Hipertiroidismo pediátrico
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El documento proporciona información sobre la hipertiroidismo en pediatría. Explica que la etiología más común es la enfermedad de Graves-Basedow, que representa el 90% de los casos. Describe los síntomas clínicos como alteraciones oculares, retardo del lenguaje y desarrollo neuromotor en menores de 4 años. El diagnóstico se realiza mediante análisis de TSH y T4. El tratamiento incluye betabloqueantes, medicamentos antitiroideos y cirugía. La remisión es menos frecu
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Hipertiroidismo pediátrico
- 1. HIPERTIROIDISMO EN PEDIATRÍA Dras. Furtenbach P. – Pereda J. Dra. Asist. Mintegui G.
- 2. Definición Tirotoxicosis Manifestaciones clínicas y bioquímicas resultantes de exceso de hormonas tiroideas Hipertiroidismo (HT) Hormonas tiroidea de origen tiroideo
- 3. Incidencia Enfermedad rara en infancia 5% de todos los HT Infrecuente antes de 5 años Aumenta en la pubertad Relación niñas/niños, 5/1
- 4. Etiología 90 % enfermedad de Graves Basedow Prevalencia en niños 1/5.000 Pico máximo 11 y 15 años Incidencia: 0.8-3.8/100.000
- 5. Enfermedad de Graves Basedow (EGB) Patogenia Ac contra el receptor de la TSH Predisposición genética-factor ambiental desencadenante Niños con trisomía 21 riesgo aumentado Más frecuente en niños con otras patologías autoinmunes e historia familiar
- 6. Clínica ©Asociación Española de Pediatría Insidiosa
- 7. Alteraciones oculares Frecuentes Menos graves que en adultos Exoftalmos Retraso movimiento palpebral Retracción palpebral Ausencia del parpadeo espontaneo Hiperemia conjuntival Edema periorbitario Lagrimeo excesivo Dolor Molestias oculares diplopía
- 8. Menores de 4 años Presentación atípica Retraso lenguaje Retraso neuromotor Trastornos gastrointestinales Desnutrición grave Difícil diagnóstico
- 9. EGB sugiere + neoplasia maligna Nódulo/s asociada tiroideo/s
- 10. Diagnóstico Sospecha clínica Determinación TSH y T4L EGB: TSH suprimida y T4L elevada (95%) Ac anti receptor de TSH en mayoría Ac TPO 75%, ac Tg 25-55% Tumor secretor TSH: TSH y T4L elevadas-RNM Resistencia periférica a la acción de hormonas tiroideas: TSH y T4L elevadas pero clínica de hipotiroidismo Imagen no de rutina
- 11. Diagnóstico diferencial tirotoxicosis ©Asociación Española de Pediatría
- 12. ©Asociación Española de Pediatría
- 13. Tratamiento Objetivo Disminuir exceso hormonas tiroideas Opciones Antitiroideos (ATS) Yodo Tiroidectomía total o subtotal Controvertido Ninguno exento de complicaciones
- 14. Betabloqueantes Propanolol 0.5-2 mg/kg/día ATS Primera elección Metimazol (MTZ) 0.5-1 mg/kg/día (máx. 30 mg/día) 1-2 años Propiltiuracilo (PTU) 5-10 mg/kg/día (máx. 300 mg/día) Hemograma y funcional y enzimograma hepático previo inicio
- 15. Logrado eutiroidismo disminuir dosis MTZ 50% “bloquear y asociar” (MTZ y levotiroxina) (Evitar)
- 16. Menos del 30% remite a los 2 años Sexo masculino Menor edad al diagnóstico Bocio grande menor posibilidad Pacientes prepúberes de Menor índice de masa corporal remisión Oftalmopatía Recaídas previas Niveles elevados de T4L o de TSI
- 17. Efectos secundarios más frecuentes que adultos 20-30% la mayoría leves Severos Agranulocitosis (mas frec con PTU, 100 primeros días) Hepatitis (más frecuentemente, severo y fulminante con PTU) suspender y consultar Fiebre enfermedad intercurrente Ictericia orina oscura heces pálidas Controversia en tratamiento definitivo si recaen, no remisión completa, o efectos secundarios.
- 18. Cirugía Cuando no tolera ATS, recidiva oftalmopatía (severa), bocios muy grandes multinodulares nódulos autónomos de gran tamaño Cirujanos expertos Complicaciones hipoparatiroidismo permanente lesiones del nervio laríngeo recurrente cicatrices queloideas. Recurrencia tras la cirugía - radioyodo
- 19. Radioyodo Uso controvertido Potencial riesgo de desarrollo de tumores Para expertos: es seguro dosis altas No se recomienda en menores de 5 años Oftalmopatía puede empeorar tras tratamiento severa: glucocorticoides. Posible efecto adverso: hiperparatiroidismo.
- 20. Hipertiroidismo fetal/neonatal: Causa + frec: Autoinmune Autolimitado Transitorio Paso de Ac a través placenta : TSH-Rs (TSI) TSH- Rb Ac TPO y TG: No patogénicos en enfermedad neonatal
- 21. EGB y embarazo Incidencia: 0,5-2,0/1000 gestantes Complicaciones materno/fetales: Prematuridad, toxemia, anemia, infecciones, DPPNI, RCIU, taquicardia, oligoamnios Ac TSI: pueden persistir años luego del tto Luego de RY o tiroidectomía: dosificar en 1er trimestre Remisión con ATS: no es tan necesario dosificar TSI, riesgo HT fetal /neonatal mínimo seguir a madre con perfil tiroideo
- 22. Tto con ATS en gestación Objetivo T4L N- alto evitar hipotiroidismo fetal Fármaco elección 1er trimestre PTU resto embarazo: MTZ
- 23. Clínica hipertiroidismo fetal/neonatal Feto RCIU, Hydrops , Muerte intrauterina Detección: taquicardia, arritmias, hipotrofia, parto prematuro Recién nacido Síntomas 48h – 8 días del nacimiento si madre en tto con ATS y por 5´monodesyodinasa hepática en vida postnatal (T4 a T3) Hiperquinesia, irritabilidad, diarrea , escasa ganancia ponderal, taquicardia , vómitos, ictericia , hipertensión, IC, hepatoesplenomegalia, bocio difuso, exoftalmos Remisión completa 20 sem
- 24. Tratamiento HT neonatal PTU 5 – 10 mg/Kg/día (c/8h) MMI 0,5- 1,0 mg/Kg/día (c/8-12-24h) Lugol 1 - 3 gota c/8h (126 mg de Iodo/ml. 1gota=8 mg )
- 25. Hipertiroidismo fetal/neonatal no autoinmune INFRECUENTE Mutaciones gen TSH (familiar o esporádico) Persistente, severo Sin oftalmopatía, Ac TSH-R y TPO negativos Puede generar: EO avanzada, microcefalia, craneosinostosis, alteración del habla y desarrollo mental Dg: Biología molecular Sindrome Mc Cune- Albright Dg Biología molecular, tto: TET
- 26. Bibliografía Sandrini R, Nesi-Franca S, De Lacerda L. Hipertiroidismo. En: Pombo M. Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4° ed. Madrid: McGraw-Hill interamericana; 2010. 385-90 Iglesias F, Rodríguez Arnao MD. Hipertiroidismo. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:129-40. Disponible en: http://www.seep.es/privado/prpubli.htm Bahn R, Burch H, Cooper D, Garber J, Greenlee C, Klein I, et all. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the american thyroid association of clinical endocrinologists. ATA/AACE Guidelines. 2011. Disponible en: http://www.aace.com/files/ hyper-guidelines-2011.pdf Rodríguez-Arnao MD, Rodríguez-Arnao J. Hipertiroidismo neonatal. Anales Españoles de Pediatría.2001; 54: 9-13.Disponible en: http://www.seep.es/privado/download.asp? url=congresos/C2001/2.pdf
Notas del editor
- CLÍNICA El cuadro clínico de HT presenta múltiples manifestaciones (tabla 2), generalmente de presentación larvada, lo que en general demora el diagnóstico unos ocho meses en los niños prepúberes y cinco meses en los púberes, siendo los más representativos el bocio y el aumento de actividad adrenérgica, como taquicardia, palpitaciones, nerviosismo –que se puede manifestar como trastorno del aprendizaje o falta de atención–, irritabilidad, insomnio, cansancio, aumento del número de deposiciones, pérdida de peso, aumento del apetito, sudoración profusa y aumento de la presión arterial. Si el HT se inicia antes de la pubertad, puede retrasar el inicio puberal, y si se presenta en niñas postmenárquicas puede generar alteraciones menstruales como polimenorrea y, menos frecuentemente, oligoamenorrea. En los varones puede aparecer ginecomastia. Existen otras manifestaciones más graves aunque poco frecuentes: manifestaciones oculares graves, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, mixedema pretibial y miopatía tirotóxica. La oftalmopatía es un proceso autoinmune fuertemente realcionado con la enfermedad de Graves, no siempre aparece al mismo tiempo que el HT y no se relaciona con la severidad bioquímica de este, se ve en el 25-60% de los pacientes, siendo recomendable la valoración por un oftalmólogo cuando se presenta, aunque la oftalmopatía severa es infrecuente en niños.
- El cintigrama tiroideo y la captación de yodo no son necesarios para el estudio del HT de forma rutinaria, pero son de utilidad cuando el diagnóstico es dudoso, como ocurre en el síndrome de McCune Albright o en algunos casos de hashitoxicosis, para diferenciarlo de enfermedad de Graves. Las exploraciones morfológicas son necesarias en el caso de bocio, ecografía tiroidea en bocio difuso y gammagrafía en caso de bocio nodular.
- TRATAMIENTO Nos centraremos en el tratamiento de la enfermedad de Graves, al ser la causa más frecuente.No existe un tratamiento que corrija el desorden autoinmune de la enfermedad de Graves, el objetivo del tratamiento es disminuir el exceso de producción de hormona tiroidea y lograr el eutiroidismo. El tratamiento actual incluye varias opciones: la medicación antitiroidea, el tratamiento con radioyodo (I131) y la tiroidectomía total o subtotal. No existe una cura específica y los diversos tratamientos no están exentos de complicaciones. Existe controversia sobre el tratamiento óptimo en niños y adolescentes, aunque la mayoría de los endocrinólogos pediátricos sigue utilizando los fármacos antitiroideos como primera opción terapéutica.
- El control inicial de los síntomas se realiza con betabloqueantes para ayudar a acortar la duración de la mayoría de los síntomas mientras comienza el efecto de los fármacos antitiroideos. El betabloqueante más usado es el propranolol (en dosis de 0,5-2 mg/kg/día), cada ocho horas, hasta que disminuyan la taquicardia, la sudoración y el nervisosismo. Se retiran progresivamente, en aproximadamente dos semanas, coincidiendo con el comienzo de la actividad de los fármacos antitiroideos de síntesis. Los fármacos betabloqueantes deben evitarse en pacientes con asma e insuficiencia cardiaca, y en aquellos en los que la tirotoxicosis es la causa del fallo cardiaco. Fármacos antitiroideos: tionamidas Siguen siendo el tratamiento de primera elección en niños y adolescentes. No se recomienda su uso en el caso de bocio multinodular o nódulo solitario, porque en estos casos la remisión raramente ocurre, aunque se usan en la fase inicial para controlar gradualmente el estado hipermetabólico antes del tratamiento definitivo. Incluyen el propiltiuracilo (PTU), el metimazol (MTZ) y el carbimazol (CBZ) (análogo del metimazol). Los fármacos antitiroideos inhiben la síntesis de hormonas tiroideas actuando como sustratos preferentes de la peroxidasa tiroidea, también interfieren en la oxidación y unión de yodo a la célula tiroidea; el PTU, a su vez, inhibe la conversión periférica de T4 a T3. Poseen también efectos inmunosupresores, disminuyendo la concentración de TSHRAb. Las principales ventajas del CBZ o MTZ frente al PTU son que puede administrarse en una sola dosis diaria (aunque generalmente se reparte en 2- 3 dosis diarias), y que la incidencia de efectos secundarios graves es menor. La elección del fármaco antitiroideo varía según el país. En España, se usan de primera elección el CBZ o el MTZ, el PTU es de primera elección durante el embarazo y la lactancia, por su menor paso a la placenta y la leche materna. En el caso de crisis tirotóxica, el PTU se considera más útil al inhibir la conversión de T4 en T3. Ninguno de ellos actúa sobre la liberación de las hormonas tiroideas ya formadas, este es el motivo por el cual puede tardarse semanas en normalizar las cifras de hormonas tiroideas. La dosis inicial de CBZ o MTZ para bloquear la producción de hormonas tiroideas es 0,5- 1 mg/kg/día (máximo 30 mg/día), puede administrarse una vez al día, aunque generalmente se comienza dividiendo la dosis cada 8- 12 horas, la dosis de PTU es de 5-10 mg/kg/día (máximo 300 mg/día), administrado cada ocho horas. Dosis más bajas también se han demostrado eficaces en determinados casos. Recomendación 51 El metimazol se debe utilizar en prácticamente todos los niños que se trata con tratamiento con fármacos antitiroideos. 1 / + +0 Recomendación 53 Antes de iniciar la terapia con fármacos antitiroideos, se sugiere que los pacientes pediátricos, como punto de partida, un recuento sanguíneo completo, incluyendo recuento de glóbulos blancos con diferencial, y un perfil hepático, incluyendo bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. 2 / +00 RECOMENDACIÓN 54 Bloqueo adrenérgico beta se recomienda para niños experimentando síntomas de hipertiroidismo, especialmente aquellos con frecuencias cardíacas de más de 100 latidos por minuto. 1 / +00 En los niños en quienes el diagnóstico de hipertiroidismo de Graves está fuertemente sospechada o confirmada, y que están mostrando síntomas significativos, incluyendo pero no limitado a, taquicardia, debilidad muscular, temblor, o neuropsicológica cambios, el tratamiento con atenolol, propranolol, metoprolol o conduce a una disminución en el ritmo cardíaco y los síntomas de GD. En los pacientes con enfermedad reactiva de las vías, cardioselectivos beta-bloqueantes se puede utilizar (211), con el paciente monitoreado para la exacerbación del asma.
- RECOMENDACIÓN 51Cuando los niveles de la hormona tiroidea se normalizan, las dosis de MMI se puede reducir en un 50% o más para mantener un eutiroideo estado (205). Por otra parte, algunos médicos no optar por reducir la dosis de levotiroxina MMI y agregar para que el paciente eutiroideo, una práctica conocida como "bloquear y cambiar." Sin embargo, debido a los meta-análisis sugieren una mayor prevalencia de eventos adversos usando el bloque y reemplazar los regímenes de que el ajuste de la dosis (81,84,206), y puede haber complicaciones relacionadas con la dosis asociadas con el MMI (207), se sugiere que esta práctica, en general, ser evitado. RECOMENDACIÓN 54 Seguimiento de los niños que tomaban metimazol Después de la iniciación de la terapia de MMI, pruebas de función tiroidea (T4 libre estimado, el total de TSH T3) se obtienen mensualmente en un primer momento, y después cada 2-4 meses. Dependiendo de la gravedad de hipertiroidismo, puede tomar varios meses para los niveles elevados niveles de hormona tiroidea a caer en el rango normal de ATD. RECOMENDACIÓN 58 RECOMENDACIÓN 58 Si metimazol es elegido como el tratamiento de primera línea para GD en los niños, debe ser administrado durante 1-2 años y luego suspender, o reducir la dosis, para evaluar si el paciente está en remisión. 1 / +0 + La cuestión de cómo ATD largas debe utilizarse en niños antes de considerar cualquiera de yodo radioactivo o cirugía es un tema de estudio de la controversia y requiere investigación adicional. Los estudios prospectivos en adultos muestran que si la remisión no se produce después de 12-18 meses de terapia, hay pocas posibilidades de remisión que ocurre con el tratamiento prolongado (217). En los niños, cuando ATD se utilizan para 1-2 años, las tasas de remisión son generalmente el 20% -30%, con la remisión se define como eutiroideo durante 1 año después de la interrupción del tratamiento (187,199,214,218,219). Los estudios retrospectivos han sugerido que la posibilidad de remisión después de 2 años de ATD es baja si la glándula tiroides es grande (más de 2,5 veces el tamaño normal para la edad), el niño es pequeño (menos de 12 años) (214219) o no caucásico, suero los niveles de TRAb están por encima de lo normal en la terapia, o las estimaciones de T4L se elevó sustancialmente al momento del diagnóstico (> 4 ng / dl, el 50 pmol / l) (214). Un estudio prospectivo sugiere que la mejor probabilidad de remisión se podría predecir que el primer respuesta a los medicamentos antitiroideos, con el logro de estado eutiroideo plazo de 3 meses, lo que sugiere una mayor probabilidad. Los niños más pequeños y aquellos con altos niveles iniciales de la hormona tiroidea también se encontró que es menos probable que alcanzar la remisión dentro de 2 años en el estudio prospectivo (214). Las tasas de remisión en los niños tratados con ATD para una mayor de 2 años se han reportado. Aunque hace dos décadas, se sugirió que el 25% de los niños con GD entrar en remisión con cada 2 años de tratamiento continuado (220), otros estudios de grandes cohortes de pacientes pediátricos con GD tratados con ATD durante largos períodos no han revelado tasas de remisión similares (213 216 221). De los 120 pacientes pediátricos tratados con ATD en un centro, después de 1 año de tratamiento con ATD, el 25% estuvo en remisión, después de 2 años, el 26%, después de 4 años, el 37%, y después de 4-10 años, 15%. Es importante destacar que, el 30% de los niños que entraron en remisión eventual recaída (213). En otro gran cohorte de 184 niños tratados médicamente, después de 1 año de tratamiento con ATD, el 10% estuvo en remisión, después de 2 años, el 14%, después de 3 años, el 20%, y después de 4 años, el 23% (221). Los datos también sugieren que hay relacionados con la edad las diferencias en la capacidad de respuesta a ATD. En un estudio que comparó los resultados de 32 prepúberes y 68 púberes, la remisión se produjo en sólo el 17% de los niños prepúberes tratadas 5,9 ± 2,8 años, frente al 30% de los individuos tratados púberes 2,8 ± 1,1 años (219). En otro informe, el curso de la GD se comparó en 7 prepúberes, púberes 21, y 12 niños después de la pubertad (216). La remisión se consiguió en 10 pacientes (28%) con tasas similares entre los tres grupos, mientras que el tiempo de remisión tienden a ser más largo en la pequeña proporción de los niños prepúberes (mediana de edad, 6 años) (216). Persistencia de la GD en los niños está relacionada con la persistencia de TRAb. Un estudio reciente encontró que los niveles de TRAb se normalizaron después de 24 meses en que sólo el 18% de los pediátricos los pacientes en ATD (204). No hubo datos que muestran que no hubo normalización de los niveles de TRAb cuando los pacientes estaban en ATD para un tiempo más largo. Por lo tanto, parece que los niveles de TRAb persistir durante más tiempo en los niños que en adultos (204). Considerando que la vigilancia de los niveles de TRAb, mientras que en la ATD ha demostrado ser útil en pacientes adultos para predecir la probabilidad de remisión o la recaída de GD después de suspender la medicación (222), este enfoque aún no se ha validado en los niños.
- En menos del 30% de los pacientes pediátricos se consigue la remisión de la enfermedad después de dos años de tratamiento con fármacos antitiroideos. Existen algunos factores que parecen estar relacionados con peores tasas de remisión: sexo masculino, menor edad en el momento del diagnóstico, bocio grande, pacientes prepúberes, menor índice de masa corporal, oftalmopatía, recaídas previas, niveles elevados de T4L o de TSI.
- Los efectos secundarios (tabla 3) de la medicación antitiroidea son más frecuentes en niños que en adultos, y se pueden ver en hasta el 20-30% de ellos, algunos son dependientes de dosis y otros idiosincrásicos. En la mayoría de los casos son leves, aunque existen algunos severos que obligan a suspender la medicación. Una de estas complicaciones severas del tratamiento, que se observa con ambas medicaciones, aunque de forma más frecuente con el PTU, es la agranulocitosis, que generalmente se da en los tres primeros meses de tratamiento y puede presentarse como un síndrome febril con afectación orofaringea, ante estos casos de fiebre o enfermedad intercurrente, debe interrumpirse inmediatamente la medicación y realizar una analítica urgente. Otro efecto secundario grave es la hepatitis, la cual ocurre más frecuentemente y con mayor severidad con el PTU, y puede ser severa y fulminante. Se ha de advertir a las familias que deben suspender la medicación y acudir a un Servicio de Urgencias en el caso de fiebre, enfermedad intercurrente, ictericia, orina oscura o heces pálidas. Existe una gran controversia acerca del tratamiento definitivo en los pacientes que recaen, en los que no se logra una remisión completa, o que han padecido efectos secundarios de la medicación antitiroidea. Optar por la cirugía o el radioyodo generalmente depende de la experiencia de cada centro.
- La cirugía es una alternativa cuando no se tolera la medicación antitiroidea, en caso de recidiva tras ella, oftalmopatía (sobre todo si es severa), bocios muy grandes, multinodulares o nódulos autónomos de gran tamaño. Debe realizarse por cirujanos expertos en patología tiroidea, realizando una tiroidectomía total o casi total, evitando lesionar nervios recurrentes y paratiroides. Los pacientes deben estar en normofunción tiroidea para la intervención, con el objeto de prevenir una posible crisis tiroidea. Las posibles complicaciones de la cirugía incluyen hipoparatiroidismo permanente, lesiones del nervio laríngeo recurrente y cicatrices queloideas. En caso de recurrencia tras la cirugía, la mayoría de autores recomiendan el uso de radioyodo, ya que el riesgo de complicaciones es mayor en una segunda intervención. RECOMENDACIÓN 59 Los pacientes pediátricos con Di-s que no están en remisión después de 1-2 años de tratamiento con metimazol deben ser considerados para tratamiento con yodo radiactivo o tiroidectomía. 1 / +00 Si después de suspender el MMI después de la remisión de 1 o 2 años no se logra, 131I o la cirugía debe ser considerada, en función en la edad del niño. Alternativamente, los profesionales pueden continuar MMI durante períodos prolongados, siempre y cuando los efectos adversos de drogas no se producen y el estado hipertiroideo es controlada. Este enfoque puede ser utilizado como un puente para la terapia 131I o cirugía a una edad posterior si no se produce la remisión. En determinadas situaciones donde puede que no sea apropiado o posible para continuar con 131I o cirugía, una dosis baja de MMI se puede continuar, aunque la probabilidad de remisión no es muy grande. [P] Si el yodo radiactivo se elige como tratamiento para la GD en los niños, ¿cómo debería llevarse a cabo? RECOMENDACIÓN 62 Los niños con tiroidectomía GD sometidos deben ser prestados eutiroideo con el uso de metimazol. El yoduro de potasio se debe dar en el período preoperatorio inmediato. 1 / +00 La cirugía es una forma aceptable de tratamiento de la GD en los niños. La tiroidectomía es el tratamiento preferido para GD en los niños pequeños (menores de 5 años), cuando la terapia definitiva se requiere, y la cirugía puede ser realizada por un cirujano de tiroides de gran volumen. En los individuos con las glándulas tiroides grandes (> 80 g), la respuesta a 131I puede ser pobre (64,65), la cirugía también puede ser preferible para estos pacientes. Cuando se realiza, la tiroidectomía total o casi total es la recomendada procedimiento (243). Observaciones técnicas: MMI se da normalmente durante 1-2 meses en la preparación para la tiroidectomía. Diez días antes de la cirugía, yoduro de potasio (50 mg; SSKI yoduro / gota) se puede administrar en 3-7 gotas (es decir, 0,15-0,35 ml) tres veces al día durante 10 días antes de la cirugía. RECOMENDACIÓN 63 Si la cirugía es elegido como terapia para la GD en los niños, la tiroidectomía total o casi total a realizar. 1 / +0 +
- Existe controversia acerca del uso de radioyodo (I131) en la infancia por el potencial riesgo de desarrollo de tumores. Los expertos lo consideran un tratamiento seguro, pero debe usarse en dosis altas para asegurar la destrucción de la glándula y minimizar el riesgo de cáncer de tiroides, que eventualmente podría aparecer en el tejido remanente. Sin embargo, harían falta más estudios, sobre todo en niños menores de cinco años, pues en este grupo de edad parece razonable evitar su uso por el momento, dado que el mayor riesgo de tumores se da a edades más tempranas. Actualmente no se considera recomendado en menores de 5-10 años. En caso de oftalmopatía, esta puede empeorar tras el tratamiento con radioyodo, aunque es raro en la infancia. En caso de oftalmopatía severa, sería necesario tratamiento previo con glucocorticoides. Otro posible efecto adverso del radioyodo es el desarrollo de hiperparatiroidismo. Tanto el tratamiento quirúrgico como el radioyodo ocasionarán un hipotiroidismo primario iatrógeno que precisará de tratamiento hormonal sustitutivo con levotiroxina oral. Recomendación 50 Los niños con GD debe ser tratado con metimazol, la terapia con I131 o tiroidectomía. La terapia con 131I se debe evitar en los niños muy pequeños (<5 años). Terapia con 131I en los pacientes de entre 5 y diez años de edad es aceptable si el calculado actividad I131 administrado es <10 mCi. La terapia con 131I en pacientes mayores de 10 años de edad es aceptable si la actividad es> 150 microCi / g de tejido tiroideo. La tiroidectomía se debe elegir cuando el tratamiento definitivo es necesario, el niño es demasiado joven para 131 I, y la cirugía puede ser realizada por un cirujano experimentado. 1 / + +0 RECOMENDACIÓN 60 Le sugerimos que los niños con GD tener niveles de T4 total > 20 ug / dl (260 nmol / L) o libres de las estimaciones de T4> 5 ng / dL (60 pmol / L) que van a recibir tratamiento con yodo radiactivo recibir un tratamiento previo con metimazol y el bloqueo beta-adrenérgico hasta el T4 total y / o libre estimaciones T4 normalizar antes de proceder con radiactivos yodo. 2 / +00 RECOMENDACIÓN 61 Si la terapia con 131I es elegido como tratamiento para la GD en los niños, 131I suficientes debe ser administrado en una dosis única para hacer que el paciente hipotiroideo. 1 / +0 + Después de la terapia con 131I, T3, T4 y / o estimado los niveles de T4 libre se deben obtener todos los meses. Debido a que los niveles de TSH puede permanecer suprimida durante varios meses después de la corrección del estado hipertiroideo, las determinaciones de TSH no puede ser útil en esta configuración para evaluar hipotiroidismo. El hipotiroidismo se desarrolla típicamente a los 2-3 meses post-tratamiento (224.226), en la que se debe levotiroxina tiempo prescrito. Los efectos secundarios de la terapia con 131I en los niños son poco frecuentes, aparte de la vida que el hipotiroidismo es la meta de la terapia. Menos del 10% de los niños se quejan de dolor leve más de la tiroides en la primera semana después de la terapia, sino que puede ser tratado eficazmente con paracetamol o antiinflamatorios no agentes anti-inflamatorios para 24-48 horas (189 224). Si hay tejido tiroideo residual en niños pequeños después del tratamiento con yodo radioactivo, hay un riesgo teórico de desarrollo de cáncer de tiroides. Los detractores del uso de la terapia con 131I en los niños apuntan a las mayores tasas de cáncer de tiroides y nódulos de la tiroides observados en los niños pequeños expuestos a la radiación del desastre nuclear en Hiroshima o después de la explosión del reactor nuclear de Chernobyl. Sin embargo, estos datos no se aplican directamente a la hora de evaluar los riesgos de la terapia con 131I. El riesgo de neoplasia de tiroides es mayor con la exposición a la radiación de bajo nivel externo (0,1-25 Gy; 0.09-30 ~ Ci / g), no (192,193,228,235,236), con las actividades de mayor administrados utilizados para tratar la GD. También es importante señalar que la deficiencia de yodo y la exposición a los radionucleidos que no sean 131I puede haber contribuido a aumentar el riesgo de cáncer de tiroides en los niños pequeños después de la explosión del reactor de Chernobyl (192). En particular, el cáncer de tiroides las tarifas no se incrementaron entre 3000 niños expuestos a 131I del emplazamiento del reactor nuclear de Hanford en una región repleta de yodo (237). El aumento de las tasas de cáncer de tiroides tampoco se observaron en 6000 los niños que recibieron I131 con el propósito de exploración de diagnóstico (238). No hay evidencia para sugerir que los niños o adultos tratados por GD con más de 150 Ci de 131I por gramo Directrices de gestión, Hipertiroidismo Endocr Pract. 2011; 17 (N º 3) E29 del tejido de la tiroides tienen un mayor riesgo de cáncer de tiroides directamente atribuible al yodo radioactivo. Si bien hay varios estudios sobre este tema en los adultos tratados con radiactivos yodo para GD (véase la sección D2) pocos estudios se han centrado en las poblaciones expuestas a 131I para el tratamiento de GD en la infancia o la adolescencia. En un estudio, se realizó un análisis de cada 602 personas expuestos a 131I debajo de los 20 años de edad en poblaciones de Suecia y los Estados Unidos (239). El promedio de seguimiento fue de 10 años, y la actividad media administrada de material radiactivo yodo a la tiroides fue de 88 Gy (aproximadamente 80 Ci / g equivalente), una actividad se sabe están asociados con neoplasia de tiroides y por debajo de la recomendada para el tratamiento de la GD. Dos casos de cáncer de tiroides se informó en comparación con 0,1 casos esperados a lo largo de ese período de tiempo. Efectos sobre el desarrollo de los cánceres no tiroideas no fueron examinados. El estudio pediátrico con más tiempo de seguimiento de 36 años reportó los resultados de 116 pacientes, tratados con 131I entre los años 1953 y 1973 (240). Los pacientes tenían edades comprendidas en el tratamiento de 3 a 19 años. Ninguno de los pacientes de tiroides desarrollado cáncer o leucemia. No hubo aumento en la tasa de aborto espontáneo o en el número de anomalías congénitas en los hijos. Es importante notar que el tamaño de la muestra fue pequeño, por lo que la potencia estadística era insuficiente para resolver este problema completamente. La dosis total de radiación del cuerpo después de 131I varía con la edad, y las mismas actividades absolutos de 131I se traducirá en exposición a la radiación más que un niño pequeño que a un adolescente o un adulto (241). En la actualidad, no tenemos información de dosimetría sobre el uso de 131I en los niños con GD para evaluar la exposición corporal total en los niños. Usando el modelo de fantasma, se ha estimado que en 0, 1, 5, 10 y 15 años de edad, y la edad adulta, las respectivas actividades totales de radiación del cuerpo son 11,1, 4,6, 2,4, 1,45, 0,90 y 0,85 reales (1 real = 0,1 Sv) por mCi de 131I administrado (241). Sobre la base de los Efectos Biológicos de las Radiaciones Ionizantes análisis del Comité VII de la exposición aguda, la radiación de bajo nivel (242), el riesgo atribuible de la incidencia teórica de todos los cáncer y la mortalidad por todas con el cáncer de una gran población de niños tratados se puede estimar (Tabla 7). Hasta la fecha, estudios a largo plazo de los niños tratados con I131 para GD no han revelado un mayor riesgo de neoplasias no tiroideas (239). Si existe un pequeño riesgo, una muestra de más de 10.000 niños que fueron atendidos en menos de 10 años de edad se necesita para identificar el riesgo, que supere el número de tales niños tratados. Basado en las proyecciones de riesgo de cáncer de estimado de todo el cuerpo, exposición a la radiación de bajo nivel en relación con la edad, es teóricamente posible que puede haber un bajo riesgo de neoplasias malignas en niños muy pequeños tratados con I131. Por lo tanto, se recomienda más arriba que la terapia de yodo radiactivo debe evitarse en niños muy pequeños (<5 años) y que el yodo radiactivo se analizará en los niños de entre 5 y 10 años de edad, cuando la actividad requerida para el tratamiento es <10 mCi. Es importante destacar que estas recomendaciones se basan en las preocupaciones teóricas y estudio más directo de este problema es necesario. Los riesgos teóricos de uso de 131I por lo tanto, debe sopesarse frente a los riesgos conocidos inherentes a la tiroidectomía o el uso de ATD prolongada la hora de elegir entre los tres diferentes opciones de tratamiento para GD en el grupo de edad pediátrica. La actividad de yodo radioactivo administrada debe estar basada en el tamaño de la tiroides y la absorción, y no arbitrariamente reducido debido a la edad en individuos jóvenes. Los intentos para reducir al mínimo la actividad de yodo radiactivo se traducirá en subtratamiento y la posible necesidad de adicional radiactivos yodo terapia y exposición a la radiación.
- El hipertiroidismo fetal/neonatal está generalmente producido por el paso, a través de la placenta durante la gestación, de los anticuerpos TSH-Rs, en hijos de madres con enfermedad tiroidea autoinmune. Si el predominio es de anticuerpos TSH-Rb resultará en hipofunción tiroidea transitoria. Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO, anteriormente denominados antimicrosomales hasta la identificación de su antígeno), los anticuerpos antitiroglobulina (anti-Tg), y los anti sodio/yodo symporter (NIS) no son considerados patogénicos en la enfermedad tiroidea neonatal.
- La hiperfunción tiroidea por enfermedad de Graves presenta una incidencia de 0,5-2,0 casos por cada 1.000 gestaciones y en la práctica se presenta solamente en 1 de cada 70 madres gestantes con enfermedad tiroidea autoinmune hiperfuncional. Las complicaciones materno-fetales son relevantes si la hiperfunción tiroidea no está controlada. La normalización de la función tiroidea materna es necesaria, la morbilidad en caso contrario incluye riesgo de toxemia, prematuridad, anemia, infecciones, abruptio placenta, y puede presentarse crisis tirotóxica en la madre hipertiroidea con el desencadenante del parto. El hipertiroidismo mantenido puede producir riesgo hemodinámico grave y asociarse a daño cerebral con disminución del crecimiento del feto. Las principales características de la enfermedad de Graves durante la gestación, siguiendo la reciente revisión de Orgiazzi son las siguientes: 1. El diagnóstico de hipertiroidismo puede ser desapercibido ya que los signos y síntomas no muy intensos son compatibles con las alteraciones producidas por un embarazo normal. 2. El hipertiroidismo autoinmune por enfermedad de Graves, como otras enfermedades autoinmunes, mejora espontáneamente en la mayoría de las madres durante la gestación, por lo que el tratamiento antitiroideo previo puede reducirse significativamente e incluso ser innecesario para mantener normofunción tiroidea. Sin embargo, 10% aproximadamente de las pacientes no mejoran e incluso pueden requerir dosis mayores de antitiroideos que antes del embarazo. Atraviesan la placenta los fármacos antitiroideos, los anticuerpos TSH-R y las hormonas tiroideas maternas. 4. La producción de TSH-R puede persistir durante varios años después de tratamiento de la enfermedad de Graves con radio-yodo o con tiroidectomía, y aparecer enfermedad tiroidea autoinmune en el feto o en el recién nacido incluso en madres eutiroideas o en tratamiento con L-tiroxina a dosis sustitutivas. 5. La mujer con enfermedad de Graves en remisión después de tratamiento con fármacos antitiroideos no precisa medición sistemática de TSH-R durante la gestación, ya que el riesgo de hipertiroidismo feto-neonatal es mínimo. Lo que sí es importante es evaluar periódicamente la función tiroidea materna para detectar una posible recidiva. En este caso, sí es recomendable la medición de TSH-R. 6. En la mujer con enfermedad de Graves tratada previamente con yodo radioactivo o tiroidectomía, independientemente de la función tiroidea que presente al iniciar el embarazo (eutiroidismo con o sin tratamiento hormonal sustitutivo con L-tiroxina) es recomendable determinar TSH-R al comienzo de la gestación. Si el nivel es elevado, monitorizar al feto para detección de posibles taquicardias (> 170 l.p.m.), oligoamnios, escaso crecimiento fetal. El hipertiroidismo fetal puede requerir tratamiento independientemente de la situación materna. 7. En la madre embarazada con enfermedad de Graves en tratamiento con antitiroideos: Determinar TSH-R en el último trimestre de la gestación. Con valores elevados (TSH-Rs > 300%, TSH-Rb > 40 U/L) evaluación fetal por posible hipertiroidismo. 8. Determinar TSH-R desde el comienzo de la gestación si existen antecedentes de hipertiroidismo fetal/neonatal en gestaciones previas.
- El tratamiento con antitiroideos en la madre gestante debe ajustarse cuidadosamente, con dosis terapéuticas suficientes para mantener la T4 libre plasmática en el rango normal-alto, evitando en todo momento hipotiroidismo fetal. RECOMENDACIÓN 70 El propiltiouracilo se debe utilizar cuando antitiroideos tratamiento farmacológico se inicia durante el primer trimestre. El metimazol se debe utilizar cuando la terapia con fármacos antitiroideos que se inicia después del primer trimestre. 1 / +00
- El hipertiroidismo fetal puede asociarse a retraso intrauterino del crecimiento, hydrops fetalis y muerte intrauterina. Puede detectarse por taquicardia y arritmias. La prematuridad e hipotrofia son frecuentes. El recién nacido suele presentar hipercinesia e irritabilidad, diarrea, escasa ganancia ponderal, vómitos, ictericia, vasodilatación cutánea, taquicardia, hipertensión, insuficiencia cardiaca, hepato-esplenomegalia, aumento de tamaño de la glándula tiroides (bocio difuso) y exoftalmo. El comienzo clínico suele ser después de las 48 horas de vida o a los 8-9 días del nacimiento, al desaparecer el efecto de los fármacos antitiroideos si el hipertiroidismo ha sido tratado durante la gestación y por aumentar la actividad de 5´monodesyodinasa elevándose la producción de T3 a partir de T4 plasmática, con conversión periférica hepática aumentada en la vida postnatal. La vida media de los TSH-Rs maternos en el neonato es de aproximadamente 12 días. El estímulo tiroideo puede mantenerse durante 3-12 semanas. Es frecuente la remisión completa a las 20 semanas y prácticamente en el total de los pacientes a las 48 semanas.
- El hipertiroidismo grave neonatal puede ser incompatible con la vida en 16% de los casos23, pudiendo requerir tratamiento en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. El tratamiento es complejo y está detallado según el mecanismo de acción de los diversos fármacos en la Tabla I. El yodo y los compuestos yodados son el tratamiento de elección para disminuir rápidamente la liberación de las hormonas tiroideas por bloqueo tiroideo (efecto Wolff-Chaikoff), recomendándose su administración al menos 60 minutos después de comenzar los fármacos antitiroideos (metimazole o propiltiuracilo) para evitar el exceso de síntesis de hormonas tiroideas inducido inicialmente por el yodo. La dosis de propiltiuracilo en el neonato es de 5-10 mg/kg/día oral, administrado cada 8 horas. El carbimazole, o su metabolito activo metimazole, se utiliza a dosis de 0,5-1,0 mg/kg/día, oral (inicialmente cada 8 h, en mantenimiento cada 12-24 horas). La solución de Lugol (equivalente a 126 mg de yodo/mL) se administra en gotas (una gota = aproximadamente 8 mg), 1-3 gotas cada 8 horas, por vía oral. En 24-36 horas del tratamiento combinado de fármacos antitiroideos y yodo, se observa la respuesta metabólica. En caso contrario, aumentar las dosis anteriores en un 50%.
- Mutaciones en el gen del receptor de TSH En contraste con el hipertiroidismo autoinmune, que es por definición transitorio y autolimitado, existe, de forma infrecuente, hipertiroidismo neonatal persistente sin alteración autoinmune. Estos raros casos se deben a mutaciones en el gen del receptor de TSH, entre las que se distinguen dos variantes: hipertiroidismo hereditario no autoinmune familiar y esporádico. En 1995 se describió por primera vez como causa de hipertiroidismo congénito esporádico no autoinmune una mutación del gen del receptor de TSH30. Posteriormente han sido descritas otras mutaciones (Tabla II), siendo la prevalencia real no bien conocida actualmente. Las características principales del hipertiroidismo no autoinmune son: 1. Prevalencia familiar de autonomía tiroidea con presencia de bocio difuso o multinodular. 2. Hipertiroidismo neonatal severo y persistente o hipertiroidismo recurrente en la infancia. 3. Ausencia de oftalmopatía tiroidea. 4. Ausencia de anticuerpos TSH-R ni antiperoxidasa tiroidea. 5. Recurrencia del hipertiroidismo tras tiroidectomía subtotal. La edad de aparición descrita de la tirotoxicosis en estos pacientes varía desde aparición neonatal hasta la segunda década de la vida. Es posible que la razón por la que algunos pacientes manifiestan hipertiroidismo mas tardíamente sea el diferente grado de activación de la mutación. Clínicamente la característica principal de estos pacientes es la presencia de hipertiroidismo clínico severo (sin oftalmopatía), que no remite espontáneamente. En algunos pacientes se ha descrito edad ósea avanzada, microcefalia, craneosinóstosis, alteraciones del habla y alteración del desarrollo mental. El diagnóstico se realiza clínicamente y confirmando en analítica complementaria niveles elevados de T3 y T4 libres, con valores disminuidos de TSH y ausencia de anticuerpos antitiroideos (TSH-R, antiperoxidasa). El diagnóstico definitivo se confirma mediante técnicas de biología molecular. Hasta ahora la mayoría de las mutaciones descritas se han localizado en los exones 9 y 10 (codificando este último exón la porción transmembrana del receptor) por lo que mediante la técnica de la polimerasa en cadena (PCR) son estas regiones las que se amplifican y secuencian. Una vez detectada una mutación, es imprescindible su caracterización funcional, como enfatiza el elegante trabajo de Grüters et al37, donde describe un paciente con mutación en el exón 10 (Arg528His) que sin embargo no presentaba actividad funcional. Al extender el análisis al resto de los exones, encontraron una segunda mutación (Ser281Asn), primera mutación descrita en la zona extracelular del receptor, esta sí funcional y causante del hipertiroidismo. Recientemente, también en la zona extracelular, Tonacchera et al38 han descrito una nueva mutación (Ile568Thr) causante de hipertiroidismo no autoinmune. El curso clínico habitual demuestra que el tratamiento debe ser diferente del establecido en otras etiologías de enfermedad hipertiroidea en la infancia dado que a pesar del tratamiento médico, no existe remisión de la enfermedad, que recidiva rápidamente al interrumpir la medicación. Hipertiroidismo neonatal y síndrome de McCune-Albright El hipertiroidismo es una conocida asociación del síndrome de McCune-Albright. Ha sido descrito en forma neonatal en un único caso41 que cursó de forma letal a los cuatro meses de edad, posiblemente por la gravedad de las alteraciones múltiples originadas por la alteración génica de la proteína G42. En los casos de hipertiroidismo fetal/neonatal no autoinmune, se recomienda comenzar el tratamiento utilizando fármacos antitiroideos lo antes posible, aumentando la dosis hasta que se produzca remisión de la enfermedad, pero siempre evitando la inducción de hipotiroidismo durante la gestación, comenzando tratamiento sustitutivo con L-tiroxina al lograr eutiroidismo. Posteriormente puede ser necesario realizar tiroidectomía total, ya que incluso tras la realización de una tiroidectomía subtotal, se puede producir la reaparición de los síntomas. El diagnóstico molecular permite un diagnóstico etiológico, abriendo la oportunidad de optimizar el tratamiento en este grupo de pacientes. Dado que la estrategia terapéutica difiere del tratamiento establecido se recomienda confirmar lo antes posible el diagnóstico clínico de hipertiroidismo neonatal persistente mediante estas técnicas.