Ponencia sobre Mieloma Múltiple, presentada en el I Congreso Panamericano de Medicina Interna. Acapulco, Gro.
El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica que consiste en la proliferación clonal de células plasmáticas, generalmente productoras de inmunoglobulinas.Representa aproximadamente 1% de todos los cánceres y 10% de los del tipo hematológico. En la actualidad la mediana de supervivencia no excede los cuatro años con quimioterapia convencional. No obstante, las mejoras en los métodos del trasplante hematopoyético y el uso creciente de agentes novedosos parecen prometedores.
1. HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO
MEDICINA INTERNA
I CONGRESO PANAMERICANO Y
XXXVII CONGRESO NACIONAL
DE MEDICINA INTERNA
MIELOMA MÚLTIPLE
Dr. Jorge Adan Alegría Baños
4. Lesyk S. Evaluación tomográfica multicorte de momias egipicas en Buenos Aires.
Rev Argent Radiol. 2014;78(3):171-180
5. Santos DM. Prácticas funerarias del antiguo Egipto. Museo No 25, Fundación Río de La Plata, 2011
Momia Herwodj
6. Santos DM. Prácticas funerarias del
antiguo Egipto. Museo No 25,
Fundación Río de La Plata, 2011
7. Solly S. Remarks on the pathology of mollities ossium, with cases. Med Chir Trans 1844; 27:435-61
Primer par de
casos descritos
"mollities ossium"
8. Solly S. Remarks on the pathology of mollities ossium, with cases. Med Chir Trans 1844; 27:435-61
Astenia, adinamia
Dolor óseo (+++lumbar)
Parestesias
Deformación/Fracturas
Cambios en orina
Sarah Newbury, 39 años
9. Solly S. Remarks on the pathology of mollities ossium, with cases. Med Chir Trans 1844; 27:435-61
Proceso inflamatorio que había comenzado con una "acción
morbosa de los vasos sanguíneos" en el que la "materia terrosa
del hueso es absorbida y expulsada por los riñones en la orina"
Dr. Jones Nov 1,1845
…el tubo contiene orina de peso
específico muy alto. Cuando hierve se
vuelve ligeramente opaca. En la
adición de ácido nítrico, que
efervescencia, asume un tono rojizo…
Qué es?
10. Bence Jones H. On a new substance occurring in the urine of a patient with mollities and fragilitas ossium.
Phil Trans R Soc Lond 1848; 55:673.
Proceso inflamatorio que había comenzado con una "acción
morbosa de los vasos sanguíneos" en el que la "materia terrosa
del hueso es absorbida y expulsada por los riñones en la orina"
Dr. Jones Nov 1,1845
…el tubo contiene orina de peso
específico muy alto. Cuando hierve se
vuelve ligeramente opaca. En la
adición de ácido nítrico, que
efervescencia, asume un tono rojizo…
Qué es?
Dr.
Bence
Jones
12. Díaz JC. Historia del mieloma múltiple. Rev Biomed 2006; 17:225-229.
1873 1889 Siglo XX
Von Rustisky Otto Kahler Camillo Vozzolo
"Mieloma
múltiple"
Rustizky J. Multiple myeloma.
Deutsch Z Chir
1873;3:162-72.
13. García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
o Incidencia mundial: 3 a 4
casos por cada 100 000 habs.
(86 000 casos/año)
Neoplasias del adulto
• 1%
Neoplasias hematológicas
• 5-20%
14. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-
85772-3_2 .
Hombres Mujeres
1.7 1.2 1.2 0.9
15. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-
5772-3_2 .
Hombres Mujeres
16. Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple
Hematología 2010; 11(1): 40-62
o 4.2–7.7% de las enfermedades
onco-hematológicas en México
o Menos frecuente en mestizos mexicanos que
en caucásicos
o Pocos datos disponibles
> > >
>
17. International Myeloma Working Group Consensus Statement for the Management, Treatment, and
Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation
JCO Feb 20, 2014:587-600
Neoplasia hematológica heterogénea, parte del grupo de
las “neoplasias de células plasmáticas”
Presentación clínica y evolución muy variables.
MIELOMA MÚLTIPLE
Estado “premaligno”
asintomático.
Afección
sistémica.
21. Estructura
2 cadenas ligeras
2000 Da.
En todas las Ig
2 cadenas pesadas
>50 000 Da.
Diferente en cada clase
Modelo
tetracatenario
Rajkumar SV. Pathobiology of multiple myeloma. UpToDate 2014
.
23. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
24. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
25. International Myeloma Working Group Consensus Statement for the Management, Treatment, and
Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation
JCO Feb 20, 2014:587-600
26. Rajkumar SV. Pathobiology of multiple myeloma. UpToDate 2014
.
Gamapatía
monoclonal de
significado
incierto
(MGUS)
33. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research.
DOI: 10.1007/978-3-540-5772-3_2 .
34. El siguientes es un criterio diagnóstico de
mieloma múltiple activo, ausente en la
variedad latente de la enfermedad:
A
B
C
D
E
Proteína M en suero con IgG ≥ 3 g/dl
Calcio sérico ˃ 11.5 mg/dl
Proteína M en suero con IgA ≥ 1 g/dl
Células plasmáticas en médula ósea ≥ 10%
Proteína de Bence Jones ˃ 1 g/24 horas
35. CRITERIOS DIAGNOSTICOS:
2004: El grupo internacional del mieloma publica
nuevos criterios para unificar dx de MM
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
36. Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
LATENTE
Proteína M en suero
•IgG ≥3 g/dl
•IgA˃1 g/dl
ó
•Prot. de Bence Jones. ˃1 g/día
y/o
Cél. plasmática en M.O. ≥10%
SIN DAÑO ORGÁNICO
RELACIONADO O SÍNTOMAS
MML
ACTIVO
Criterios de latente + uno de:
Incrememnto de calcio sérico
o Ca ˃ 11.5 mg/dl
Insuficiencia renal
o Cr ˃ 2.0 mg/dl
Anemia
o Hb˂10 g/dl o ˂2 g/dl de basal
Lesión ósea
o Lítica u osteopénica
MMA
37. ACTIVO
Criterios de latente + uno de:
Incrememnto de calcio sérico
o Ca ˃ 11.5 mg/dl
Insuficiencia renal
o Cr ˃ 2.0 mg/dl
Anemia
o Hb˂10 g/dl o ˂2 g/dl de basal
Lesión ósea
o Lítica u osteopénica
MMA
C alcemia
R enal
A nemia
B ones
Niels W.C. Diagnosis and risk stratification in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Otros: Hiperviscosidad, amiloidosis,
infecciones recurrentes (>2/año)
38. ¿Cuál es la afección orgánica más
frecuente en el mieloma múltiple activo
al momento del diagnóstico?
A
B
C
D
E
Dolor óseo
Hipercalcemia
Anemia
Afección renal
Lesiones óseas
39. Afección orgánica
•1o Lesiones óseas
•2o Anemia
•3o Dolor óseo
•4o Daño renal
•5o Hipercalcemia
Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
AFECCIÓN ORGÁNICA
Lesión ósea 80%
Anemia 73%
Dolor óseo 58%
Daño renal 40%
Hipercalcemia 33%
Hiperviscosidad 6%
Otros…
40. o Osteolisis más frecuente que
el dolor óseo: 80% de los
casos
• En el resto lesiones
microscópicas
o Corresponden a imágenes
osteolíticas en sacabocado
sin esclerosis periférica
o Localizadas en huesos con gran
cantidad de médula ósea:
• Cráneo, columna vertebral,
costillas, pelvis, epífisis
proximales de huesos largos
o Osteopenia u osteoporosis
grave: Fracturas patológicas
(columna vertebral)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
41. Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926
42. Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926
43. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Anemia
o Severidad:
• 25 leve, 50% moderada y 25% grave
o Causa multifactorial
• Disminución eritropoyetina por ↑
citocinas proinflamatorias
• Invasión de médula ósea
• Lesión renal asociada
• Déficit de B12 y/o folatos,
quimioterapia, efecto diluyente de
hiperproteinemia plasmática
44. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Dolor óseo
o Síntoma más típico y frecuente:
60-80% al dx
o Relacionado con el movimiento,
ausente en la noche
o Columna vertebral, esternón,
costillas o zona proximal de
extremidades
o Origen: lesiones óseas o
fracturas patológicas
45. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Daño renal
o 25 a 30%
o Causa multifactorial
o Eliminación de cadenas ligeras de
Ig (proteiuria de Bence Jones):
riñón de mieloma
o Hipercalcemia, hiperuricemia,
deshidratación, IVUs de repetición
o Hiperviscosidad, amiloidosis,
infiltración tumoral
46. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Hipercalcemia
o Presente en un tercio de los
pacientes al diagnostico
o 30% adicional la desarrolla
durante la evolución de la
enfermedad
o Degradación ósea / unión de
la proteína monoclonal con
el calcio
45%
Ionizado “Libre”
10-15%
47. 40-45%
Unido a proteínas
45%
Ionizado “Libre”
10-15%
Relación 0.8 mg de ca por
cada 1.0 g/dl de albúmina
Forma fisiológicamente activa.
Regulada por PTH y Vit D
Forma difusible no ionizada
unida a aniónes inorgánicos
(sulfato, lactato, citrato)
Ca corregido =
Calcemia medida + 0.8 (4.5- albúmina medida)
49. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
Hiperviscosidad
o Raro 4-8% en el MM
• Relacionado con
concentración de
paraproteína
• Mas frecuente con
IgM
o Otros:
• Amiloidosis 10-15%
• Diátesis hemorrágica
• Hepatomegalia 20%
• Esplenomegalia <10%
• Plasmocitomas de cualquier
localización
• Radiculopatía
• Linfadenopatias
• Fiebre, fatiga, ataque al
estado general
• Infecciones
50. o Tumoración de células plasmáticas aislada
o La mandíbula, hueso ilíaco, vértebras, costillas, fémur proximal
y escápula son los sitios más frecuentemente afectados.
o En las imágenes se presenta como una lesión
solitaria, osteolítica, expansiva, con compromiso de la cortical y
frecuentemente asociada a masa de partes blandas.
PLASMOCITOMA SOLITARIO
51. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Hemograma y médula ósea:
Estudio citomorfológico de MO: obligado en dx de MM
Presencia de plasmocitos
Infiltrado superior al 10%
Morfología heterogénea (diferentes grados de maduración)
Biopsia de MO: refleja grado de infiltración tumoral, proporciona
información pronostica
52. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS:
Hemograma y médula
ósea:
Anemia en mas del 50%
Elevación de la VSG
(>50mm/hr)
Fenómeno de Rouleaux:
Apilamiento en hematíes
en frotis
(hipergammaglobulinemia)
Plasmocitos en frotis: raro
=> enf avanzada o
descartar leucemia de
células plasmáticas
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
53. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Parámetros electroforéticos:
Proteinograma:
Detección e identificación en
suero y/u orina de una Ig
monoclonal (paraproteína o
componente monoclonal)
Método de elección: Electroforesis.
Detección y cuantificación
54. García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
α1 α2 β γ
+ -
Albúmina
Globulinas
Mobility
Amountofprotein
Hipergamaglobulinemia
Vs
55. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS:
Parámetros electroforéticos:
Análisis de orina
Recolección de orina de 24
horas => electroforesis
Proteinuria de Bence Jones
100% mielomas BJ
60% del resto de los
mielomas
Identificación de anticuerpos
frente a kappa o lambda
Detección de cadenas libres en
suero
Serum free light chain: FLC
Anticuerpos monoclonales que
detectan cadenas ligeras libres
de forma específica
Útil en dx y seguimiento de
mielomas BJ y no secretores,
amiloidosis AL y GMSI
56. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Parámetros bioquímicos:
Creatinina >2mg/dl
Calcio 25 a 30% de los pacientes
Hiperuricemia (rara)
DHL elevada en formas agresivas (20%)
B-2 microglobulina (gran carga tumoral o enfermedad renal)
Hipoalbuminemia
PCR elevada 40%
57. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Estudios especiales:
Inmunofenotipo
Diagnóstico, pronóstico y seguimiento terapéutico
Anomalías: ausencia CD19, presencia CD56, CD13, CD33 o CD117
Estudios de contenido de ADN
Anomalías en contendo
55-60% anomalías clonales en contenido (aneuploidías), generalmente hiperploidías
Pronóstico
Citogenética y biología molecular
Las más frec traslocaciones del cr 14q32 (40%): yuxtaposción del gen de la cadena
pesada de Ig frente a diversos genes
Ganancia del brazo largo del cr 1 (50%)
58. Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926
59. Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Estudios de imagen:
Radiografía convencional
Lesiones osteolíticas en
scabocado
Destrucciones parciales o
insuflaciones de
plasmocitomas óseos.
Serie ósea metastásica
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
60. ¿Cuál de las siguientes variables es ajena
al sistema de clasificación Durie-Salmon
para la estadificación del MM?
A
B
C
D
E
Creatinina sérica
β-2 microglobulina
Proteínas de Bence-Jones
Lesiones óseas
Hemoglobina
61. Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
62. PRONOSTICO:
Riesgo
Alto
(20%)
Estadío ISS II o III
Células malignas contienen la translocación
t(4;14) o la delección del(17p13)
SUPERV.
2 años
Intermedi
o
(60%)
No englobado en riesgo alto o bajo
SUPERV.
7 años
Bajo
(20%)
ISS I o II
Edad menor a 55 años
Células de mieloma no contienen t(4;14),
del(17p13), o ganancia en el 1q21
SUPERV.
≥10 años
Wee-Joo Chng .IMWG Consensus on Risk Stratification in Multiple Myeloma Leukemia
(26 August 2013) | doi:10.1038/leu.2013.247
63.
64. Tratamiento de
soporte
Tratamiento dolor
óseo
Analgésicos
(Escala
analgésica de la
OMS)
Radioterapia
(local)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
65. Tratamiento de soporte
Complicaciones óseas
Xifoplastía vertebroplastía
Restauración de altura
del cuerpo vertebral
Mejora del dolor y
función en columna
Fractura de huesos argos
Estabilización y
posterior radioterapia
Falla renal
Prevención con
rehidratación, alcalinización y
administración de
qimioterapia
Corregir hipercalcemia
Evitar nefrotóxicos
Hemodialisis o diálisis
peritoneal si necesario
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
66. Tratamiento de soporte
Hipercalcemia
Hipercalcemia moderada: rehidratación líquidos orales
Moderada a grave: Rehidratación intravenosa y furosemide si es
necesario
Infusión de líquidos 2-4ml/kg/hr sol fisiológica
Grado C, nivel III evidencia
Valorar inicio de bofosfonatos o cambio a uno de mayor potencia
Ácido zoledrónico 4mg iv para 15 minutos DU
Grado A, nivel IB
Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple
Hematología 2010; 11(1): 40-62
67. Tratamiento de soporte
Anemia
Transfusión si sintomática
o hemoglobina <8 g/dl
Mantener en 10 g/dl
idealmente
EPO: MM mas ERC
Infecciones:
Tratamiento habitual para
fiebre y neutropenia
Uso de antibióticos de amplio
espectro evitando
nefrotóxicos
Si infecciones recurrentes:
gammaglobulina
Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple
Hematología 2010; 11(1): 40-62
68. TRATAMIENTO
Antes de los 65 años:
inducción inicial basado en la administración de
inmunomoduladores (talidomida o lenalidomida) o el
inhibidor del proteasoma (bortezomib), la quimioterapia o
dexametasona
seguido
por el trasplante de células madre autólogas (auto-
SCT) y la consolidación /terapia de mantenimiento.
Los pacientes geriatricos se benefician de la terapia de
combinación incluyendo agentes nuevos, seguido por la terapia
prolongedmaintenance hasta la progresión de la enfermedad.
Varga C. Novel Targeted Agents in the Treatment of Multiple Myeloma.
Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 903–925
69. Varga C. Novel Targeted Agents in the Treatment of Multiple Myeloma.
Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 903–925
Nuevos inhibidores de proteosoma
70. Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple
Hematología 2010; 11(1): 40-62
La cantidad de proteína M proporciona una medida de la masa tumoral
del paciente y es útil en el seguimiento del curso de la enfermedad
71. ¿Cuál de los siguientes se considera
como criterio de respuesta completa al
tratamiento de mieloma múltiple?
A
B
C
D
E
Desaparición del plasmocitoma en tejidos blandos
Presencia ≤10% de cél. plasmáticas en médula ósea
Detección de proteína M en orina < 100 mg/24 horas
Presencia ≤10% de cél. plasmáticas en biopsia de hueso
Inmunofijación presente en orina y negativa en suero
72. Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple
Hematología 2010; 11(1): 40-62
73.
74.
75. Varga C. Novel Targeted Agents in the Treatment of Multiple Myeloma.
Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 903–925