1. XI CURSO INTERNACIONAL DE NEURODESARROLLO DEL FETO Y DEL RECIEN NACIDO DE ALTO RIESGO ASOCIACION PERUANA DE PERINATOLOGIA SERVICIO DE NEONATOLOGIA Hospital Edgardo Rebagliati Martins Lima, 16 y 17 de Febrero 2007

2. Infeccion Intrauterina y Lesion Cerebral fetal Dr. Percy Pacora Portella Facultad de Medicina-Instituto de Patología Jefe de la Seccion de Obstetricia Dpto. Gineco-Obstetricia, U.N.M.S.M. Hospital Nacional Docente Madre-Niño “San Bartolomé” [email_address]

3. “ El Ser Humano se inicia con la concepcion”

4. Williams SR.NEJM2002:347:610 Zigote Oocito Espermatozoide

5. 0 75 100 20 24 28 40 Permeabilidad Placentaria (porcentaje de máximo) 0 Duración del Embarazo (semanas) Nutrición Fetal Adaptado de Guyton AC. Textbook of Medical Physiology,1981 25 32 36 4 16 8 12 50 placentaria Ovulación Parto Nutrición trofoblástica Permeabilidad

6. La madre es la fuente de alimento al feto MADRE FETO PLACENTA Glucosa Glucosa Aminoácidos Aminoácidos Acidos grasos libres Acidos grasos libres Cetonas Cetona Glicerol Glicerol INSULINA Insulina Lactógeno Placentario Adaptado de Freinkel N, 1980 Oxígeno Oxígeno

7. 0 2 21 28 35 40 7 14 45 350 500 1000 2000 2500 3250 4000 1 año sem Trimestre Primero Segundo Tercero Concepción Concepción Edad Gestaciónal Muerte infantil Muerte perinatal Aborto Muerte fetal Prematuro Maduro Muerte neonatal Postmaduro Nacimiento gr Peso del concebido Definiciones Perinatales Modificado de Pernoll ML,1991 Nacimiento

9. 0 900 32 44 X1000 nacimientos 24 Duración del Embarazo (semanas) Prevalencia de la Muerte Fetal en Embarazos Simples sin Anomalías Anatómicas, Lima 1992-1999 50 36 28 26 40 42 30 34 38 300 8 X1000 nacimientos 10 100 300 600 600 900 Multíparas (n=21,942) Nulíparas (n=25,703) Dpto. Gineco-Obstetricia, Hospital San Bartolomé

10. 0 400 32 44 X1000 nacimientos 24 Duración del Embarazo (semanas) Prevalencia de Muerte Fetal y Neonatal en 21, 940 Embarazos Simples Sin Anomalías en Multíparas, Lima 1992-1999 50 36 28 26 40 42 30 34 38 150 50 X1000 nacimientos 10 100 150 200 200 400 Muerte Fetal (n= 1,316) Muerte Neonatal (n= 193) Dpto. Gineco-Obstetricia, Hospital San Bartolomé 10 100

11. 0 400 32 44 X1000 nacimientos 24 Duración del Embarazo (semanas) Prevalencia de la Muerte Fetal en 25,703 Embarazos Simples sin Anomalías Anatómicas en Nulíparas, Lima 1992-1999 50 36 28 26 40 42 30 34 38 150 50 X1000 nacimientos 10 100 150 200 200 400 Muerte Fetal (n= 977) Muerte Neonatal (n= 150) Dpto. Gineco-Obstetricia, Hospital San Bartolomé 100 10

12. 0 14 275 303 Número X1000 embarazos 259 Numero de días del Embarazo Frecuencia Acumulada de la Muerte Fetal y Neonatal en 656,134 Embarazos Simples sin Anomalías ,Suecia 1987-1996 4 283 267 263 291 295 271 279 287 10 6 Número X 1000 embarazos 2 6 8 10 12 14 Muerte Fetal Muerte Neonatal Dyvon MY et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;23:423-426 8 2 12 0 4 299 307

13. Placa Coriónica Vaso fetal en la vellosidad Trofoblasto Decidua

14. I II III IV

15. “ El inicio del parto pretérmino es un mecanismo de sobrevivencia fetal..” Romero R et al. Clin Obstet Gynecol, 1988

16. Manejo Clínico Tocolisis Parto Pretérmino Observación RPM Pretérmino

17. Prevalencia de la Infección Intra-amniótica Trimestre medio 0.4% Amenaza parto pretérmino 12% RPM pretérmino 30% Parto a término 18% RPM a término 30% Incompetencia cervical 50% Romero R et al. Am J Obstet Gynecol, 1989

18. “ El Feto y/o la Madre inicia el parto pretérmino para salir de un ambiente intrauterino hostil que amenaza la vida del producto de la concepción” Romero R et al. Am J Obstet Gynecol, 1989

21. Frecuencia de la Enfermedad Neonatal en 47,192 Recién Nacidos Vivos, Lima 2000-2006 Enfermos 5,414 11,5% Total patologias 7,396 100,0% Sepsis bacteriana 1169 15,8% Neumonia Congenita 371 5,0% Conjuntivitis neonatal 102 1,4% Otras infecciones 42 0,6% Sifilis congenita 30 0,4% Meningitis 23 0,3% Onfalitis 6 0,1% 23,6%

22. Respuesta del Huesped a la Infección Bacteria Macrófago TNF IL-6 IL-1 IL-8 PCR

24. Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS) Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal

25. Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica Sepsis sospechada Sepsis Choque Muerte

29. Transducer Syringe

31. Concentración de IL-6 en Plasma Fetal y Morbilidad Neonatal Severa dentro de los 7 dias de la Cordocentesis Sí No Morbilidad Neonatal Severa 0 1 10 100 1000 IL-6 Plasma Fetal (pg/ml) Gomez R et al. Am J Obstet Gynecol 1998;179:194-202 P <0.005

32. Analisis de la curva ROC en la Relación entre Morbilidad Neonatal Severa y la Concentración de IL-6 en Plasma Fetal Gomez R et al. Am J Obstet Gynecol 1998;179:194-202  1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Especificidad 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Sensibilidad Z = 3.91 P <0.0001 34 11.3 5.5 4.6

33. Probabilidad Predictiva de la Morbilidad Neonatal Severa en Función de la Edad Gestacional al Nacimiento y la Presencia o Ausencia de IL-6 en Plasma Fetal > 11 pg/ml  20 24 28 32 36 40 Edad Gestacional al Nacimiento (semanas) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Morbilidad neonatal severa Si No FP IL-6 >11 pg/ml Gomez R et al. Am J Obstet Gynecol 1998;179:194-202

34. Morbilidad Neonatal Severa de Acuerdo al Cultivo del Líquido Amniótico y la Concentración de IL-6 en Sangre Fetal n 27 10 26 10 Morbilidad neonatal severa 7 (25.9%) 1 (10.0%) 22 (84.6%) 6 (60%) Edad gestacional al nacimiento (sem, x ± DE) 32.1 + 3.1 31.9 ± 2.3 29.3 ± 2.9 30.1 ± 4.9 IL-6 en L.A. (pg/ml) (mediana, rango) 1.2 (0.1-60.7) 2.0 (0.08-19.8) 36.7 (0.5-92.8) 22.0 (0.5-99.5) Cultivo LA negativo FP IL-6 < 11 pg/ml Cultivo L.A. positivo FP IL-6 < 11 pg/ml Cultivo L.A. positivo FP IL-6 > 11 pg/ml Cultivo L.A. negativo FP IL-6 > 11 pg/ml Gomez R et al. Am J Obstet Gynecol 1998;179:194-202

35. Sindrome distrés resp Sepsis (probada o sospechada) Hemorrágia Intraventrricular (grado III y IV) Leucomalacia periventricular Enterocolitis necrotizante Displasia broncopulmonar Morbilidad total Plasma Fetal IL6 > 11 pg/ml (n=36) 23 (63.9%) 12 (33.3%) 1 (2.4%) 2 (5.6%) 1 (2.8%) 4 (11%) 28 (77.8%) Plasma Fetal IL6 < 11 pg/ml (n=37) 9 (24.3%) 3 (8.1%) 4 (10.8%) 1 (2.7%) 2 (5.4%) 2 (5.4%) 11 (29.7%) Valor de p <0.005 <0.01 NS NS NS NS <0.001 Morbilidad Neonatal Severa y Concentración de IL-6 en Sangre de Fetos que Nacieron dentro de 7 dias de la Cordocentesis Gomez R et al. Am J Obstet Gynecol 1998;179:194-202 Morbilidad Neonatal

36. Intervalo de Tiempo del Procedimiento- al- Parto de Acuerdo a la Concentración de IL-6 en Líquido Amniótico y en Sangre Fetal n 14 5 6 5 Intervalo desde el Procedimiento al parto (mediana, rango, dias) 5 (0.2-33.6) 7 (1.5-32) 1.2 (0.25-2) 0.75 (0.13-10) Cultivo de L.A. positivo 4/14 (29%) 3/5 (60%) 6/6 (100%) 4/5 (80%) Concentraciónmaterna IL-6 (pg/ml) (mediana, rango) 4.8 (3.8-16.8) 7.5 (4.2-12.2) 4.4 (3.4-45.2) 4.8 (3.2-18.3) AF IL-6 < 7.9 ng/ml FP IL-6 < 11 pg/ml AF IL-6 > 7.9 ng/ml FP IL-6 < 11 pg/ml AF IL-6 > 7.9 ng/ml FP IL-6 > 11 pg/ml AF IL-6 < 7.9 ng/ml FP IL-6 > 11 pg/ml Romero R et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 186-193

37. Parto pretérmino inminente Morbilidad neonatal severa Compromiso fetal multisistémico Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS)

38. Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS) Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS) Subclínica Interleuquina-6 Plasma Fetal > 11 pg/ml RPM pretérmino: 39% Parto Pretérmino: 23% Falla en la tocólisis Parto pretérmino inminente Alta morbilidad perinatal • • • • • • • Gomez R et al, AJOG 1998;179: 194

40. Macrófago Bacteria IL-6 IL-8 TNF Epitelio MMP-9 MMP-9 Membrana Basal

52. Intervalo de Tiempo Procedimiento-al- Parto según el Cortisol Plasmático Fetal y Cultivo del Líquido Amniótico Grupo EG al nacimiento (semanas, media±DE) Intervalo 1 al parto (h) Parto espontáneo ( < 7 d) Grupo A Cortisol PF > 7ug/ml Cultivo LA (+) (n = 7) 34.6 (26.4-35.7) 35* ( 14 -101) 100% (5/5) * Grupo B Cortisol PF > 7ug/ml (n = 17) 33.6 (21.7-35.1) 6 (33%)* Group C (n = 3) 28.4 (24.7-29.0) 289 (84 - 428 ) 100% (1/1) Group D (n = 24) 31.7 (21.4-35.0) 405 (11-2590) 18% (3/17) 1 Valor en medias y rango * P < 0.05 comparado con grupo D Yoon BH et al AJOG 1998; 179:1107-14 Cultivo LA (-) Cortisol PF < 7ug/ml Cultivo LA (+) Cortisol PF < 7ug/ml Cultivo LA (-) 53* (4-1849 )

53. Una dramática elevación de la concentración de cortisol en sangre fetal se produce en fetos con RPMP y esta asociado con el inicio espontaneo del parto pretérmino Yoon BH et al AJOG 1998; 179:1107-14

56. Frecuencia de la Displasia Broncopulmonar Según la Concentración de IL-6 en L.A. y Plasma Fetal Grupo EG al nacimiento (semanas, media±DE) Cultivo LA positive Prevalencia de la DBP (%) Grupo A IL-6 LA > 15 ng/ml IL-6 PF > 25 pg/ml (n = 14) 29.8 + 2.3 6 (43%)* 7 (50%)* Grupo B IL-6 LA <15 ng/ml IL-6 PF > 25 pg/ml (n = 18) 30.7 + 2.1 3 (17%) 6 (33%)* Group C IL-6 LA > 15 ng/ml IL-6 PF <25 pg/ml (n = 9) 30.5 + 2.7 5 (56%)* 2 (22%) Group D IL-6 LA <15 ng/ml IL-6 LA <25 pg/ml (n = 55) 32.2 + 1.2 8 (15%) 4 (7%) * P < 0.05 comparado con grupo D Yoon BH et al AJOG 1997; 177:825-30

61. Corioamnionitis Histológica (Respuesta Materna) y Volumen del Líquido Amniótico Corioamnionitis histológica Cultivo LA Positivo Valor p Oligohidramnios 100% (17/17) 79% (15/19) <0.01 No oligohidramnios 69% (2/35) 30% (12/40) <0.05 Yoon B H et al. AJOG 1999;181:784-8.

62. pretérmino se asocia con una respuesta inflamatoria fetal y materna Oligohidramnios en RPM Yoon B H et al. AJOG 1999;181:784-8.

64. Ruptura de membranas Perdida de líquido amniótico Infección intrauterina

66. Digestión Enzimática Digestión Enzimática Anormalidades Hematológicas Anormalidades Hematológicas Disfunción Pulmonar Disfunción Pulmonar Disfunción Renal Disfunción Renal Activación Endocrina Activación Endocrina Disfunción cardiaca Disfunción cardiaca

67. MMP-9 , MMP-8 Número de g ranulocitos Factor estimulante colonia gránulocitos (G-CSF) Activación plaquetaria (s P-selectin ) Glóbulos rojos nucleados (GRN) Cortisol plasmático fetal Disfunción diastólica cardiaca • • • • • • • Conclusiones

70. Los fetos que presentaron morbilidad neonatal severa tuvieron mayor concentración de MMP-8 en líquido amniótico que los que no presentaron morbilidad neonatal Maymon E et al AJOG 2001; 184:1107-14 Colagenasa del Neutrófilo (MMP-8) como Indice Diagnóstico del FIRS

71. Sí No Morbilidad Neonatal Severa 0 1000 MMP-8 en Líquido Amniótico (ng/ml) Maymon E et al. Am J Obstet Gynecol 2001;184:194-202 P <0.05 Colagenasa del Neutrófilo (MMP-8) como Indice Diagnóstico del FIRS 1 10 100

72. Los fetos con mayor concentración de MMP-8 en el líquido amniótico presentaron el parto espontaneo en menor tiempo comparado con los fetos que presentaban menor concentración de MMP-8 Maymon E et al AJOG 2001; 184:1107-14 Colagenasa del Neutrófilo (MMP-8) como Indice Diagnóstico del FIRS

73. La concentración de MMP8 en líquido amniótico fue más sensible que la glucosa y la cuenta de leucocitos en el diagnóstico de infección intra- amniótica Maymon E et al AJOG 2001; 184:1107-14 Colagenasa del Neutrófilo (MMP-8) como Indice Diagnóstico del FIRS

74. La determinación de colagenasa del neutrofilo (MMP-8) en el líquido amniótico es un medio diagnóstico del sindrome inflamatorio fetal Maymon E et al AJOG 2001; 179:1107-14 Colagenasa del Neutrófilo (MMP-8) como Medio Diagnóstico del FIRS

75. Prevalencia del Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal

76. Causa de Muerte Perinatal USA 1 Africa 2 Número de necropsias 1,435 506 Inflamación Fetal (funisitis) 17% 33% Desprendimiento Placenta 11% 9% Defecto Congénito 9% 4% 1. Naeye R. JAMA 1977;238;3:228-229 2. Ross SM et al. S Afr Med 1982;61:405-8 Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal: Primera Causa de Muerte Perinatal

77. Prematuridad Infección Anomalía Hipoxia 0 10 20 30 40 50 Causa de 83 Muertes Fetales con Autopsia Hospital Madre-Niño &quot;San Bartolomé&quot;, Año 2000 Porcentaje 42.1% 18.1% Dpto. Anatomía Patológica, Hospital San Bartolome,Lima , Peru 37.4% 2.4%

78. Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal: Causa de Muerte Perinatal en Lima Dpto. Anatomía-Patológica, Hospital San Bartolome,Lima 1996-1999, Peru Prematuridad PEG FIRS Defecto Asfixia 0 20 40 60 80 Porcentaje 72% (n = 155) 32.6% (n = 70) 25.6% (n = 55) 42.8% (n = 92) 27% (n = 58)

83. Placa basal Cordón umbilical Lamina Amnios Corion Neutrofilo Corioamnionitis Le Blanc, 1980

84. Infiltrado leucocitario en: 1) la membrana corioamniótica y placa basal ( corioamnionitis ) 2) espacios intervellosos ( villitis ) 3) vasos fetales umbilicales ( funisitis ) o vasos coriónicos ( vasculitis coriónica ) Diagnóstico del Sindrome de Respuesta Inflamatoria fetal (FIRS): Placenta

87. Caso Clínicos

91. Seis horas y media después...

93. Cuarenta minutos después se realiza cesarea

95. Cuatros horas después...

99. Primer Caso : Lección a Recordar El sindrome de respuesta fetal se debe sospechar en toda gestante que presente fiebre durante el parto :

107. Casos Clínicos Paralisis Cerebral

111. Edad fetal, sem ABB, 28 años, G1 P0, Talla:156 cm, IMC : 32, madre hipertensa crónica, Ganancia peso 10 kg. 9 26 34 39 Peso, kg 75 78 84 85 PA, mmHg 100/80 110/70 110/70 G-1h,mg/dL 85 ND ND 108 Alt. uterina,cm 8 18 29 30 GA,mg/dL ND ND 74 CA, mm ND ND ND ND : No disponible 18 30 37 ND 80 26 ND 81 85 ND ND 34 34 G-2h,mg/dL ND ND ND 81 ND ND ND ND ND ND 261 ND 303 ND 110/70 130/80 42mm/4 sem = 10.5 mm/sem

112. Laboratorio Edad fetal, sem 9 18 40 Gardnerella Leucocitos/mm3 20,000 T. vaginalis Presente ND Segmentados ND ND : No disponible 9% Abastonados ND 65% 4% 9,100 Turbia Leuc 2-3/c Germenes 1(+) 88% Orina Presente Turbia Leuc 5-6/c Germenes 1(+) 37 Creat 0.79 Plaquet 372000 Ac. Urico 2.7 0.74 383000 2.40 TGO 22 U/L

119. Hemograma Ingreso Emergencia Dos dias después Leucocitos Hemoglobina Abastonados Segmentados Plaquetas 16,700/cc 8% 18,500/cc 7.7 gr/dL 8 gr/dL 3% 82% 62% 272,000/cc ND

130. Conclusión El sindrome inflamatorio fetal constituye el proceso patogénico que a largo plazo puede conducir a defecto del desarrollo neurologico Del recien nacido

131. Factores Estresores (Desencadenantes ) Madre/Embrión-Feto/Placenta (Organismo) Respuesta Adaptativa Local/Específica General/Inespecífica ( Sindrome del estrés ) Traumatismo Hemorragia Infección Emociones

132. Ruptura Membrana Fetales Pretérmino Contracción Uterina Prematura y Maduración Cervical Muerte Fetal Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS)

133. Parto pretérmino inminente Morbilidad neonatal severa Compromiso fetal multisistémico Sindrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS)

134. Perinatal Research Branch, NICHD, NIH Dr. Roberto Romero RN. Virginia Sabo Dr. Eli Maymon Dra. Maria Teresa Gervasi Dr. Giancarlo Conoscenti AGRADECIMIENTO

135. Hospital Nacional Docente “SanBartolomé” Dr. Joaquín Fuentes Dr. Horacio Polo Dr. Julio Cano Dra. Aurora Villar Dr. Fernando Bautista AGRADECIMIENTO