El documento resume los principales genes supresores tumorales como RB, p53, APC, PTEN e INK4a/ARF. Describe sus funciones en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, así como las mutaciones y mecanismos que los inactivan en el proceso de carcinogénesis. También explica las vías de señalización como la de Wnt/β-catenina y PI3K/AKT donde estos genes juegan un papel clave.

1. Equipo 1
Camacho Medrano Yhomara
Cosio Benson Dalia
Durazo Vargas Ana Karen
Gómez Sánchez Yazmin
Vázquez Medrano Emmanuel

2. 
• Fracaso de la inhibición del crecimiento
Proceso de la carcinogénica
INTRODUCCIÓN
Productos de los
genes supresores
Oncogenes
Dalia Cosio

3. RB
p53
Senescencia
Quiescencia
Apoptosis
Expresión de un
oncogén
Dalia Cosio

4.  Productos
 Mecanismos
GENES SUPRESORES TUMORALES
Dalia Cosio

5. 
 Primer Gen supresor
tumoral descubierto
 60% esporádico
 40% familiares
 Rasgo autosómico
dominante
 Desarrollo de osteosarcoma
gen RB
Dalia Cosio

6. 
Se requieren dos mutaciones
(2 g o l p e s )
Afectación de ambos alelos del gen RB
en el locus cromosómico 13q14
En casos familiares: niños heredan una
copia de RB defectuosa. (1 e r g o l p e )
Alelo RB normal mutado (mutación
somática espontánea) 2 d o g o l p e
Casos esporádicos: ambos alelos RB
sufren mutación somática
(2 g o l p e s )
Hipótesis de la oncogenia
“en dos golpes” -Knudson
Dalia Cosio

7. 
Dalia Cosio

8. 
 Niño heterocigótico del locus RB
 El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en
homocigótica.
 Pierde heterocigosidad = trastorno LOH
Prototipo para
genes:
Tumor de wilms
Hepatoblastoma
Rabdomiosarcoma
G e n v o n H i p p e l - L i n d a u ( V H L )
Carcinoma renal de células claras
LOH proporciona claves para localizar
varios genes tumorales
Dalia Cosio

9.  Fosfoproteína nuclear
 Papel clave en la regulación del ciclo celular
Proteína RB
Punto de control G1: pausa del ciclo celular-
obligadas a completar la mitosis.
G1: salir del ciclo celular, entrar, diferenciarse o
morir.Dalia Cosio

10. 
Dalia Cosio

11. 
Dalia Cosio

12. 
RB ausente (por mutaciones
génicas) o fallo en regular E2F…
El resultado de las mutaciones de
los genes RB en los tumores están
localizados en la proteína RB
“bolsillo de RB”
Frenos
moleculares del
ciclo celular
Se desplaza
del ciclo
Dalia Cosio

13. 
R B t a m b i é n s e a s o c i a a
f a c t o r e s d e t r a n s c r i p c i ó n d e
d i f e r e n c i a c i ó n .
I n d u c e S e n e s c e n c i a
Mutación hereditaria de RB:
R e t i n o b l a s t o m a
O s t e o s a r c o m a
Mutaciones adquiridas
somáticamente:
G l i o b l a s t o s ,
c a r c i n o m a s p u l m o n a r e s
d e c é l u l a s p e q u e ñ a s ,
c á n c e r d e m a m a ,
c a r c i n o m a d e v e j i g a
Dalia Cosio

14. 
 Explicación posible:
Miembros de la familia RB pueden complementar su función en otras
células diferentes a los retinoblastos.
“Proteínas de bolsillo”
1) Por qué los pacientes con mutación del locus RB
familiar desarrollan principalmente retinoblastoma?
RB p107 p130
1.- Unirse a E2F (siete proteinas) E2F1-E2F7
2.- Regular la progresión del ciclo celular y la
diferenciación.
3.- Cada miembro se une a un E2F diferente
Dalia Cosio

15. 
En los tumores humanos no es más frecuente la pérdida de RB.
2) Por qué en los cánceres humanos es más común
encontrar mutaciones de otros genes diferentes al RB?
Dalia Cosio

16. VPH tipo16, su unión potente confiere alto riesgo de carcinoma cervical.
Virus oncogénicos sobre la
función RB
Dalia Cosio

18. 
Localizado en el cromosoma
17p13.1
Mas del 50% de los tumores
humanos se encuentra mutado
* Las mutaciones afectan ambos
alelos de p53
Algunos individuos heredan un
aleo p53 mutante
• Son adquiridos por las
células somáticas.
• La herencia de un alelo
mutante predispone a
desarrollar tumores malignos
p53
Emmanuel Vazquez

19. 
El hecho de que mutaciones en
p53 sean frecuentes en diversos
tumores humanos sugiere que
funciona como un guardián
crítico contra la formación del
cáncer.
p53
- Daños al DNA
- Telómeros
acortados
- Hipoxia
Emmanuel Vazquez

20. 
Otras formas de inactivación de p53
Las proteínas transformadoras de varios virus ADN,
incluyendo la proteína E6 del VPH, pueden unirse a
p53 y promover su degradación.
MDM2 Y MDMX que son proteínas que se expresan en
tumores malignos, estimulan la degradación de p53, sin
que éste halla sufrido una mutación.
Emmanuel Vazquez

21. 
P53 impide la transformación neoplásica
Activación de la detención transitoria del
ciclo celular (quiescencia)
Inducción de una detención permanente
del ciclo celular (senescencia)
Desencadenamiento de la muerte celular
programada (apoptosis)
Emmanuel Vazquez

22. 
MDM
2
p53
Cuando la célula esta
sometida a tensión
p53
MDM
2
Vida
media
Genes que causan
detención del ciclo
celular
Genes que causan
apoptosis
Emmanuel Vazquez

23. 
Mecanismo de acción de
p53
Transcripción de la
familia de mir34 de los
ARNmi
Los ARNmi se unen a
secuencias s en la región no
traducida 3’ de los ARNm
impidiendo la traducción.
Emmanuel Vazquez

24. ATM. Se indentificó como la mutación en la linea germinal de los
individuos con ataxia- telagiectasia ( incapacidad para reparar ciertos
tipos de lesión de DNA, sufren incidencia aumentada de cáncer)
ATR. Junto con ATM fosforilan diversas dianas incluyendo p53 y
las proteinas de reparación del DNA
Camacho Medrano Yhomara Alicia

25. 
La detección del ciclo celular mediado por p53 puede
considerarse la respuesta primordial a un daño del DNA
Se produce tardíamente en fase G1
Esta causada principalmente por la transcripción dependiente
de p53 del inhibidor de CDK CDKN1A (P21)
P21 inhibe los complejos ciclina CDK y la fosforilación de RB,
impidiendo así que la célula entre en fase G1, esta pausa del
ciclo celular es bienvenida pues da a la célula un tiempo para
reparar el daño del DNA
Camacho Medrano Yhomara Alicia

26. 
Una célula con DNA dañado que no puede
repararse es dirigida por p 53 para sufrir
apoptosis
P53 ha sido llamado como guardián del genoma.
Con la perdida de función de p53, el daño al DNA se
quedaría sin reparar y esto conduciría a la
transformación maligna
Camacho Medrano Yhomara Alicia

27. 
capacidad de p53 para controlar la apoptosis en
respuesta al daño del DNA, tiene implicaciones
terapéuticas
 Irradiación
 Quimioterapia
Camacho Medrano Yhomara Alicia

28. 
Familias del p53, p63 y p73
Se ha demostrado que p 53 tiene colaboradores:
• p53 Ubicuo
• p63 especificidad tisular, esencial para
diferenciación de epitelios escamosos estratificados,
se expresa en diferentes isoformas.
• p73 especificidad tisular, intensos
efectos poapoptósicos despues de la lesión del DNA
inducida por agentes quimiterápicos. Se expresa en
diferentes isoformas
Camacho Medrano Yhomara Alicia

29. 
Vía de la APC/β-catenina
APC = Poliposis adenomatosa de colon
Sus genes son supresores
tumorales
Regulación negativa de señales
que promueven el crecimiento
Ana Karen Durazo

30. 
Mutaciones de los loci APC
Línea germinal Poliposis adenomatosa
familiar
Nacidos con alelo mutante
desarrollan polipos adenomatosos en
colon en adolescencia o 3ra década de
vida
1 o más pólipos – transformación maligna = CÁNCER de colon
Varias mutaciones – desarrollo de cáncer sobre adenomas
Ana Karen Durazo

31. 
Vía de
señal
WNT
Control de
destino celular
Adhesión
Polaridad en
desarrollo
embrionario
Autorrenovación
de CMH
Señaliza por: Receptores de superficie frizzled (FRZ)-
estimula vías
Central: β-catenina y APC
APC,
componente
de:
Ana Karen Durazo

32. 
Proteína APC Regula negativamente Β-catenina
Ausencia de señales
WNT
APC causa degradación
de β-catenina
Evita su acumulación en
citoplasma
Ana Karen Durazo

33. 
Β-
catenina
Axina
GSK3β
Fosforilación y
ubicuitinación de β-
catenina
Destruccióndel
proteasoma
Señales WNT Bloquean complejo de
destrucción, permitiendo:
Traslocación de β-catenina de
citoplasma a núcleo
En núcleo:
Complejo β-
catenina con TCF.:
Proliferación
+ transcipción de
algunos genes
Inactivación de gen
APC altera complejo
de destrucción
Para ello:
Ana Karen Durazo

34. 
Ana Karen Durazo

35. 
Importancia en la oncogenia
Tumores en
colon con
genes APC
normales
Albergan
mutaciones
de β-catenina
Impiden su
destrucción
por APC
Proteína
mutante se
acumula en
núcleo
Mutaciones
del gen β-
catenina
20% carcinomas
hepatocelulares
50%
hepatoblastomas
Cáncer de colon
Ana Karen Durazo

36. 
Β-catenina se
una a cola
citoplasmática
de E-cadherina
Pérdida de
contacto célula-
célula
Alteración de
interacción
Β-catenina viaja
a centro del
núcleo
Estimula
proliferación
Cicatrización de herida
Reestablecimiento de contactos
β-catenina regresa a la membrana
Reducción de señal proliferativa
‘’Células contacto-inhibidas’’
Ana Karen Durazo

37. 
Mutación de eje E-caderina/β-catenina
Característica
de
Carcinomas
Favorece al
fenotipo
maligno
Permite fácil desunión
– invasión local
- metastasis
Expresión reducida
de E-caderina en
membrana
Cánceres de:
Esófago
Colon
Mama
Próstata
Ovario
Ana Karen Durazo

38. 
Otros genes que funcionan como
supresores tumorales
INK4a / ARF
CDKI p16 / INK4a
Bloquea fosforilación de
RB mediada por ciclina
D/CDK2
Mantiene punto de
control RB
p14 / ARF
Activa vía p53
Activa vía p53
Impide destrucción de
p53
Codifica 2
productos
proteícos
Supresores tumorales
Impacto del vías RB y P53
Ana Karen Durazo

39. 
Encontrado en tumores
Vejiga
Cabeza
Cuello
Leucemias linfoblásticas
Colangiocarcinomas
Cáncer cervical
Ana Karen Durazo

40. 
Vía TGF-β Inhibidor de la proliferación
Epiteliales
Endoteliales
hematopoyéticas
Unión a complejo
serina-treonina-cinasa
Dimerización del
receptor
Activación de cinasa y
fosforilación de
receptores SMAD (FT)
Entra a núcleo y activa
transcripción de genes
Genes:
CDKI p21
p15/INK4
b
Represión:
c-MYC
CDK2
CDK4
- Fosforilación de RB
- Detención del ciclo celular
Ana Karen Durazo

41. 
Efectos en vías TGF-β
Afectados por mutaciones
en vía de señal
Afectan receptor TGF-β II Interfieren con moléculas
SMAD
(producir señales
antiproliferativas
receptor-núcleo)Cáncer de:
colon
estómago
endometrio
Cáncer de:
páncreas
Ana Karen Durazo

42. 
PTEN
Gen del
cromosom
a 10q23
Fosfatasa
asociada a
membrana
Vía
promotora
de sup y
crec
PI3K/AKT
Supresor
tumoral
Síndrome
Cowden
Trastorno autosómico
dominante
Crecimientos
benignos:
Tumores de apéndices
cutáneos
Canceres epiteliales:
Mama, endometrio,
tiroides.
Gómez Sánchez Yazmín

43. 
Vía PI3K/AKTUnión ligando-
receptor tirosina
cinasa
PI3K
P Inosítido-3-
fosfato Inosítido-3,4,5-
trifosfato
Cinasa
PDK1
Otros
factores
PSerina/treoni
na cinasa AKT
P
Sustratos
(BAD,MDM2)
Intensifica
supervivencia
celular
Complejo
TSC1/TSC2
Cinasa
mTOR
Captación de
nutrientes
Síntesis de
proteínas
Crecimiento
Gómez Sánchez Yazmín

44. 
NF1
Herencia alelo
mutante de gen
NF1
Neurofibromas
benignos
Gliomas del
nervio óptico
Neurofibromatosis
tipo 1
Tumores
malignos
Neurofibromi
na
Dominio
activador
de GTPasa
Regula
transducció
n de señal
RAS
Señales
promotoras del
crecimiento
GDP
GTP
RAS GTP
Gómez Sánchez
YazmínProteína ligadora de GTP: RAS

45. 
NF2
Mutación del
gen NF2 en
línea germinal
Neurofibromatosis
tipo 2
Schwanomas
benignos
bilaterales del
nervio acústico
Neurofibromin
a 2 o merlina
Se asocia a
proteínas del
citoesqueleto
de la
membrana
Incapaces de
establecer uniones
célula-célula estables
Insensibles a señales
por contacto célula-
célula para detener
crecimiento
Vía supresora tumoral Salvador-Warts-
Hippo
Controla
Crecimient
o
Proliferació
n
Apoptos
is Gómez Sánchez Yazmín

46. 
VHL
Mutaciones en
línea germinal de
gen von Hippel
Lindau (VHL)
Cromosom
a 3p
Cánceres de
células renales,
feocromocitomas,
hemangioblastoma
s del SNC,
angiomas
retinianos, quistes
renales
hereditarios.
Proteína
VHL
Complejo
ubicuitina
ligasa
Parte
de
HIF1a
Hidroxil
a y une
VHL
Ubicuitinación
y degeneración
proteasómica
VHL no
reconoce ni
degrada
Transloca a
núcleo
Factores de
crecimiento/
angiogénicosGómez Sánchez Yazmín

47. 
WT1
Gen WT1 en
cromosoma
11p13
Tumor de Wilms
(cáncer de riñón
pediátrico)
Hereditari
a
Esporádic
a
Inactivació
n
mutacional
del locus
Transcripción de genes: dif
renal y gonadal
Regula transición
mesenquimatosa a epitelial en
riñón
•Leucemias
•Carcinomas de
mama
Oncogén
Gómez Sánchez Yazmín

48. 
Patched (PTCH)
PTCH1 y PTCH2
PATCHED,
receptor para
Hedgehog
Síndrome de
Gorlin
(síndrome del
carcinoma de
células basales
nevoide)
Carcinoma de células basales:
Aproximadamente 50% se asocian a
exposicíón a UV
Vía
Hedgehog/PATCHED
TGF-B
PDGFRA
y PDGFRB
Gómez Sánchez Yazmín