplasia endocrina múltiple 1

NEM 1
La NEM1 es una enfermedad autosómica dominante que
predispone al desarrollo de tumores en la glándula
paratiroides (adenomas), éntero-pancreáticos y de la
adenohipófisis.
Tumores de la corteza
adrenal, tumores carcinoides,
angiofibromas faciales,
colagenomas, lipomas
Combinación variable de más
de 20 tumores tumores
endocrinos y no endocrinos.
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1
and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671

Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism 86(12):5658–5671

Prevalencia estimada en
2-3 casos 100.000
Mutación en el gen
menin
Cromosoma 11q13
Proteína supresora de
tumores y también
juega un rol mantener la
estabilidad del DNA y
regulación génica
El gen de la NEM1
consta de 10 exones que
codifican una proteína
de 610 aminoácidos
llamada menin
Metabolism 86(12):5658–5671

Doble golpe knudson
Metabolism 86(12):5658–5671

El diagnóstico clínico de la NEM1
debe considerarse cuando se
presentan 2 de los 3 principales
tumores asociados a la NEM1
(tumores de las paratiroides,
entero-pancreáticos e hipófisis).
El diagnóstico de la NEM1
familiar se define como un caso
índice NEM1 asociado a la
presencia de un familiar de
primer grado que tiene al menos
uno de los tres tumores clásicos
asociados a la NEM1
Cuando en un individuo sin
manifestaciones clínicas se
constata la presencia de
mutación en el gen Menin
Metabolism 86(12):5658–5671

El estudio genético debe ofrecerse a:
Pacientes que cumplen los criterios
clínicos (esporádico o familiar)
Familiares asintomáticos y pacientes que no cumplen
criterios de NEM1, pero que tienen características
sospechosas de NEM1
Metabolism 86(12):5658–5671

Beneficios
de realizar
estudio
genético
Confirmar
diagnóstico
Evitar
seguimiento
exhaustivo
Disminución
de ansiedad y
stress
personal y
familiar
Descartar la
presencia de
la
enfermedad
Metabolism 86(12):5658–5671

Seguimiento
Clínica variable y ausencia
de relación genotipo-
fenotipo
Necesario contar con
estudio genético para
descartar la enfermedad
Múltiples exámenes de
laboratorio e
imagenológicos desde
temprana edad
Metabolism 86(12):5658–5671

Seguimiento clínico para paciente con
diagnostico de NEM1
Metabolism 86(12):5658–5671

NEM 2
Neoplasia endocrina múltiple 2

MEN 2
Síndrome de herencia autosómica dominante, afecta
aproximadamente a 1 en 30.000 individuos
Los principales
componentes son cáncer
medular de tiroides (CMT),
feocromocitoma (FEO) e
Hiperparatiroidismo (HPP)
3 subtipos de CMT
hereditario: NEM2A 80%,
NEM2B 5% y CMT familiar
15%
Proto-oncogen RET ubicado
en el cromosoma q11.2
codifica una proteína
receptor de membrana del
tipo tirosina quinasa
El CMT es común a los 3
subtipos y el riesgo de
desarrollar CMT es cercano
al 100%.
Metabolism 86(12):5658–5671

Los pacientes con NEM 2A/2B tienen un
riesgo de 30-50% de desarrollar FEO,
especialmente aquellos que son
portadores de mutaciones en los
codones 634, A883F y M918T
Existen características que
diferencian ambos subtipos
de NEM2
Metabolism 86(12):5658–5671

NEM2B tienen hábito
marfanoide, neuromas en la
lengua, labios y
subconjuntivales, además de
ganglioneuromas difusos del
tracto gastrointestinal
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NEM2A tienen riesgo de
desarrollar HPP y amiloidosis
cutánea liquenificada (ACL)
(10-30% y 12%
respectivamente)
Metabolism 86(12):5658–5671

Para probar que un miembro particular de una
familia tiene CMTF es necesario demostrar la
ausencia de FEO o HPP en dos o más
generaciones de su familia, la comprobación de
una mutación RET asociada sólo a CMTF y la
existencia de al menos 4 miembros de una
familia afectada con CMT sin FEO ni HPP
Metabolism 86(12):5658–5671

Recomendaciones para tiroidectomía profiláctica y
tamizaje de tumores asociados a NEM2
Metabolism 86(12):5658–5671

Enfermedad de Von Hippel-
Lindau (VHL)

Enfermedad de Von Hippel-
Lindau (VHL)
Síndrome familiar
Tumores benignos y
malignos,
principalmente
hemangioblastomas
de retina y de
cerebelo
Hemangioblastoma
espinal, carcinoma
de células renales
(CCR) y
feocromocitoma
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol
Res Treat 2014;37:761–771

Prevalencia se
estima en
1/53.000
Incidencia anual
al nacimiento
en 1/36.000
Afecta igual H y
M
Con edad de
preseentación
20 – 30 años
Infancia - 7ª
década de vida
Res Treat 2014;37:761–771

El VHL está causado
por mutaciones de
alta penetrancia
VHL (3p25.3)
Tumor supresor
Angiogénesis,
vascularización de
alto grado y
formación de tumores
Res Treat 2014;37:761–771

Hemangioblastomas
retinianos
Res Treat 2014;37:761–771

•Los hemangioblastomas
retinianos son la forma de
presentación más común
(múltiples y bilaterales en un
50% de los casos).
•Suelen ser asintomáticos, pero pueden causar
desprendimiento de retina, edema macular, glaucoma y
pérdida de visión.
http://www.umd.be/VHL/W_VHL/clinic.shtml
Res Treat 2014;37:761–771

Hemangioblastomas
del sistema nervioso
central
Res Treat 2014;37:761–771

•Hemangioblastomas del
sistema nervioso central
(SNC) son la forma de
presentación en un 40% de
los casos
•Aparecen habitualmente
en el cerebelo, pero
también pueden afectar al
tronco cerebral o a la
médula espinal.
http://www.umd.be/VHL/W_VHL/clinic.shtml
Res Treat 2014;37:761–771

Resonancia magnética craneal: Hemangioblastoma en hemisferio cerebeloso
izquierdo de 3,5×4×6,2 cm. Dilatación del ventrículo lateral izquierdo por
hidrocefalia obstructiva secundaria al tumor.
Rev Clin Esp.2012;212:e59-61 - Vol. 212 Num.8, Von Hippel-Lindau disease and the role of the
internal medicine physician in rare diseases, D. Etxeberria-Lekuona, et al.

Tumores de saco
endolinfatico
Res Treat 2014;37:761–771

Se han encontrado tumores del saco endolinfático en 10% de
los pacientes
RMN craneal: tumor de saco endolinfático derecho
Res Treat 2014;37:761–771

Feocromocitoma
Res Treat 2014;37:761–771

RNM c/gadolinio
Oncol Res Treat 2014;37:761–771
En algunos casos, los
pacientes presentan
feocromocitomas, que
pueden ser asintomáticos o
producir hipertensión.
Res Treat 2014;37:761–771

Cáncer de células
renales
Res Treat 2014;37:761–771

Los quistes renales
múltiples son muy
frecuentes y existe un
riesgo elevado de
desarrollo de CCR (70%).
Tomografía: carcinoma de células renales
https://www.clinicadam.com/imagenes-de-salud/1168.html
Res Treat 2014;37:761–771

Quistes
pancreaticos
Res Treat 2014;37:761–771

Es frecuente la presencia de
quistes pancreáticos, pero los
tumores de células de los islotes
solo se presentan en el 10%
Res Treat 2014;37:761–771

Quistes y
cistoadenomas
epididimarios
Res Treat 2014;37:761–771

Se pueden desarrollar
quistes y cistoadenomas
epididimarios (en 60% de
los pacientes varones)
Actas Urológicas Españolas
Res Treat 2014;37:761–771

Diagnostico
Presencia de un único tumor
típico
No historia =
tumores múltiples
para el diagnóstico
Base del
tratamiento:
Cirugía
Historia
familiar
positiva de VHL
Res Treat 2014;37:761–771

Esclerosis tuberosa
La esclerosis
tuberosa fue
reportada en
1880 por Desire
Maloire
Bourneville.
La asociación
entre lesiones
cerebrales,
renales, cardiacas
y dermatológicas
fue reconocida en
1905
Triada de Vogt:
epilepsia, retraso
mental y
adenoma
sebáceo.
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012

Enfermedad
genética,
autosómica
dominante
Hamartina (TSC1)
en el locus del
cromosoma 9
Tuberina (TSC2) en
el locus del
cromosoma 16
Efecto inhibidor en
las células de
crecimiento.
genera defectos en
el citoesqueleto
celular
alteraciones en la
adhesión, procesos
de crecimiento y
migración celular

Es una enfermedad hereditaria
caracterizada por la formación de
hamartomas
Sistema nervioso,
piel, riñones y
región oftálmica
Incidencia
mundial de
1/10,000

•50% de los pacientes hamartomas retinales unilateral
•25% los forman de manera bilateral.
Hamartomas retinales
•Lesiones centrofaciales, rojizas, de 0.1 a 0.3 cm
• Pápulas exofíticas y placas, principalmente en dorso nasal y en áreas paranasales de las mejillas
• Pápulas rojizas en prominencias interdentales
Exploración física
•Angiofibromas y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGAs)
•Después del 5to o 6to año de vida
• 5 al 10% de los casos
Sistema nervioso
•Crisis convulsivas
•Retraso mental
•Adenoma sebáceo
La triada clásica clínica (Vogt)

Fondo de ojo, lesión con bordes elevados,
compatible con hamartoma
TAC de cráneo en donde se observa
astrocitoma subependimario
intraventricular.

Pápulas brazo derecho de 0.3 a 0.4 mm Pápulas en dorso nasal, de 0.4 mm

Los criterios diagnósticos de la esclerosis tuberosa, de acuerdo con el Consenso del
Instituto Nacional de la Salud (NIH), descritos por Gomez Roach 1998.

Síndrome de Sturge-Weber
(SWS)

Síndrome de Sturge-Weber (SWS)
Malformación
vascular
Malformaciones
capilares
faciales
(clásicamente
conocidas como
angiomas)
Diversos grados
de anomalías
oculares y
neurológicas.
The Swedish Information Centre for Rare Diseases. www.socialstyrelsen.se

La incidencia estimada
de la enfermedad es de
1/50.000

Angioma facial
• Mancha en vino de Oporto (PWS) que
generalmente está presente al nacer y se
localiza en la frente o en el párpado superior
(zona V1). Puede abarcar también, de manera
unilateral o bilateral, las áreas V2 (maxilar) y
V3 (mandíbula).

• Más de la mitad de los pacientes con SWS
desarrollan glaucoma en el mismo lado de la
cara que el PWS de la zona V1, sobre todo si el
PWS se encuentra en el párpado superior o
inferior.

Anomalías en sistema nervioso
• Pueden ser responsables de las crisis
comiciales (que, generalmente se producen
antes de los 2 años de edad y se han
observado en el 75 % de los pacientes con
anomalías vasculares intracraneales) y de
diversos grados de déficit motor contralateral
y dificultades de aprendizaje.

A) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angioma de la coroides a la
izquierda (flecha).
B) RM, corte coronal, secuencia en T2: calcificaciones corticales y atrofia
parietooccipital a la izquierda (flecha).
C) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angiomatosis pial (flecha) y atrofia
cortical a la izquierda, con asimetría hemisférica y de la calota craneal.
D) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angiomatosis pial, angioma del
plexo coroideo (flecha) y atrofia cortical a la izquierda.
Síndrome de Sturge-Weber: variabilidad clínica y de neuroimagen, M. Rios, et al. An Pediatr (Barc).
2012;77(6):397---402

Diagnostico
El diagnóstico se
realiza al nacer en
base a la presencia
de manifestaciones
neurológicas y un
PWS facial en la
zona V1.
Lesiones
neurológicas
El pronóstico
depende
principalmente de
la frecuencia y
gravedad de las
crisis epilépticas

Neurofibromatosis tipo 1
1 de cada 2.500
Igualmente en hombres y mujeres
El gen NF1
Se localiza en el brazo largo del
cromosoma 17, en 17q11.2.
Gen supresor de tumores
Codifica una proteína citoplásmica:
la neurofibromina
Regulador negativo del proto-
oncogen RAS
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13:
834–43

Manchas café con leche
Neurofibromas Dérmicos (masas sésiles o
pedunculados en la piel, que son carnosas y no
dolorosa, y pueden variar en tamaño, surge de
cualquier nervio periferico)
Nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados del iris
que no afectan la visión ni dan síntomas clínicos)
Los Signos Mayores de la NF1
834–43

Criterios diagnósticos
Seis o más
manchas café
con leche ≥5
mm en
prepúberes y
≥15 mm luego
de la pubertad.
Dos o más
neurofibromas,
de cualquier
tipo, o un
neurofibroma
plexiforme
Pecas en la
región axilar o
inguinal.
834–43

Glioma óptico
(disminución de
la agudeza
visual,
estrabismo,
proptosis)
Dos o más
nódulos de
Lisch.
lesión ósea
como la
displasia
esfenoidea o un
estrechamiento
de la corteza de
los huesos
largos
Familiar directo
con NF1
834–43

Complicaciones
Neurofibromas
Plexiformes
Escoliosis
Pseudo artrosis
(tibia y peroné)
Hipertensión
Tumores del
sistema
nervioso
Epilepsia
834–43

Tumores sistema
nervioso
Glioma óptico
Neurofibromas
de medula
espinal
834–43

Neurofibromatosis tipo 2
Desarrollo de
múltiples
schwannomas y
meningiomas
Prevalencia
1:60.000
Alteraciones en
gen NF2
Cromosoma
q22.12
Proteína merlin
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet
Journal of Rare Diseases 2009, 4:16

Características principales
Neurinomas acusticos
(Schwannomas
vstibulares)
Catarata
Manchas café con leche

Complicaciones
Tumores espinales
Tumores cutáneos (Shwannomas)
(similares al neurofibroma)

RM de cerebro secuencia T1 con gadolinio endovenoso. Múltiples imágenes lobuladas
en proyección de ambas regiones pontocerebelosas, sugerentes de neurinomas.

RM de cerebro secuencia T1 con gadolinio endovenoso. Varias imágenes lobuladas de
características extraaxiales en la convexidad craneal a predominio parasagital izquierdo
siendo estos hallazgos compatibles con meningiomas.

Meningioangiomatosis
Se trata de lesiones
raras, benignas y
focales caracterizadas
por proliferación
leptomeningea y
meningovascular.
Puede ocurrir de
forma esporadica, y
ocasionalmente en
relación a
neurofibromatosis 2.
Meningiomas múltiples intracraneales: Desarrollo, manejo y expectativas de tratamiento
alternativo. A propósito de tres casos, J. Dios Seoane, et. Al. Neurocirugía 2000; 11: 115-124.

Las crisis convulsivas son la
principal manifestación de los
casos esporádicos, así como
la complicación más común,
siendo refractarias en 43-68%
de las resecciones quirúrgicas
Por el contrario, lo casos con
NF2 (menos frecuentes)
suelen ser asintomáticos con
lesiones multifocales
Meningiomas múltiples intracraneales: Desarrollo, manejo y expectativas de tratamiento
alternativo. A propósito de tres casos, J. Dios Seoane, et. Al. Neurocirugía 2000; 11: 115-124.

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