breve traducción de trabajos actuales sobre hipotiroidismo en pediatría

2. Introducción
 El hipotiroidismo congénito ocurre en 1:2000 a 1:4000
RN y es la causa prevenible más común de retardo
mental.
 El hipotiroidismo congénito es una urgencia, el
objetivo es prevenir el retardo mental que es
irreversible si se demora la terapia

3.  La mayoría de los RN con hipotiroidismo tienen pocos
o ningún síntoma o signo de su deficiencia hormonal,
por lo que el diagnostico clínico se hace dificultoso.
 Es por esto que a mediados de los años 70 comenzó en
EEUU el programa de screening de hipotiroidismo
congénito.

4. Situación en chile
 Tamizaje neonatal en Chile desde los ‘90
 Incidencia en Chile 1/ 2892
Área metropolitana 1/ 4000
Antofagasta 1/ 2228

5. epidemiología
 Francia: 1:4000
 Grecia: 1:1800
 EEUU: 1:4094 (1987) y 1:2372 (2002)
 New york program (2000-2003):
 caucásicos: 1:1815
 Afroamericanos: 1:1902
 latinos: 1:1559
 Asiáticos: 1:1016
 Embarazo múltiple >2: 1:575
 Gemelos: 1:876
 No gemelos: 1:1765
 Pretermino: 1:1396
 Termino: 1:1843
 Madre mayor a 40 años: 1:1328
 Madre menor a 20 años: 1:1703
Gaudino R, Garel C, Czernichow P, Léger J. Proportion of various types of thyroid disorders among newborns with congenital hypothyroidism and
normally located gland: a regional cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:444.
Skordis N, Toumba M, Savva SC, et al. High prevalence of congenital hypothyroidism in the Greek Cypriot population: results of the neonatal
screening program 1990-2000. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18:453.
Harris KB, Pass KA. Increase in congenital hypothyroidism in New York State and in the United States. Mol Genet Metab 2007; 91:268.

6.  Frecuencia M:H 2:1
 Las mujeres presentan más tiroides ectópica
 Los caucásicos presentan más agenesia respecto a los
afroamericanos
 La dishormonogenesis no tiene diferencias
epidemiológicas entre razas
Eugène D, Djemli A, Van Vliet G. Sexual dimorphism of thyroid function in newborns with congenital hypothyroidism. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90:2696.
Stoppa-Vaucher S, Van Vliet G, Deladoëy J. Variation by ethnicity in the prevalence of congenital hypothyroidism due to
thyroid dysgenesis. Thyroid 2011; 21:13.

7. etiología
Nagasaki K, Asami T, Ogawa Y, et al. A study of the etiology of congenital hypothyroidism in the Niigata prefecture of Japan in
patients born between 1989 and 2005 and evaluated at ages 5-19. Thyroid 2011; 21:361.

8. Disgenesia tiroidea
 Su forma más común es la tiroides ectópica, donde las
mujeres predominan (104 vs 37).
 5% de los pacientes con disgenesia presentan otra
malformación, más comúnmente defectos septales
cardiacos.
 RN con trisomía 21 presentan una incidencia más alta
de disgenesia tiroidea
Devos H, Rodd C, Gagné N, et al. A search for the possible molecular mechanisms of thyroid dysgenesis: sex ratios and associated
malformations. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2502.
van Trotsenburg AS, Kempers MJ, Endert E, et al. Trisomy 21 causes persistent congenital hypothyroidism presumably of thyroidal
origin. Thyroid 2006; 16:671.

9. Resistencia a TSH
 Mutaciones en el receptor de TSH que lleva a tener
elevados niveles de TSH y bajos niveles de T4.
 Detectado en el 5% de los RN con hipotiroidismo
clínicamente notorio
Sunthornthepvarakui T, Gottschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Brief report: resistance to thyrotropin caused by
mutations in the thyrotropin-receptor gene. N Engl J Med 1995; 332:155.

10. Dishormonogenesis
 Herencia autonómica recesiva
 El defecto más común esta en la actividad de la
peroxidasa tiroidea
 Otros:
 Defecto en el transporte de yodo
 Defecto en la generación de la hidrogeno peroxidasa
 Producción anormal de tiroglobulinas
 Deficiencia de yodotirosina dehalogenasa
Bakker B, Bikker H, Vulsma T, et al. Two decades of screening for congenital hypothyroidism in The Netherlands: TPO
gene mutations in total iodide organification defects (an update). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3708.

11. Otras causas
 Defectos en el transporte de hormonas tiroideas
 Defectos en el metabolismo de hormonas tiroideas
 Resistencia a hormonas tiroideas
 Hipotiroidismo central

12. Hipotiroidismo transitorio
 Más común en Europa que en América.
 Causas
 Deficiencia de yodo
 Transferencia placentaria de TRB-Ab
 Uso de drogas anti-tiroideas
 Exposición a altas dosis de yodo (amiodarona,
yodopovidona, contraste de yodo)
 Gran hemangioma hepático
Delange F, Dalhem A, Bourdoux P, et al. Increased risk of primary hypothyroidism in preterm infants. J Pediatr 1984; 105:462. Zakarija M, McKenzie JM,
Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990;
70:1239. Brown RS, Bellisario RL, Mitchell E, et al. Detection of thyrotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots. J Clin Endocrinol Metab
1993; 77:1005. pacaud D, Huot C, Gattereau A, et al. Outcome in three siblings with antibody-mediated transient congenital hypothyroidism. J Pediatr
1995; 127:275. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE, Martino E. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function
and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest 2001; 24:116. Mouat F, Evans HM, Cutfield WS, et al. Massive hepatic hemangioendothelioma
and consumptive hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:701. Bourjeily G, Chalhoub M, Phornphutkul C, et al. Neonatal thyroid function:
effect of a single exposure to iodinated contrast medium in utero. Radiology 2010; 256:744.

13. Clínica
 Más del 95% de los RN con hipotiroidismo tienen
pocos (si es que tienen) síntomas o signos que orienten
el diagnostico.
 Antecedentes familiares puede ayudar:
 Vivir en zona con carencia de yodo
 Madre con enfermedad tiroidea autoinmune
 Antecedente familiar de dishormonogenesis
 Uso de yodo o drogas anti-tiroideas en el embarazo
Alm J, Hagenfeldt L, Larsson A, Lundberg K. Incidence of congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal laboratory screening
versus clinical symptoms as indicators leading to diagnosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1171.

14. In útero
 Variabilidad cardiaca disminuida al RBNE (50%)
 Se asocia a una mayor frecuencia de malformaciones
congénitas, principalmente cardiacas.
Shoham I, Aricha-Tamir B, Weintraub AY, et al. Fetal heart rate tracing patterns associated with congenital hypothyroidism. Am J
Obstet Gynecol 2009; 201:48.e1. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, et al. A population-based study on the frequency of additional
congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism
(1991-1998). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:557.

15. Periodo neonatal
 Tamaño normal  Piel seca
 Peso normal o aumentado  Hipotermia
 Circunferencia craneal  Ictericia prolongada (>3d)
aumentada  Bocio al nacer en unos pocos con
 Epífisis de rodilla no calcificada dishormonogenesis, generalmente
(más común en hombres) se desarrolla más tarde
 Letárgia  Mal apetito
 Hipokinesia  Deglución dificultosa
 Constipación  Edema genital
 Macroglosia  Voz ronca (llanto)
 Hernia umbilical  Bradicardia
 Fontanelas posterior >5mm  Episodios de apneas
 Hipotonía  Cardiomegalia
 Distencion abdominal  Cianosis perisferica
Law WY, Bradley DM, Lazarus JH, et al. Congenital hypothyroidism in Wales (1982-1993): demographic features, clinical presentation and
effects on early neurodevelopment. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:201.
Van Vliet G, Larroque B, Bubuteishvili L, et al. Sex-specific impact of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis on skeletal
maturation in term newborns. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2009.

16. Alm et al. Brit Med J 289:1171-175, 1984

19. Desarrollo
 Retardo mental
 RDSM
 Talla baja
 Retraso en la erupción dental
 Hernia umbilical
 Hernia inguinal
 Pubertad retrasada
 Dificultad en el aprendizaje

20. Programas de tamizaje

21.  Programas de tamizaje ya son rutina en EEUU,
Canadá, Europa, Israel, Japón, Australia y nueva
Zelandia.
 En el resto del mundo se están desarrollando aun, y en
Chile el programa actual mide la TSH plasmática.
 En 1992 el MINSAL inició el programa de tamizaje en
la región metropolitana, y en 1998 en todos los
servicios públicos del país.

22. Determinación de TSH en sangre total de
tarjeta de papel filtro en Chile
 Inmunoradiometria (IRMA)
 Punto de corte es menor o igual a 20 mUI/ml
 Inmunofluorometria (DELFIA)
 Punto de corte menor o igual a 15 mUI/ml
 Sobre estos valores de debe pedir una segunda muestra

23. Requisitos para la toma de muestra
 Tener más de 40 horas de vida(idealmente a partir de las 48hrs).
 Notificar si está en tratamiento con antibióticos (igual debe ser recolectada)
 Especificar que el RN este recibiendo leche materna o artificial al menos 24
horas. Informar si esta con nutrición parenteral.
 Todos los prematuros deben tener 7 días de vida, aquellos <35 semanas de
gestación, se toma a los 7 días y deben ser recitados para un nuevo examen
a los 15 días de vida.
 Los RN patológicos deberán ser examinados al cumplir con los requisitos
mencionados.

24. Causas de falsos positivos
 Muestra tomada antes de 40 hs de vida
 Muestra contaminada con alcohol iodado
 Exposición materna a medicamentos anti-tiroideos
 Exposición del niño o la madre a yodopovidona
 Hipoalbuminemia

25. Causas de falsos negativos
 Prematuros (<35 semanas)
 Deficiencia de globulina ligadora de T4
 Hipotiroidismo central
 Error de laboratorio
 Tratamiento con dopamina o dexametasona
 Transfusiones sanguíneas

26. Diagnostico definitivo
 TSH plasmática mayor a 10 mUI/ml
 T4 plasmática menor a 10 ug/dl
 T4L plasmática menor a 0.8 ng/dl
 Cintigrafía tiroidea alterada
 Retardo edad ósea en radiografía de rodilla
 En una hipertirotropinemia solo se altera la TSH

27. IRMA
TSH
0.1 – 16.0 > 20 0
16-20
mUl/ml mUl/ml
mUl/ml
Repetir
tarjeta
<20 >20
mUI/ml mUI/ml
Pedir
muestra de
suero
TSH TSH >10 mUI/ml TSH >10 mUI/ml
normal y T4
normal T4 >10 ng/dl T4 <10 ng/dl
hipertirotropinemi Hipotiroidismo
negativo
negativo
a congénito

28. DELFIA
TSH
0.1 – 15.0
12-15 > 15 mUl/ml
mUl/ml
mUl/ml
Repetir
tarjeta
<15 mUI/ml >15 mUI/ml
Pedir
muestra de
suero
TSH TSH >10 mUI/ml TSH >10 mUI/ml
normal y T4
normal T4 >10 ng/dl T4 <10 ng/dl
hipertirotropinemi Hipotiroidismo
negativo
negativo
a congénito

29. Tratamiento
 Debe iniciarse antes de los 15 días de vida y el paciente
tiene que controlarse periódicamente de por vida.
 Es importante educar adecuadamente a los padres y
entregar todas las indicaciones por escrito

30. Medicamento
 Levotiroxina Sódica (100ug/m2)
 Comenzar con 10 a 15 μg/kg/día
 Mantener niveles T4 entre 10 – 16 μg/dl y T4L entre 1.4
a 2.4ng/dl desde los 30 días de tratamiento.
 Mantener de por vida, preferir dosis altas
 Macerar tabletas y combinar con leche materna o
formula.
American Academy of Pediatrics, Rose SR, Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, et al.
Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117:2290.
Selva KA, Harper A, Downs A, et al. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and
time to reach target T4 and TSH. J Pediatr 2005; 147:775.

31. Control periódico
 Historia Clínica Completa(datos de contacto)
 Control Clínico
 0 a 1 mes de edad c/15 días
 1 a 12 meses de edad mensual
 12 a 36 meses de edad c/3 meses
 > 36 meses de edad c/ 6 meses
 Rx edad ósea : 3, 6 y 12 meses y después anual
 Ex. Neurológico: 3, 12 y 18 meses, posteriormente anual.
 Ex. Psicométrico: 3, 12, 18 y 24 meses, anual hasta los 4 años.

32. Dosis de L-tiroxina según edad
edad Ug/d Ug/Kg/d
0-6 m 10-15
25-50
6-12 m 50-75 8-10
1-5 a 75-100 5-6
6-12 a 100-150 4-5
> 12 años 100-200 2-3

33. pronostico
 Si el tratamiento es realizado exitosamente, el paciente
debería crecer normalmente y alcanzar los hitos del
desarrollo como corresponde, así como un CI normal.
Solo un pequeño grupo desarrolla ciertas alteraciones
neurológicas.
 Se esta estudiando el aumento en la frecuencia de
obesos a partir de los 5 años, y algunos problemas en la
función cardiaca en aquellos adultos que nacieron con
hipotiroidismo.
Aronson R, Ehrlich RM, Bailey JD, Rovet JF. Growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. J Pediatr
1990; 116:33. Arenz S, Nennstiel-Ratzel U, Wildner M, et al. Intellectual outcome, motor skills and BMI of children with congenital
hypothyroidism: a population-based study. Acta Paediatr 2008; 97:447. Salerno M, Oliviero U, Lettiero T, et al. Long-term cardiovascular
effects of levothyroxine therapy in young adults with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2486.

36. Introducción
 Es la alteración más común de la tiroides en los niños,
y más frecuentemente se genera por tiroiditis
autoinmune.
 Cualquiera sea la causa, la disminución de la función
de las hormonas tiroideas tiene efectos deletéreos en el
crecimiento, desarrollo puberal y rendimiento escolar.
Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR, et al. Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood. J Pediatr 1975;
86:675.

37. Clínica
 Bocio (signo físico más frecuente en  Dolores musculares
tiroiditis)  Alteraciones visuales y cefaleas
 Disminución en la velocidad de (hipófisis)
crecimiento  Talla baja
 Disminución en el rendimiento  Sobrepeso
escolar  Facie abotagada
 Pereza
 Bradicardia
 Letargia
 Hiporeflexia
 Intolerancia al frio
 Pubertad retrasada
 Constipación
 Pubertad precoz (raro)
 Piel seca
 Galactorrea
 Cabello quebradizo
 amenorrea
 Mixedema facial
de Vries L, Bulvik S, Phillip M. Chronic autoimmune thyroiditis in children and adolescents: at presentation and during long-term follow-up.
Arch Dis Child 2009; 94:33.
Ozer G, Yüksel B, Kozanoğlu M, et al. Growth and development of 280 hypothyroidic patients at diagnosis. Acta Paediatr Jpn 1995; 37:145.

38. Etiología

39. Tiroiditis autoinmune (Hashimoto)
 Causa más frecuente en niños
 Genera atrofia de la glándula o bocio
 Más común en mujeres y en caucásicos
 Su presentación más común es bocio eutiroideo
Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, et al. Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical,
epidemiological and laboratory properties of the disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:1199.

40. Patogenia
 Tiroiditis atrófica: citotoxicidad mediada por células
que lleva a la apoptosis de las células foliculares.
 Tiroiditis bociosa: los anticuerpos estimulan el
crecimiento de la glándula, exceso de TSH y/o
infiltración linfocítica.
Matsuura N, Konishi J, Yuri K, et al. Comparison of atrophic and goitrous auto-immune thyroiditis in children: clinical, laboratory and
TSH-receptor antibody studies. Eur J Pediatr 1990; 149:529.

41. Patologías asociadas
 Síndrome de Down
 Síndrome de Turner
 Síndrome de Klinefelter
 Diabetes tipo I
 Enfermedad celiaca
 Se recomienda tamizaje anual
Mazen I, El-Ruby M, El-Bassyouni HT. Variable associations of Klinefelter syndrome in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23:985. Ivarsson SA,
Ericsson UB, Gustafsson J, et al. The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome. Acta Paediatr 1997; 86:1065.
El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K, et al. Hypothyroidism is common in turner syndrome: results of a five-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab
2005; 90:2131. Riley WJ, Maclaren NK, Lezotte DC, et al. Thyroid autoimmunity in insulin-dependent diabetes mellitus: the case for routine screening.
J Pediatr 1981; 99:350. Cassio A, Ricci G, Baronio F, et al. Long-term clinical significance of thyroid autoimmunity in children with celiac disease. J
Pediatr 2010; 156:292. DeBoer MD, LaFranchi S. Differential presentation for children with autoimmune thyroiditis discovered because of symptom
development or screening. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21:753.

42. Complicaciones
 Derrame pleural y pericárdico
 Encefalopatía de Hashimoto
Martinez-Soto T, Deal C, Stephure D, et al. Pericardial effusion in severe hypothyroidism in children. J Pediatr Endocrinol Metab
2010; 23:1165.
Alink J, de Vries TW. Unexplained seizures, confusion or hallucinations: think Hashimoto encephalopathy. Acta Paediatr 2008;
97:451.

43. Diagnostico
 Ante la sospecha clínica deben pedirse exámenes de
laboratorio:
 TSH
 T4 total
 T4 libre
 Tiroglobulina sérica
 Anti-TPO
 Estudios de imagen si corresponde

44. Valores normales
Nelson, J Pediatr 1993; 123:899; Elmlinger, Clin Chem Lab Med 2001; 39:973; and Esoterix (Endocrine Sciences).

45. Interpretación de resultados
 TSH alta/T4 baja: hipotiroidismo primario
 TSH ligeramente alta (< 7.5 mUI/L): repetir examen (mayoría
normaliza)
 TSH alta/ T4 normal: hipotiroidismo subclínico
 TSH baja/T4 baja: hipotiroidismo central (8AM:4PM<1.3)

46. Tratamiento
 L-tiroxina sódica:
 1-3 años: 4-6 mcg/kg/d
 3-10 años: 3-5 mcg/kg/d
 >10 años: 2-4 mcg/kg/d
Preferir dosis en la mitad del rango, a menos que sea de Dx tardío, donde se prefiere las
dosis más bajas.
 Objetivo:
 TSH: 0.5-2.0 mUI/L (irrelevante en hipoT central)
 T4: 9-13 ug/dL
 T4L: 1.2-1.8 ug/dL
Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and
monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:3.

47. Pronostico
 El hipotiroidismo severo antes de la pubertad, a pesar
del tratamiento, puede significar un déficit de estatura
de 8-14 cm.
 El tratamiento en pacientes con hipotiroidismo
crónico puede generar mal rendimiento escolar e
hiperactividad, además de pseudotumor cerebri poco
después de iniciar el tratamiento
Rivkees SA, Bode HH, Crawford JD. Long-term growth in juvenile acquired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. N Engl J Med 1988;
318:599. Rovet JF, Daneman D, Bailey JD. Psychologic and psychoeducational consequences of thyroxine therapy for juvenile acquired hypothyroidism. J
Pediatr 1993; 122:543. Van Dop C, Conte FA, Koch TK, et al. Pseudotumor cerebri associated with initiation of levothyroxine therapy for juvenile
hypothyroidism. N Engl J Med 1983; 308:1076.

48.  Una vez iniciada la terapia, debe mantenerse hasta que
el desarrollo puberal este completo, luego de esto pude
plantearse la posibilidad de discontinuar la L-tiroxina y
medir la función tiroidea un mes después.
Sklar CA, Qazi R, David R. Juvenile autoimmune thyroiditis. Hormonal status at presentation and after long-term follow-up. Am J Dis Child 1986; 140:877.
Moore DC. Natural course of 'subclinical' hypothyroidism in childhood and adolescence. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150:293. Wang SY, Tung YC, Tsai
WY, et al. Long-term outcome of hormonal status in Taiwanese children with Hashimoto's thyroiditis. Eur J Pediatr 2006; 165:481.