Alexis Labrada, PhD
Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN)
La Habana, Cuba
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Vacunas
Medicamentos
Vacunas
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clínica
Citocinas, interferones
GCSF, TNF, EGF
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Vacunas
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Investigación
básica
(descubrimiento/inven
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Desarrollo de procesos
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 Ensayos de contenido de proteínas o antígenos
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 Contenido de proteína(s)
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◦ SDS-PAGE
◦ IEF
◦ Electroforesis capilar
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 Electroforesis (SDS-PAGE): peso molecular
 Isoelectroenfoque (IEF): punto isoeléctrico
◦ “Isoformas”
Perfil de PM de las proteínas del extracto alergénico de Blomia
tropicalis. SDS-PAGE en condiciones reductoras
 Western Blotting IgE (perfil alergénico) como ensayo
semicuantitativo
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Anti IgE
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 Asegurar que un procedimiento analítico dará
resultados reproducibles y confiables
 Validación prospectiva con criterio...
Identificación Impurezas Contenido/
Potencia
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Impreciso pero exacto Preciso pero inexacto
ELISA
inhibición IgE
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(Intensidad)
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 Comparación en ensayos de actividad
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según ensayo)
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Inóculo
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Cultivo
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 Planta de Ingredientes Activos BIOCEN
 Centrífugas de flujo continuo
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◦ Microbiológica
◦ Endotoxinas
◦ Proveniente del hospedero (ADN, proteínas)
◦ Virus
 Banco celu...
Producción de AcM
 Actividad biológica (específica)
Modificaciones estructurales Herramientas analíticas físico-químicas
Truncado SE HPLC, ...
Formulación Aséptica
•Excipientes
•Vacunas:
•Antígeno(s)
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en gel de Hidróxido de
Aluminio)
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 Secado por medio de sublimación
(del estado congelado sólido a
vapor)
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(proteínas)
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 Receta: parámetros de temperatura y
presión, en las diferentes etapas
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 Propiedades intrínsecas de los biológicos
◦ Susceptibles a degradación
◦ Termolábiles, generalmente conservados en refri...
Métodos analíticos principales
(indicativos de estabilidad)
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(alteraciones del peso molecular,
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Stability of allergenic potency
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37°...
 ICH Q10 Pharmaceutical System
 ICH Q8 Pharmaceutical Development
 Aplicación de GMP, GLP, GCP
 ISO-9001:2000 Sistemas...
 Revisión del diseño y
desarrollo
 Planificación, etapas
 Evaluación:
◦ “Verificación:” requisitos de los
elementos de ...
 ICH Q8
 ICH Q10
• Ingrediente activo
• Formulación y envase primario
• Sistema de entrega
• Procesos y escalado
• Métod...
Elementos del sistema
de calidad
Desarrollo Transferencia de
la tecnología
Fabricación
Acciones correctivas y
preventivas ...
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Colombia desarrollo farmacéutico de productos biológicos y biotecnológicos

  1. 1. Alexis Labrada, PhD Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN) La Habana, Cuba
  2. 2. 2  > 900 trabajadores, 5 plantas de producción  I+D y fabricación de biofarmacéuticos: ◦ Formulación aséptica de vacunas (HepB, Hib, Penta) ◦ Proteínas recombinantes (Estreptokinasa, GCSF) ◦ Biológicos naturales (alergénicos, inmunomoduladores, antianémicos) ◦ Liofilización BIOCEN: complejo científico-industrial (Polo Biotecnológico de La Habana) Experiencia personal:  18 años en I+D, Director Proyecto, vacunas terapéuticas alergénicas  Biología molecular, inmunología, alergología  Desarrollo farmacéutico, estudios preclínicos y clínicos  Registro de las primeras vacunas alergénicas en Cuba
  3. 3. 3
  4. 4. 4  Instituciones a “ciclo completo”: Investigación-Producción- Comercialización  Concentración en áreas de fortaleza:  Vacunas, adyuvantes  Proteínas recombinantes, procesos biotecnológicos  Ac monoclonales  Productos naturales  Neurociencias  Desarrollo de recursos humanos propios  Asimilación de tecnologías de avanzada  Biología molecular, genómica, proteómica, bioinformática, nanotecnologías  Enfocado hacia aplicaciones en la salud, encargo social  Política de Calidad y desarrollo de ambiente regulatorio
  5. 5.  Fuente: Oficina Nacional de Estadísticas www.one.cu 5 116,2 110,3 130,8 123,7 112,5 152,9 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 2003 2004 2005 2006 2007 2008 % Crecimientode la industria farmacéuticacubana Dinámica medicamentos humanos (%) Prod.física de farmacéuticos y botánicos (1989=100%) minería 39% farmacéuticos 10% ind. azucarera 6% industria del tabaco 7% pesca 2% agropecuarios 0% otros 36% Exportacionescubanas 2008
  6. 6. 6
  7. 7. 7  Productos biofarmacéuticos ◦ Proteínas/polipéptidos y sus derivados  Vacunas (profilácticas)  Vacunas terapéuticas ◦ Cáncer ◦ Alergia ◦ Infecciones (HepB, SIDA) ◦ Autoinmunidad  Por su tecnología: ◦ Biológicos (fuentes naturales) ◦ Biotecnológicos (ADN recombinante)  Bacterias y levaduras (Vacuna HepB, GCSF)  Células superiores (Ac. Monoclonales)
  8. 8.  Vacuna (profiláctica = prevención) ◦ Inducción de respuesta inmune protectora  Vacuna terapéutica (tratamiento) ◦ Modificación de respuesta inmune (efectiva contra la enfermedad)  Elemento común: acción sobre inmunidad adaptativa (antígeno-específica), ◦ Anticuerpos ◦ Respuesta celular ◦ Memoria inmunológica (efecto perdurable) Clave: - Adyuvantes, “delivery systems”, formulaciones - Investigación básica (inmunología)
  9. 9. Vacunas Medicamentos Vacunas terapéuticas - Inmunología - Tecnología (biológicos) Evaluación clínica
  10. 10. Citocinas, interferones GCSF, TNF, EGF t-PA , Estreptokinasa Eritropoietina Hormona de crecimiento Insulina Etc. Vacunas • Tradicionales: • Bacterias, células completas, • Inactivadas, atenuadas • Virales • Subunidades • Purificadas • Recombinantes • Sintéticas (polisacáridos, péptidos) Alergénicos • Diagnóstico in-vivo • Tratamiento (vac. terapéutica) Vacunas terapéuticas (Cáncer) Inmunoterapia pasiva • Antisueros • Anticuerpos monoclonales • Diagnóstico in-vivo • Tratamiento Inmunomoduladores naturales Hemoderivados (plasma)
  11. 11.  Biomoléculas (alto peso molecular 5-200KDa, estructura compleja, procesos biológicos)  Heterogeneidad y variabilidad en su estructura ◦ variantes aa, glicosilación, interacciones con el medio ◦ aún mayor para productos naturales con múltiples moléculas (vacunas)  Inmunogenicidad ◦ Deseable en vacunas ◦ No deseable en otros biofarmacéuticos  Degradación (condiciones de conservación, formulaciones estables)  Proceso productivo más complejo y variable  Concepto de actividad biológica  Enfoque regulatorio específico  Nuevos “propietarios”  ¿Genéricos?  “Biosimilares”
  12. 12. Investigación básica (descubrimiento/inven ción) • Biología Molecular • Inmunología • Farmacología Desarrollo • Farmacéutico •Procesos fabricación •Formulación •Analítico •Estabilidad • No clínico •Toxicología •Farmacología • Ensayos Clínicos • REGISTRO Producción •Mejora continua •Cambios •Estabilidad continuada •Desarrollo clínico post- comercialización
  13. 13.  Escalas de laboratorio (centros de investigación, universidades)  Salidas: ◦ Caracterización de la(s) molécula(s);  Actividad biológica  Estructura, secuencia aa /ADN (identidad)  Funcionalidad (inmunogenicidad) en modelos animales o in-vitro, prueba de concepto ◦ Métodos preliminares de obtención  Sistema de expresión (rec)  Banco celular (bacterias, levaduras, hibridomas, células superiores)  Extracción y purificación ◦ Propiedad Intelectual, Patente (transferencia tecnológica)  ¿GLP?, ¿GMP?  Análisis preliminar de factibilidad económica/comercial/regulatoria
  14. 14. Desarrollo de procesos - Escalado/adaptación a tecnologías industriales GMP - Ingrediente activo - Formulación (prod. terminado) - Consistencia - Producción lotes GMP Desarrollo analítico - Métodos específicos - Métodos de Farmacopea - Materiales de Referencia Validación Evaluación preclínica (no clínica) Toxicidad, Farmacocinética Farmacodinámica (inmunogenicidad y protección) Validación Transferencia (introducción) Mejora continua Consistencia Transferencia (introducción) Mejora continua F I F II F III Estudios de Estabilidad (tiempo real) - Ingrediente activo - Producto terminado Registro GMP
  15. 15. 0 20 40 60 80 100 Escala productiva Validación Proc. Asépticos Validación Procesos IFA Validación Métodos Analíticos  EMEA CHMP/QWP/185401/2004 “GUIDELINE ON THE REQUIREMENTS TO THE CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL QUALITY DOCUMENTATION CONCERNING INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS IN CLINICAL TRIALS GLP
  16. 16. F I F II F III  Características física s, químicas y biológicas. IFA Banco de células Actividad biológica Secuencia aa IFA IFA Estructura terciaria Perfil glicosilación, etc  Composición cualitativa y cuantitativa. PFT PFT PFT  Especificaciones. I FA (exc. perfil impurezas) PFT IFA (exc. perfil de impurezas) PFT IFA PFT  Validación de métodos analíticos. Posible Posible IFA y PFT  Descripción del proceso de fabricación IFA: preliminar, (incl.. remoción de virus) PFT IFA: (incl.. estabilidad celular) PFT IFA PFT  Preparación de referencia IFA Actividad biológica  Descripción del sistema de cierre - envase contenedor PFT IFA y PFT IFA y PFT  Certificados Analíticos IFA y PFT IFA y PFT IFA y PFT  Estabilidad PFT, 6 meses IFA PFT: 3 lotes, 6 meses IFA PFT: 3 lotes pilotos, 12 meses Reg. No. 21 - 2008 CECMED. REQUISITOS PARA LA AUTORIZACIÓN Y MODIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS (www.cecmed.sld.cu) Información Químico-Farmacéutica y Biológica (Parte II)
  17. 17.  Estabilidad ◦ Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products  Validación analítica ◦ Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology  Calidad de los productos ◦ Q5A(R1) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin ◦ Q5B Quality of Biotechnological Products : Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products ◦ Q5C Quality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological Products ◦ Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products ◦ Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process  Especificaciones ◦ Q6B Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products  GMP ◦ Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients
  18. 18.  Especificación: lista de parámetros de calidad, límites y métodos de ensayo  Persigue describir y confirmar la calidad del producto, no su completa caracterización  Propiedades moleculares y biológicas de mayor pertinencia para la: ◦ Seguridad ◦ Eficacia  Aplicable a: ◦ Materiales de partida y productos intermedios ◦ Sustancia activa (ingrediente activo) ◦ Producto terminado  Estrecha relación con el proceso productivo, la evaluación no clínica y clínica ICH Q6B Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products
  19. 19. Ingrediente activo  Apariencia y descripción  Identidad ◦ Combinación ensayos FQ e IQ  Pureza e impurezas (de proceso)  Potencia (actividad biológica)  Cantidad (masa) Producto terminado Además de las del IFA:  Pruebas generales (Farmacopeas):  Esterilidad/Límite microbiano  Endotoxinas en inyectables  Materia particulada en inyectables  Uniformidad  Humedad en liofilizados
  20. 20.  Actividad biológica: ◦ Atributo imprescindible para productos biológicos (imposibilidad técnica de determinar estructura molecular en cada lote) ◦ Funcionalidad (conservación de estructura terciaria) ◦ Relevante para la eficacia (o seguridad)  Potencia: (expresada en unidades): Medida cuantitativa de la actividad biológica  Cantidad o contenido (masa): medición físico-química. Métodos in-vitro (ex-vivo) • Celulares: respuesta bioquímica o fisiológica • Bioquímicos Ej. actividad enzimática • Reacciones ligando-receptor Inmunoensayos Ej. ELISA de competencia Métodos in vivo (bioensayos) • En modelos animales: respuesta del organismo Ej. Inmunogenicidad de vacunas • En humanos Ej. Actividad alergénica por prueba de punción en vacunas de alergenos, para referencias
  21. 21.  Selección de “metámetros”  Función dosis-respuesta  Precisión (variabilidad intrínseca)  Método estadístico de las rectas paralelas Potencia relativa Conc. señal Compara la función de respuesta con respecto a un referencia • mayor especificidad • mayor precisión
  22. 22. Curva Dosis-Respuesta -20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 0.1 1 10 100 1000 10000 Potencia (UB/mL) Inhibición(%) DPT DPT re DSB DSB re BLT BLT re Log(Potencia relativa): Distancia horizontal con respecto a la RI
  23. 23. 0.53 -1.87Intradermal parallel test (ID50 EAL) [5] Method Precision (CI95%) Parallel Skin Prick Test (σ = 0.103) 0.628 - 1.594 IgE Inhibition ELISA (BIOCEN) 0.60-1,66 SPT Test Histamine standard 10 mg/mL (Nordic Guidelines) [7] ~ 0.3 – 3.0 0.53 -1.87Intradermal parallel test (ID50 EAL) [5] Method Precision (CI95%) Parallel Skin Prick Test (σ = 0.103) 0.628 - 1.594 IgE Inhibition ELISA (BIOCEN) 0.60-1,66 SPT Test Histamine standard 10 mg/mL (Nordic Guidelines) [7] ~ 0.3 – 3.0 A method for relative potency determination of new In-House Reference batches of allergen products, by parallel Skin Prick Test AAlexis Labrada, Yunia Oliva, Maytee Mateo, Raúl L Castro, Arelis Más, Bárbara Navarro* Allergens Dept., National Center of Bioproducts (BIOCEN), Havana, Cuba (*) Poly-clinic Capdevila, Boyeros, Havana, Cuba e-mail: labrada@biocen.cu AllergenVaccines 2009 Varadero, Cuba
  24. 24.  Marcadores de actividad biológica  Ensayos de contenido de proteínas o antígenos  Ejemplo: ◦ Contenido Der s 1/Der p 1 (alergenos de ácaros) por ELISA-MAb ◦ Correlación con la actividad alergénica total (in-vivo) r = 0,88 N= 9, p= 0,002
  25. 25.  Contenido de proteína(s)  Electroforesis ◦ SDS-PAGE ◦ IEF ◦ Electroforesis capilar  Cromatográficos ◦ HPLC  Estructura ◦ Mapeo peptídico ◦ Espectrometría de Masa (PM) ◦ Secuencia N-terminal aa ◦ Espectrometría (Dicroísmo circular)
  26. 26.  Electroforesis (SDS-PAGE): peso molecular  Isoelectroenfoque (IEF): punto isoeléctrico ◦ “Isoformas”
  27. 27. Perfil de PM de las proteínas del extracto alergénico de Blomia tropicalis. SDS-PAGE en condiciones reductoras
  28. 28.  Western Blotting IgE (perfil alergénico) como ensayo semicuantitativo 29 SDS-PAGE Inmunodetección IgE sérica Anti IgE marcada Análisis densitométrico Metámetro: Altura de los picos N
  29. 29.  Asegurar que un procedimiento analítico dará resultados reproducibles y confiables  Validación prospectiva con criterios de aceptación pre-establecidos, en una serie de ensayos
  30. 30. Identificación Impurezas Contenido/ Potencia Cuant. Límite Exactitud - + - + Precisión - Repetibilidad - Precisión intermedia /Reproducibilidad - - + + - - + + Especificidad + + + + Límite de detección/cuantificación - + + - Linealidad - + - + Rango - + - + ROBUSTEZ: debe ser considerado en la fase de desarrollo
  31. 31. Impreciso pero exacto Preciso pero inexacto
  32. 32. ELISA inhibición IgE n=65 WB IgE (Intensidad) n=21 ELISA-AcM Der s 1 n=12 ELISA-AcP Grupo 1 n=12 IC95% 60 -166% 24% 31% Der s 1: 13% Der p 1: 17% 33 Ej. aplicados para productos alergénicos en BIOCEN (resultados de los estudios de validación)
  33. 33. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 1 10 100 1000 Concentración de Der p1 (ng/ml) D.O.450nm Rango lineal Y = m • Log ( x) + n Bioensayos: generalmente no lineales Ej. ELISA
  34. 34.  Sensibilidad analítica (Límite de cuantificación) 35 Assay range ELISA-MAb Der s 1 ELISA-MAb Der p 1 ELISA-PolyAb Der s 1 ELISA-PolyAb Der p 1 ELISA IgE DS/DP W B IgE 1 10 100 1000 10000 1 10 100 1000 10000 35 25 16 30 1616 AllergenicPotencyBU/mL Allergencontent,ng/mL AllergenVaccines 2009 Varadero, Cuba
  35. 35.  Indispensables en productos biológicos  Comparación en ensayos de actividad biológica y FQ  Sistema de Unidades (Internacionales)  Requisitos: ◦ Homogeneidad ◦ Caracterización (+ que para los lotes de producción) ◦ Estabilidad (usualmente liofilizados)  Estudios acelerados ◦ Trazabilidad (MR secundarios)
  36. 36. MR biológicos  Definen al analito  Unidades de actividad (arbitrarias o por definición según ensayo)  No requieren ser puros  El lote de reemplazo no es idéntico al anterior ¿trazabilidad? MR químicos  Caracterización F-Q completa  Unidades de masa (SI)  Alta pureza  Completa trazabilidad
  37. 37. Banco celular Inóculo Fermentación/ Cultivo Cosecha •Cuerpos de inclusión (precipitación/resolubilización) •Sistemas de expresión solubles Purificación •Cromatografías líquida (IE, HIC, gel-filtración) • Afinidad (MAb) •Ultrafiltración Esterilización (filtración) “Upstream” “Downstream” Colección de material de partida Extracción GMP
  38. 38.  Fermentadores 2000L  Planta de Ingredientes Activos BIOCEN  Centrífugas de flujo continuo
  39. 39.  Variabilidad intrínseca Comparación Biológicos Químicos PM, Kda 5-200 (± 1) 0.05-2 (± 0.01) Registros de lote > 250 <10 Ensayos > 2000 < 100 Puntos críticos > 5000 < 100 Datos de proceso > 60 000 <4000
  40. 40.  Análisis de Riesgo (ICH Q9 Quality Risk Management)  Capacidad de proceso: estimación estadística de la probabilidad de fallos  Capacidad de proceso: • Productos químicos > 99 % • Productos biológicos ~95% Gráfico de control, Potencia alergénica VALERGEN, 28 lotes consecutivos 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 0 5 10 15 20 25 Mean log(p) Mean Control limits Specification Low er limit Upper limit Variabilidad total Variabilidad proceso 43%Error analítico 57% σ = 0,099
  41. 41.  Contaminación biológica ◦ Microbiológica ◦ Endotoxinas ◦ Proveniente del hospedero (ADN, proteínas) ◦ Virus  Banco celular  Sustratos (medios de cultivo de origen animal o humano)  Columnas de inmunoafinidad  Excipientes (Albúmina humana)  Necesidad de procesos de inactivación/remoción de virus  Modificación/degradación del producto ◦ Intrínseca (banco de células) ◦ provocada por el proceso  ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin  ICH Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products
  42. 42. Producción de AcM
  43. 43.  Actividad biológica (específica) Modificaciones estructurales Herramientas analíticas físico-químicas Truncado SE HPLC, SDS-PAGE, AUC, mapeo de péptidos con MS, RP HPLC Alteraciones en la glicosilación Electroforesis Capilar, LC-MS, MS, MALDI-TOF Isomerización RP HPLC Agregación SE-HPLC, electroforesis, AUC Oxidación mapeo de péptidos con MS Deamidación cIEF, mapeo de péptidos con MS, CEX-HPLC Plegamiento incorrecto RP-HPLC, NMR Impurezas específicas Herramientas analíticas Proteínas del hospedero ELISA (Ac policlonales) Proteínas del proceso de purificación (anticuerpos, Proteína A) ELISA, SDS-PAGE ADN del hospedero Hibridización Endotoxinas LAL
  44. 44. Formulación Aséptica •Excipientes •Vacunas: •Antígeno(s) •Adyuvante (adsorción en gel de Hidróxido de Aluminio) Llenado aséptico Sistema automático de formulación aséptica, Planta de Parenterales No. 2 BIOCEN Liofilización Usifroid SMH-100 BIOCEN
  45. 45.  Secado por medio de sublimación (del estado congelado sólido a vapor)  Útil para sustancias termolábiles (proteínas)  Ventajas: ◦ Estabilidad ◦ Flexibilidad en la reconstitución del producto (volumen) y diferentes presentaciones.
  46. 46.  Receta: parámetros de temperatura y presión, en las diferentes etapas  Formulación apropiada: agentes de carga, excipientes  Humedad de los tapones  Sistema CIP/Esterilización  Controles de calidad: ◦ Forma de la pastilla ◦ Humedad residual ◦ Actividad biológica
  47. 47.  Propiedades intrínsecas de los biológicos ◦ Susceptibles a degradación ◦ Termolábiles, generalmente conservados en refrigeración  Diseño de estudios de estabilidad ◦ Tiempo real ◦ Uso de ensayos de actividad biológica (poca precisión) ◦ IFA y productos intermedios ◦ Producto terminado  Liofilizados/reconstituidos  Interacción con contenedor-cierre (posición invertida)  Estrés ICH Q5C STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
  48. 48. Métodos analíticos principales (indicativos de estabilidad)  Físico-químicos (alteraciones del peso molecular, carga, hidrofobicidad) ◦ Perfiles electroforesis: SDS-PAGE, IEF ◦ Cromatográficos: HPLC (RP, IEC, gel filtración) ◦ Modificaciones estructurales: dicroísmo circular, mapeo péptídico.  Indicativos de actividad biológica ◦ Bioquímicos ◦ Inmunoquímicos: Immunoblotting, ELISA Mecanismos de degradación de las proteínas en conservación  Oxidación  Deamidación  Agregación  Fragmentación (hidrólisis, proteólisis)
  49. 49.  3 lotes por producto 0.3 Potencia alergénica total 0 3 6 9 12 15 0.1 1 10 0.3 DS 4°C DS 37°C BT 4°C BT 37°CDP 37°C 18 24 30 36 42 48 54 60 66 DP 4°C Tiempo (meses) Potenciarelativa
  50. 50. Glic. Soldatova LN, Paupore EJ, Burk SH, Pastor RW, Slater JE. The stability of house dust mite allergens in glycerinated extracts. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(3):482-8
  51. 51.  Tendencias (regresión lineal, semilog, IC95%) Stability of allergenic potency 0 3 6 9 12 -0.6 -0.4 -0.2 -0.0 0.2 4°C 37°C 60°C t (months)Log(Rel.Potency) Medicamento químico Biológico (Extracto alergénico de Blomia tropicalis)
  52. 52.  ICH Q10 Pharmaceutical System  ICH Q8 Pharmaceutical Development  Aplicación de GMP, GLP, GCP  ISO-9001:2000 Sistemas de gestión de la calidad ◦ Sistema integrado desde “Diseño y Desarrollo” ◦ Certificación
  53. 53.  Revisión del diseño y desarrollo  Planificación, etapas  Evaluación: ◦ “Verificación:” requisitos de los elementos de entrada, comparaciones, controles de calidad. ◦ “Validación:” capacidad de satisfacer su uso previsto  Control de cambios  Mejora continua Elementos de entrada en la I+D ◦ Especificaciones de diseño: ◦ Funcionalidad ◦ Seguridad (ambiental) ◦ Fiabilidad (estabilidad) ◦ Composición/Calidad Salidas: ◦ Especificaciones de productos y procesos ◦ Prototipos/productos
  54. 54.  ICH Q8  ICH Q10 • Ingrediente activo • Formulación y envase primario • Sistema de entrega • Procesos y escalado • Métodos analíticos Desarrollo Farmacéutico • Del desarrollo a la producción • Entre instalaciones Transferencia de la tecnología Producción Descontinuación Ciclo de vida del producto: Soporte al “espacio de diseño” “Espacio de Diseño”: combinación de variables de entrada capaz de garantizar la calidad.  Las variaciones dentro del “espacio de diseño” no se consideran “cambios”.
  55. 55. Elementos del sistema de calidad Desarrollo Transferencia de la tecnología Fabricación Acciones correctivas y preventivas (CAPA) La metodología puede ser útil Puede ser usado (mejora continua) Requerido Control de cambios Flexible Documentación Trazabilidad Mayor formalidad Información a la gerencia Estricto Evaluación (monitoreo) del desempeño de procesos y productos Necesario Necesario Requerido Revisión gerencial del desempeño de procesos y calidad de productos aspectos (ISO: Revisión del diseño) aspectos (ISO: Revisión del diseño) Sistema estructurado (mejora continua) • ICH Q8 y Q10

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