1. GENÉTICA EN DIAGNÓSTICO Y
PREVENCIÓN DE OSTEOPOROSIS
Dr. Mario Stoll

2. Los factores genéticos
contribuyen virtualmente a
cualquier enfermedad humana
confiriendo susceptibilidad o
resistencia o influenciando la
interacción con factores del
ambiente
Entender la contribución genética a
la enfermedad está cambiando el
diagnóstico, el tratamiento y la
prevención

3. La sociedad humana mantiene genomas no
adaptados a nuevas condiciones ambientales,
migración, cambios en estilos de vida,
comportamientos, alimentación etc..
Nuestros ambientes cambian mas rápido que
nuestros genomas .
Esto contribuye a la emergencia , propagación y
mantenimiento de la enfermedad en individuos,
familias y poblaciones. Patologías como diabetes,
dislipemias, hipertensión, osteoporosis etc..,
incrementan su prevalencia.

4. La interpretación evolutiva de la emergencia de
enfermedades crónicas La medicina darwiniana o evolutiva*
La historia lejana de la realidad cercana
Una buena parte del genoma humano actual tomó forma en la
evolución pre-agricultural, 50 000 a 10 000 años atrás en el
paleolítico tardío.
La ingesta de calcio se calcula el doble que la actual por el
alto contenido de calcio de las plantas silvestres.
La exigencia de ejercicio físico comenzó a disminuir con la
estratificación social
*Evolution in Health and Disease. Ed. E. Sterns 1999. Oxford
U.Press
La medicina darwiniana. Prof.F. Mañé Garzón

5. Inadapatación genómica a nuevos
ambientes
• La acelerada desviación de los estándares
paleolíticos en dieta y actividad fisica y postural
pueden explicar la aparición de la
susceptibilidad a la osteoporósis :
• como una enfermedad degenerativa crónica por
exigencias de adaptación del genoma a nuevos
ambientes
• La frecuencia de fracturas relacionada a la edad se
duplicó desde la generación pasada

6. Genética vs ambiente
• Factores no modificables
• Genéticos hereditarios
• Genéticos somáticos
• Epigenéticos
Son cada día
más
modificables
• Factores modificables
• Ambientes
Interacciones transitorios o
discretas o
continuos
continuas
• Comportamientos
Estados
regulados
» Tabaquismo
» Sedentarismo
» Alimentario
Algunos son
difíciles de
modificar

7. El componente genético
• Agregación familiar de la patología
• Ocurrencia o resistencia en familias,
poblaciones o etnias. Procedencia
geográfica
• Concordancia clínica entre parientes
• Monocigotos >hermanos > medios
hermanos >adopciones> no relacionados

8. Complejidad genética
•
•
•
•
•
Múltiples genes
efecto pequeño o moderado
heterogeneidad genética
Heterogeneidad clínica
mayor énfasis en la diversidad de
presentación y la familia

9. Los antecedentes familiares
• El instrumento mas común de la clínica
actual
• explora la agrupación familiar de
caracteres o patologías
• presume el componente genético
eventualmente hereditario por
comparación con la población general
• Es actualmente el instrumento mas
valioso

10. Clínica
•
•
•
•
•
•
•
Expresividad:
Edad de comienzo
Forma de evolución, progresión
Complicaciones
Gravedad
Respuesta a la medicación
Envejecimiento-Longevidad

11. Genealogía médica:
la historia social y la salud familiar
Es crítica para un adecuado asesoramiento de riesgo y necesaria antes
de indicar cualquier test genético
•
•
•
•
•
Recaba la historia social:
Identifica los núcleos familiares
Origen étnico y geográfico
Establece las relaciones de parentesco
Las expresa gráficamente: la genealogía
descriptiva

12. Genera información basada en la memoria familiar
Revela el número de generaciones informativas
• Patrón de herencia
• Diagnóstico
• Expresividad en la familia. Adelantamiento
generacional.
• Explora otras patología de agregación
familiar:
Cáncer, Cardiocascular, Hipertensión, Diabetes,
Obesidad, Retraso mental etc.

13. Dinámica familiar
Identifica comportamientos familiares:
Permite determinar los roles en la educación
sanitaria y la prevención
Establece el comportamiento alimentario nuclear:
Permite vislumbrar la historia nutricional familiar
Tabaquismo
Drogadicción
Comportamiento reproductivo
• Exposición ambiental

14. • Establece el riesgo de recurrencia
• Identifica los Individuos en riesgo
• Establece el tipo de test genético
eventual
• Involucra a la familia en los
comportamientos preventivos

15. La masa ósea es menor en hijos de
padres con antecedentes de fracturas
osteoporóticas que en hijos en la
población general
La pérdida ósea es menos
determinada genéticamente que la
masa ósea máxima
La heredabilidad en estudios de
gemelos es muy alta: entre 70 y 85%
La correlación en el riesgo de
fracturas es alta entre madres e hijas
y entre abuelas maternas e hijas
No hay patrón
mendeliano
Presentación
esporádida
Los datos
actuales sugieren
que son varios
genes con efecto
pequeño
Poligénica y
multifactorial

16. •Identificar Polimorfismos en genes que sean
consistentemente predictivos
de baja densidad ósea
fractura osteoporotica
•Predecir el mejor efecto terapéutico de
suplementos dietarios, tratamiento hormonal,
bifosfonatos, ejercicio
•Puedan ser usados como una herramienta de
screening temprano sobre población en riesgo

17. Población familiar
relevada: 20
I
Informativa: 16
En riesgo presuntivo:
9 mujeres
4 varones
II
III
consultante
Concordancia entre
familiares de primer
grado
IV

18. • El antecedente familiar de fractura puede
ser considerado aun en la presentación
aislada para la investigación de factores de
riesgo genético familiar: susceptibilidad a la
osteoporosis

19. Genética de grupos y genética molecular
1. Evidencia epidemiológica de componente genético
de la enfermedad
2. Construcción de un modelo genético a testar
3. Mapeo genético de baja resolución por estudios de
ligamiento
4. Mapeo de alta resolución por estudios de
desequilibrio de ligamiento
5. Identificación de genes candidatos en loci mapeados
6. Identificación de polimorfismos en genes candidatos
7. Estudios de asociación de polimorfismos con
fenotipo patológico

20. Definir fenotipos discretos capaces de ser
testados en hipótesis genéticas específicas :
la fractura osteoporótica como end point
•relacionada a la densidad ósea
•al pico de masa ósea alcanzado
•a la pérdidad de masa ósea.
es solo uno de los factores que determinan la
susceptibilidad a la fractura o la fragilidad esquelética,
Parámetros esqueléticos: ubicación, tamaño, forma , micro y macro
arquitectura hacen a la resistencia a la fractura a determinada edad y
condiciones metabólicas y ambientales.
Parámetros no esqueléticos: función neuromuscular, visión, balance,
tamaño corporal, fuerza muscular
La búsqueda es de genes cuya variación poblacional afecte estos
rasgos, explique la patogenia y sea predictiva de la susceptibilidad a
la fractura

21. De:M Brown y E. Duncan. Expert Reviews in Molecular Medicine.1999

22. Algunos genes candidatos que podrían contribuir a la genética de la osteoporosis
Gene estudiado
Racional del estudio
Receptor de vitamina D
La vitamina D regula la diferenciación celular , el turnover óseo,
y la homeostasis del calcio por interacción con el receptor
Receptor de estrógenos
Los estrógenos regulan el turnover oseo y el crecimiento
esquelètico
TGF ß
Presente en la matriz ósea y acoplaría la reabsorción y
formación de hueso
Interleuquina 6
Regula la diferenciación de osteoclastos
Colageno tipo I
Es la proteina mas abundante del hueso
Colagenasa
Involucrada en la reabsorción dela matriz ósea

23. Alelos del colágeno
COL1A1
1778 mujeres mayores de 55años
Alelos S y s
SS 1194
Ss 526
2% menos DO en cuello de fémur y 1,4 x riesgo
vértebras lumbares
ss
4% menos DO en cuello fémur y
58
2,8 x riesgo
6% menos en columna lumbar
COL1A1 también asociado a Peso Corporal ( homocigotas
SS asociado a pesos altos)
Uitterlinden et al. 1998 NEJM 338:1016

24. COL1A1
Mayor afinidad a Sp1 con
efecto en la producción de
alfa1(I)
Mas copias del alelo “s” menor densidad ósea y mayor riesgo
de fractura.
El polimorfismo Sp1 es una variante genética que predispone a
la fractura por reducción en la masa y calidad ósea.
Grant et al (1996) Nature Genet 14:203
Meta-análisis de 5000 individuos.Val Mann, Ralston et al ( 2001) J Clin Invest. 107;889

26. Polimorfismos conocidos del gene TGFbeta1
•
•
•
•
Localización
5` no transcrip
5` no transcrip
5` no transcrip
Exón 1
Exón 1
Intrón 4
Exon 5
Nucleótido Aminoácido
C -988- A
C -800- A
C -509 -T
T 869 – C Leu10-Pro
G914 – C Arg25- Pro
1553- 8C del
C1628- T Thr 263 -Ile
Yamada Y,.Pharmacogenetics.11: 765.2001

27. Respuesta al tratamiento con Vit D activa
asociada al polimorfismo de TGF beta1 en
T869 -C
• Cambios en BMD L2-L4 ( 2,8 años)
• 363 mujeres postmenopausicas
• Grupo control (130) decrece según genotipo
TT>TC>CC
• Grupo tratado ( 117):TT y TC pierden
hueso,CC incremento anual de 1,6%
Yamada Y,.Pharmacogenetics.11: 765.2001

28. Otros genes candidatos
Uso de lineas de ratones con “genes knockout”
En osteoclastogénesis: Factor de transcripción
hematopoyetico PU.1= osteopretrosis
Factor de crecimiento mieloide M-CSF (osteblastos)=
osteopetrosis
CBFA1: factor de transcripción previene la
diferenciación de los osteoblastos= esqueleto
cartilaginoso
Osteocalcina: regula la actividad de los osteoblastos

29. Genes de otras enfermedades óseas
• Algunas formas de osteopetrosis por
mutación del gene de Catepsina K
• Catepsina K es una proteasa altamente
expresada en los osteoclastos y esencial
para la reabsorción de la matriz.
• Los antagonistas inhiben la reabsorción “in
vitro” y pueden generar una nueva clase de
droga de uso clínico

30. Los test genéticos.
• -El producto de los test genéticos es el
•
•
•
•
asesoramiento genético médico.
-El test genético involucra la familia como
unidad de patogenia.
-Es información relevante para la toma de
decisiones de salud tanto para el médico como
el paciente.
Mejora las estrategias de prevención en
pacientes asintomáticos.
Tienen consecuencias psicosociales.
• Genera nuevos pacientes y
responsabilidades médicas mayores sobre
la familia