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GENETICA DEL CANCER Dra. Tatiana Pardo Govea Unidad de Genética Médica República Bolivariana de Venezuela Universidad del ...
CANCER  PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD AFECTA A + DE 1/3 DE LA POBLACION 20%  DE  TODAS  LAS  MUERTES
CADA SER HUMANO  POSEE UN SOFISTICADO PROGRAMA  CONTROLA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION CELULAR CUANDO SE PRODUCEN ALTERA...
CANCER  ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL Y QUE ADEMÁS ESTE CRECIMIENTO CARECE DE...
CRECMIENTO INCONTROLADO DAÑO A NIVEL GENETICO HEREDADO ADQUIRIDO
Hipotesis Genética Tumor EXPANSION CLONAL UNICA CÉLULA PROGENITORA DAÑO  GENÉTICO MONOCLONAL
CLONACION CELULAR
GENES PRINCIPALES ONCOGENES   G. SUPRESORES T.
PROTO - ONCOGENES GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL  NACIMIENTO LA MAYORIA  SE INACTIVA....
ONCOGEN CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE  CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN EN  PRESENCIA DE U...
GENES SUPRESORES DE TUMORES GENES RECESIVOS RESPONSABLES  DE  APLICAR  FRENOS  A LA  PROLIFERACIÓN  CELULAR ( No son genes...
PRO-O GST MUTACIONES CARC. EXOGENOS IMBALANCE GENETICO CANCER CRECIMIENTO REGULADO
ONCOGENES 1ER ONCOGEN   Phayton Rous   RETROVIRUS (SARCOMA DE  ROUS) Identificados 100  ONCOGENES PROTEINAS DE   FACTORES ...
Funciones de los Oncogenes <ul><li>IMITAR  FACTORES  DE  CRECIMIENTO:  EJ:  </li></ul><ul><li>Onc. Sis – cadena  β   facto...
Mecanismos de Activación Oncogenes <ul><li>CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del </li></ul><ul><li>producto de...
Activación de Oncogenes <ul><li>MODELO  CUANTITATIVO </li></ul><ul><li>Mutagenesis Insercional: Consecuencia de la  </li><...
Activación de Oncogenes <ul><li>MODELO  CUALTITATIVO </li></ul><ul><li>Mutaciones en la secuencia que codifica: </li></ul>...
 
 
ONCOGENES <ul><li>IDENTIFICADOS COMO  GENES  TRANSF. DE VIRUS </li></ul><ul><li>FORMAS ACTIVADAS  DE  UN  GEN  CELULAR </l...
GENES SUPRESORES Existencia  Sugerida por: Harris y col    decada  60 CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS Células tumorales  No  tu...
GENES SUPRESORES TUMORALES Genes que impiden el  crecimiento celular anormal incontrolado
SUPRESOR DE TUMOR LA CARCINOGENESIS RESULTA  DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN SE NECESITAN 2 COPIAS  MUTADAS DEL GEN
Genes Supresores de Tumores. FUNCION <ul><li>MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR. </li></ul><ul><li>Impiden la trasmisión d...
Genes Supresores de Tumores. FUNCION <ul><li>MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION </li></ul><ul><li>NUCLEAR. </li></ul><...
Genes Supresores de Tumores. FUNCION <ul><li>REGULAN  MUERTE  CELULAR  PROGRAMADA  O </li></ul><ul><li>APOPTOSIS. </li></u...
GEN CROMOSOMA NEOPLASIA APC   5q21-22   Poliposis Ade. Familiar BRCAI   9q31   C. Mama y Ovario BRCAII  13q12-13   C. Mama...
Genes Supresores de Tumores <ul><li>Identificados como genes responsables  </li></ul><ul><li>de tumores humanos. </li></ul...
Cancer Heredado ADQUIRIDAS  90 - 95% HEREDADAS 5 - 10% - GENES SUPRESORES DE TUMORES Mutaciones
ONCOGENES MUTACIONES POCO COMUNES PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTO DE CELULAS NORMALES - LETALES ABORTOS ESPONTANEOS
CANCER CANCER ESPORADICO   HEREDITARIO MUTACIONES SINDROME DE LI- FRAUMENI P53, BRCA, ETC P 53 + DE 50 TIPOS ESPORADICOS
CANCER HEREDADO CRITERIOS <ul><li>DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS  CON CANCER </li></ul><ul><li>CANCER DIAGNOSTICADO  <  50 ...
CANCER HEREDADO HISTORIA  FAMILIAR PEQUEÑO TAMAÑO FAMILIA PENETRACION INCOMPLETA MUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FA...
CANCER HEREDO - FAMILIAR DIAGNOSTICO INCREMENTO DE  PRUEBAS GENETICAS RET MEN 2 BRCA 1 BRCA2 < 100 MUT. SSCP SECUENCIACION
SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA <ul><li>RIESGO  RAZONABLE  DE PORTAR  MUTACIÓN </li></ul><ul><li>< 10 % </li></ul>...
CANCER  HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO PRUEBAS  GENETICAS MANEJO MEDICO APROPIADO < SOBREVIDA CIRUGIA PROFILACTICA MEDICA...
CANCER  HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES HPNCC COLONOSCOPIA MUJERES PREMENOPAUSICA CA. ENDOMETRIAL ULTRASONIDO
CANCER  HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES EN BRCAI  Y  BRCAII MAMOGRAFIA ANUAL O SEMESTRAL ANTES DE 35 AÑOS
CANCER  HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES FAP PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE
MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS Factores Ambientales Quimicos, virus,etc MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM. Mutaciones He...
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  1. 1. GENETICA DEL CANCER Dra. Tatiana Pardo Govea Unidad de Genética Médica República Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia División de Estudios para Graduados Postgrado de Pediatría Maracaibo, 13 de junio de 2006.
  2. 2. CANCER PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD AFECTA A + DE 1/3 DE LA POBLACION 20% DE TODAS LAS MUERTES
  3. 3. CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADO PROGRAMA CONTROLA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION CELULAR CUANDO SE PRODUCEN ALTERACIONES CANCER
  4. 4. CANCER ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL Y QUE ADEMÁS ESTE CRECIMIENTO CARECE DE FINALIDAD.
  5. 5. CRECMIENTO INCONTROLADO DAÑO A NIVEL GENETICO HEREDADO ADQUIRIDO
  6. 6. Hipotesis Genética Tumor EXPANSION CLONAL UNICA CÉLULA PROGENITORA DAÑO GENÉTICO MONOCLONAL
  7. 7. CLONACION CELULAR
  8. 8. GENES PRINCIPALES ONCOGENES G. SUPRESORES T.
  9. 9. PROTO - ONCOGENES GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA. CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SE TRANSFORMAN EN ONCOGENES
  10. 10. ONCOGEN CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.
  11. 11. GENES SUPRESORES DE TUMORES GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIÓN CELULAR ( No son genes que impiden el desarrollo tumoral). * NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIR SU ACTIVIDAD.
  12. 12. PRO-O GST MUTACIONES CARC. EXOGENOS IMBALANCE GENETICO CANCER CRECIMIENTO REGULADO
  13. 13. ONCOGENES 1ER ONCOGEN Phayton Rous RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS) Identificados 100 ONCOGENES PROTEINAS DE FACTORES DE MEMBRANA TRANSCRIPCION
  14. 14. Funciones de los Oncogenes <ul><li>IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: </li></ul><ul><li>Onc. Sis – cadena β factor de crec. Plaquetas </li></ul><ul><li>erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid. </li></ul><ul><li>IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. </li></ul><ul><li>Muchos oncogenes codifican protéinas con act. </li></ul><ul><li>Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm. </li></ul><ul><li>INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION </li></ul><ul><li>DE SEÑALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO </li></ul><ul><li>EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa </li></ul><ul><li>FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) </li></ul><ul><li>EJ. N-myc – Proteina de unión a DNA. Fos, jun </li></ul><ul><li>fact. Específicos de transcripción </li></ul>
  15. 15. Mecanismos de Activación Oncogenes <ul><li>CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del </li></ul><ul><li>producto del proto-oncogén o por su producción </li></ul><ul><li>en algún tipo de célula inapropiada. </li></ul><ul><li>CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica </li></ul><ul><li>serían los responsables de adquirir nuevas propiedades </li></ul><ul><li>AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONES </li></ul><ul><li>GANADORAS DE FUNCIÓN </li></ul>
  16. 16. Activación de Oncogenes <ul><li>MODELO CUANTITATIVO </li></ul><ul><li>Mutagenesis Insercional: Consecuencia de la </li></ul><ul><li>inserción de un virus oncogénico en el genoma </li></ul><ul><li>de la célula, cerca de un proto-oncogén. </li></ul><ul><li>Ej. Oncogén c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr </li></ul><ul><li>Amplificación del gen: Producción de multiples copias </li></ul><ul><li>de un gen - aumentar el Nº de copias de un oncogén. </li></ul><ul><li>Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles ó </li></ul><ul><li>regiones homogeneamente teñidas. </li></ul><ul><li>Aparecen en 10% de tumores – en etapas tardías. </li></ul><ul><li>Ej: Oncogén n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron. </li></ul>
  17. 17. Activación de Oncogenes <ul><li>MODELO CUALTITATIVO </li></ul><ul><li>Mutaciones en la secuencia que codifica: </li></ul><ul><li>Sustitución de un nucleotido por otro en la </li></ul><ul><li>Cadena polipeptidica. </li></ul><ul><li>Ej: Familia oncogenes ras </li></ul><ul><li>2. Translocaciones cromosómicas: </li></ul><ul><li>Capaces de desencadenar genes quimericos </li></ul><ul><li>Noveles con función bioquimica alterada. </li></ul><ul><li>Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C. </li></ul>
  18. 20. ONCOGENES <ul><li>IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS </li></ul><ul><li>FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR </li></ul><ul><li>DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutación) </li></ul><ul><li>MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN </li></ul><ul><li>REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO </li></ul><ul><li>CELULAR. </li></ul>
  19. 21. GENES SUPRESORES Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60 CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS Células tumorales No tumorales CELULAS NO TUMORALES Formadas por
  20. 22. GENES SUPRESORES TUMORALES Genes que impiden el crecimiento celular anormal incontrolado
  21. 23. SUPRESOR DE TUMOR LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN SE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN
  22. 24. Genes Supresores de Tumores. FUNCION <ul><li>MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR. </li></ul><ul><li>Impiden la trasmisión de señales negativas responsable </li></ul><ul><li>De fenomenos como la inhibición de contactos. Ej. DCC </li></ul><ul><li>MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE </li></ul><ul><li>SEÑALES: </li></ul><ul><li>Baja regulación de las señales procedentes de los factores </li></ul><ul><li>de crecimiento. </li></ul><ul><li>Ej: NF1. Codifica protéina activadora de </li></ul><ul><li>GTPasa al ras activo - actividad de GTPasa </li></ul><ul><li>Hidrólisis de GTP - GDP finalizando la transducción de S. </li></ul>
  23. 25. Genes Supresores de Tumores. FUNCION <ul><li>MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION </li></ul><ul><li>NUCLEAR. </li></ul><ul><li>Todas las señales + ó – convergen en el nucleo </li></ul><ul><li>decisión </li></ul><ul><li>Divide o No </li></ul>Ej. Gen Rb pRb Fosfoprotéina Regula el nuclear ciclo celular Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila : Pierde su actividad
  24. 26. Genes Supresores de Tumores. FUNCION <ul><li>REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O </li></ul><ul><li>APOPTOSIS. </li></ul><ul><li>Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacion </li></ul><ul><li>de cel. Dañadas </li></ul><ul><li>Vida media corta No acción en el ciclo celular </li></ul><ul><li>Tipo salvaje acumula Células se detengan </li></ul><ul><li>(agresion celular) + ADN Fase G1. (reparar ) </li></ul>
  25. 27. GEN CROMOSOMA NEOPLASIA APC 5q21-22 Poliposis Ade. Familiar BRCAI 9q31 C. Mama y Ovario BRCAII 13q12-13 C. Mama CMAR/CAR 16q C. Mama y Prostata DCC 18q21 C. Colon P53 17p13.1 + de 50 tipos RB 13q14 Retinoblastoma, vejiga Pulmon, mama. WT1 11p12 Tumor de Wilms NM23 17q21 Neuroblastoma, Colon NF1 17q11.2 Neurofibromatosis I NF2 22q12 Neurofibromatosis II BCNS 9q31 Meduloblastoma Genes Supresores
  26. 28. Genes Supresores de Tumores <ul><li>Identificados como genes responsables </li></ul><ul><li>de tumores humanos. </li></ul><ul><li>Recesivos a nivel celular </li></ul><ul><li>Casos esporádicos muestran mutación en </li></ul><ul><li>linea germinal especialmente por deleción </li></ul><ul><li>que produce perdida de heterocigosis. </li></ul><ul><li>Reguladores negativos del crecimiento </li></ul><ul><li>celular </li></ul>
  27. 29. Cancer Heredado ADQUIRIDAS 90 - 95% HEREDADAS 5 - 10% - GENES SUPRESORES DE TUMORES Mutaciones
  28. 30. ONCOGENES MUTACIONES POCO COMUNES PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTO DE CELULAS NORMALES - LETALES ABORTOS ESPONTANEOS
  29. 31. CANCER CANCER ESPORADICO HEREDITARIO MUTACIONES SINDROME DE LI- FRAUMENI P53, BRCA, ETC P 53 + DE 50 TIPOS ESPORADICOS
  30. 32. CANCER HEREDADO CRITERIOS <ul><li>DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCER </li></ul><ul><li>CANCER DIAGNOSTICADO < 50 AÑOS </li></ul><ul><li>UN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROS </li></ul><ul><li>DIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUO </li></ul><ul><li>CANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA </li></ul><ul><li>FAMILIA. </li></ul>
  31. 33. CANCER HEREDADO HISTORIA FAMILIAR PEQUEÑO TAMAÑO FAMILIA PENETRACION INCOMPLETA MUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2
  32. 34. CANCER HEREDO - FAMILIAR DIAGNOSTICO INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICAS RET MEN 2 BRCA 1 BRCA2 < 100 MUT. SSCP SECUENCIACION
  33. 35. SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA <ul><li>RIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIÓN </li></ul><ul><li>< 10 % </li></ul>2 . INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS 3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO
  34. 36. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO PRUEBAS GENETICAS MANEJO MEDICO APROPIADO < SOBREVIDA CIRUGIA PROFILACTICA MEDICACION
  35. 37. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES HPNCC COLONOSCOPIA MUJERES PREMENOPAUSICA CA. ENDOMETRIAL ULTRASONIDO
  36. 38. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES EN BRCAI Y BRCAII MAMOGRAFIA ANUAL O SEMESTRAL ANTES DE 35 AÑOS
  37. 39. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES FAP PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE
  38. 40. MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS Factores Ambientales Quimicos, virus,etc MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM. Mutaciones Heredadas (F. Geneticos) ACTIVACION DE ALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DE ONCOGENES QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENES Y PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES NEOPLASIA MALIGNA EXPANSION CLONAL MUTACIONES ADICIONALES
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