3. TRASTORNOS CONGENITOS DE LAS HEMOGLOBINAS
TALASEMIAS HEMOGLOBINOPATIAS
ESTRUCTURALES
Disminución o ausencia de
síntesis de al menos una de
las cadenas de globina que
forman la Hb pero la cadena
sintetizada es normal
Se produce la síntesis en
cantidades normales de
una cadena de globina
normal
4. EPIDEMIOLOGIA
• Constituyen la alteración monogénica mas frecuente en
el mundo, al menos el 5% de la población mundial es
portadora.
• Cada año nacen en todo el mundo aproximadamente
300 000 niños con síndromes talasémicos (30%).
5. •La talasemia beta es la hemoglobinopatía más frecuente en el
mediterráneo, el Oriente Medio y Asia.
•La talasemia alfa grave es frecuente en Asia sudoriental.
8. SINDROMES TALASEMICOS
• Grupo heterogéneo de alteraciones en la producción de la
hemoglobina normal que está parte o completamente
suprimida
• Autosomico Dominante
• Como resultado de un defecto en la síntesis de una o más
cadenas de globina.
• Se describe o nombra de acuerdo con la cadena de globina
afectada, siendo los más comunes la α-, β-, o δβ-talasemias.
9.
10. TALASEMIA MENOR (rasgo talasemico)
•Corresponde a los portadores
asintomáticos de la enfermedad
•Se caracteriza por microcitosis e
hipocromía incluso con discreta anemia.
11. TALASEMIA MAYOR
•Constituye la forma más grave de la
enfermedad y se caracteriza por la
dependencia transfusional toda la vida.
!
•Anemia sintomática que precisa más de 8
transfusiones/año por debajo de los cuatro
años de edad
12. •TALASEMIA INTERMEDIA
•Un grupo muy variable de las talasemias sintomáticas
entre los dos grupos previos
•Con un grado algo más elevado de anemia que el
rasgo talasémico pero algo menor que la talasemia
mayor
•Necesidades transfusionales ocasionales.
•Sin llegar a ser dependiente de ellas.
13. TALASEMIA SILENTE
• El déficit de síntesis es tan leve que los que la
padecen no solo están asintomáticos sino que
tampoco tienen microcitosis ni hipocromía.
14. DIAGNOSTICO
• Hemograma
• Datos morfológicos
• Electroforesis y/o cromatografía de Hb,
• Pocas veces es necesario medir la síntesis de cadenas de globina in vitro o usar
técnicas de biología molecular para establecer el diagnóstico.
• Estas últimas son importantes para la tipificación precisa de la α-talasemia, y
para el diagnóstico prenatal en muestras de vellosidades coriónicas.
15. B- TALASEMIAS
Al hallarse un solo gen B en cada alelo desde un punto de vista
genético, existirán B-talasemias heterocigoticas para genes o
alelos B
Corresponden fenotipicamente a portadores asintomáticos de
talasemia menor y en ocasiones talasemias intermedias leves
16. ALTERACIONES MOLECULARES
Mas de 150 mutaciones de genes B-talasemicos
La mayoría corresponden a mutaciones puntuales de un único
nucleotido o inserciones o deleciones de pocos nucleotidos que
alteran uno de los mecanismos moleculares involucrados en la
expresión del gen (transc, trad).
17. FISIOPATOLOGIA
• El desequilibrio entre cadenas a no deficitarias y B deficitarias
constituye el factor mas importante en la expresión fenotipica.
• Mayor desequilibrio —> Mayor expresión fenotipica
• Factores geneticos: Grado de expresión de los genes a y el grado de
síntesis de cadenas, triplicación o cuadruplicación de genes
• Las manifestaciones clínicas en las formas graves son debidas a la
anemia y a la eritropoyesis ineficaz.
18. • La anemia estimula la síntesis de eritropoyetina, aumentando la eritropoyesis
ineficaz que inducen apoptosis de precursores eritroides.
• La eritropoyesis ineficaz determina la expansión de la cavidad medular con
graves alteraciones óseas y fracturas patológicas
• Focos de eritropoyesis extramedular en bazo, hígado
• Masas paravertebrales
• Aumento en la abs. de hierro intestinal por una disminución de hepcidina
mediada por eritrop. ineficaz.
• Junto con las transfusiones origina hemocromatosis secundaria en las formas
graves.
24. B- TALASEMIA MENOR
Suele descubrirse el defecto incidentalmente en sujetos asintomáticos
• Hb normal o discretamente disminuida (hasta 10 g/dl)
• Recuento normal o elevado de hematíes
• Reducción importante del VCM y HCM
• ADE normal o discretamente elevada
• Microcitosis, hipocromia, dianocitos y punteado basofilo
25.
26. !
• Deficit concomitante de hierro conlleva a una disminución de
la Hb A2
• Ambos padres con rasgo talasemico (25%)
• Tratamiento: Hemorragia aguda, crecimiento, embarazo
Electroforesis de Hb muestra una moderada elevación de Hb y una Hb F
normal o ligeramente aumentada (<5%)
27.
28. B- TALASEMIA MAYOR
Necesidad de transfusiones periódicas para sobrevivir
Herencia de un gen B-talasemico de cada padre portador de rasgo
talasemico.
Clínicamente normales al nacimiento
Anemia progresiva
Detención del crecimiento hasta los 10-11 años
Ictericia (Aumento Bilirr. Indirecta y urobilinogeno)
Hepatoesplenomegalia
Facies mongoloide
SOBRECARGA DE
HIERRO:
•Incremento del hierro y ferritina
sericos
•disminución de la cap. de
fijación total de la transferrina
ANEMIA DE
COOLEY
29. Prominencia de mandíbula
Infecciones y fracturas patológicas por rarefacción
ósea
Cardiopatias
No adecuado régimen transfusiones >> Muerte a
temprana edad
COMPLICACIONES POR
SOBRECARGA DE HIERRO
- Miocardiopatia dilatada
- Pericarditis
- Hepatitis cronica,
- Fbrosis y cirrosis
- DM
- Hipotiroidismo
- Hipoparatiroidismo
- Anemia grave (3-6 g/dl)
- VCM, HCM bajos
- Frotis: hipocromia, microciticos, punteado basofilo y dianocitosis.
- Electroforesis: Hb F (60-95%)
- MO: Hiperplasia eritroide con diseritropoyesis
- Aumento de depósitos de hierro (tincion de Perls)
30.
31. B- TALASEMIA INTERMEDIA
• Casos leves con poca repercusión clinica hasta casos graves que
requieran transfusión ocasional.
• En casos graves las manifestaciones son superponibles a las de
talasemia mayor
Sobrecarga de
hierro es mas
tardía
32. • Base molecular corresponde a:
• Homocigosis o doble heterocigotas para genes beta talasemicos determinan
disminución leve de la síntesis de cadena,
• Combinación de un gen beta talasémico que determina la ausencia de síntesis de
cadena.
• Otra base genética consiste en casos:
• Homocigotos o doble homocigotos con una sobrexpresion de las cadenas gamma de
globina por uno de los alelos o los dos correspondan a una delta beta talasemia, o
porque se asocian
• Alteración molecular en el mismo locus o en otro que condiciona incremento de la
síntesis de cadenas gamma.
33. MANIFESTACIONES CLINICAS:
Ulceras en las piernas
Tumores extramedulares de
hematopoyesis
Complicaciones tromboticas
Hipertensión pulmonar
Desarrollo de aloanticuerpos y
autoanticuerpos
Síndrome hiperhemolitico
34. TRATAMIENTO
•Transfusión periódica de hematíes para corregir la anemia
•Tener en cuenta antes de la 1ra transfusión:
•Inmunizar contra Hepatitis B
•Asegurar que se han realizado todas las pruebas
diagnosticas
•Plantear transplante de medula ósea alogénico –HLA familia
•Quelantes de hierro parra prevenir la siderosis y la
hemocromatosis
35. TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
•Anemia grave con Hb menor de 7g/dl x mas de 2 semanas
•Excluir: infecciones, déficit de acido fólico, sangrado o déficit de
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
•Retraso en el crecimiento
•Deformidades óseas
•Aumento de la esplenomegalia
SE DEBE MANTENER AL NIÑO CON Hb SUPERIOR de 9-10g/dl.
Se deberá transfundir cada 2-4 semanas.
36. •La hipertransfusion suprime la hiperplasia
eritroide patológica y evita
desmineralización ósea, previenen la
hiperesplenismo.
•COMPLICACIONES
Hemosiderosis
!
Esta pauta transfusional mas quelantes
consigue: 65% pacientes superen 35 años
de vida.
37. ESPLENECTOMIA
•Mayores de 5 años cuando:
•Las necesidades de sangre superan los 200-220ml
eritrocitos/kg al año, especialmente si el bazo supera los 6
cm por debajo del reborde costal
•Esplenomegalia masiva y sintomática
•Aparte de la anemia tiene neutropenia y trombopenia por
hiperesplenismo
•Asociada a infecciones y eventos tromboticos
38. QUELANTES DE HIERRO
•La sobrecarga de hierro es una consecuencia inevitable del
régimen transfusional crónico en la talasemia mayor.
•Comenzar cuando:
•Mejora la supervivencia
•Si no se da no superan la segunda y tercera década de vida
•Inicio después de los 2 años de edad
•Paciente a recibido de 10-20 transfusiones
•Ferritina mayor de 1,000 ug/l o cuando la CHH es superior
a 3mg Fe/g de peso seco de tejido hepático
39. •El objetivo de niveles optimos de deposito de hierro:
•CHH menor de 7 mg Fe/g y una Ferritina inferior a 1,000 ug/l
•Evitar que pacientes tengas valores de hierro hepático mayor
de 15 mg Fe/g y una ferritina mayor de 2,500 ug/l (superior
mayor riesgo de enf.cardiaca y muerte precoz).
!
!
•Tipos de quelantes:
•Deferoxamina (DFO)
•Deferipronna (DFP)
•Deferasirox (DFX)
40. DEFEROXAMINA
Primer quelante que se desarrollo es un hexadentado
Indicación: Sobrecarga de Hierro
Toxicidad baja
VM: 20-30min
Eliminación: Orina, Heces
No tiene absorción VO solo Parenteral con bomba de infusión continua
Dosis: 25-50mg/kg/noche, 5dias a la semana, a pasar en 8-12hr bomba de infusión subcutánea
Control del desarrollo óseo si se inicia en menores de 3 años
Control oftalmológico y auditivo anuales
Reacciones Adversas: ceguera nocturna, hiperpigmentación retiniana, anomalía ósea, retraso
del crecimiento, perdida de la audición de tonos agudos
41. DEFERIPRONA
Primer quelante oral Bidentado
Indicación: Sobrecarga férrica con talasemia mayor en los que el tx con DFO este contraindicado o
inadecuado en mayores de 10 años
Dosis: 75 mg/kg/dia VO 3 veces x dia
VM: 3-4 hr
Eliminación: Orina
Menos eficaz a nivel hepático y mas en eliminación intracardiaco
Monitorear neutrófilos por riesgo de agranulocitosis
Efectos Adversos: Nausea, vomito, neutropenia y agranulocitosis, artralgia, déficit de zinc y
elevación de transaminasas
42. DEFERASIROX
Ultimo quelante oral Tridentado
Indicacion:
Sobrecarga ferrica crónica por transfusiones sanguíneas frecuentes en beta talasemia
mayor en mayores de 6 años y en mayores de 2 años la DFO esta contraindicada.
Sx Talasemico no dependiente de tranfusiones en mayores de 10 años cuando DFO
este contraindicado
VM: 12-16 hr
Eliminación: Heces
Dosis: única diaria 20-30mg/kg VO
Efectos Adversas: Diarrea, nauseas, dolor abdominal, elevación de transaminasas y
creatinina rara posibilidad de IRA
43. Realiza con:
DFO IV a 60mg/kg/día
DFP 80-110mg/kg/día y DFO 40-60mg de 3-5 dias
Cuando:
Sobrecarga de hierro: Ferritina sérica mayor 3,000 ug/l en ultimas
4 determinaciones
CHH mayor de 15 mg Fe/g tejido hepático
Fracción de eyección en ecocardiograma menor del 55%
Quelación Intensiva
44. Acido Fólico
Aporte hormonal
Tx osteoporosis
Profilaxis antitrombotica
Apoyo psicológico
Integración social
Tratamiento de Soporte
45. Único tx curativo
Condiciones optimas:
Mínima hepatoesplenomegalia
No siderosis importante y sin fibrosis
Mortalidad del alotransplante: 5%
Rechazo: 10%
Transplante de Medula Ósea Alógenico
47. Abarcan mas del 90%
Causadas por la deleción de alguno de los 4 genes de la cadena
alfa, de los cuales dos son de padre y dos de madre
El 10% de las alfa talasemias son por mutación puntual de
nucleótidos en genes alfa - NO deleción
ALFA Talasemias
48. Depende del numero de genes delecionados o el grado que la
mutación disminuye la expresión del gen afectado:
!
Portador Silente: Ausencia de un solo gen no tendrán síntomas
ni alteraciones
Hidropesía Fetal: Si tiene deleción de mas de 4 genes habrá
muerte intrauterina, solo tienen Hb Bart
Clínica
49.
50. Portador Silente de Alfa Talasemia
Deleción de un solo gen alfa se llama alfa +- talasemia heterocigota
Paciente asintomático
30% Afroamericanos
En neonatos puede haber Hb Bart en primeros 3 meses
Presente desde el nacimiento, permanece igual toda la vida, se
transmite de padres a hijos por generaciones.
51. Rasgo de Alfa Talasemia
Deleción de dos genes
La alfa+- talasemia homocigota: Perdida de un gen alfa en cada
cromosoma por defecto parcial de síntesis en cada alelo.
Portador Cero: Alfa 0- talasemia heterocigota: Perdida de dos
genes alfa en el mismo cromosoma con abolición total de síntesis
de cadena alfa
Hay microcitosis con VCM 60-70 fl
52. DIAGNOSTICO
Biología Molecular: Síntesis de cadenas de alfa globina con un cociente alfa/beta
menor de 1
Southern Blot: Deleciones especificas de los genes
PCR gap: identificar los puntos de corte de las deleciones
Sugerente de paciente portador del rasgo alfa talasemia:
Anemia discreta o modera microcitica hipocromica
Hb A2 normal sin aumento de Hb F
Hierro nomal
Pariente de primer grado
53. TRATAMIENTO
•No ocupan tratamiento: Portador silente o con rasgo
alfa talasemico
•Enfemerdad de Hb H: solo requieren transfusiones en
crisis hemolíticas y embarazo
