Este documento resume investigaciones sobre genética de enfermedades neurológicas en Ecuador. Explica que el fenotipo (lo que observamos) es el resultado del genotipo más el ambiente. Revisa estudios sobre la enfermedad de Alzheimer y Huntington en Ecuador, incluyendo factores de riesgo genéticos, prevalencia de alelos, y comparaciones entre grupos étnicos. Concluye que factores ambientales y genéticos específicos de la población mestiza ecuatoriana afectan el riesgo de desarrollar estas enfermedades

1. GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES
NEUROLÓGICAS, EXPERIENCIAS EN
ECUADOR
César Paz-y-Miño,
Jennyfer M. García-Cárdenas,
Carolina Salazar, Fabián Porras

2. BASES PSICO-FÍSICAS Y GENÉTICAS
LO QUE SOMOS ES PRODUCTO DE:
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE
PARA SER NECESITAMOS:
– INTEGRIDAD, FORMACIÓN Y MADURACIÓN ADECUADA
DEL SISTEMA NERVIOSO (SN)
– ALIMENTACIÓN ADECUADA
– PRÁCTICA
– APRENDIZAJE
– REFORZAMIENTO DEL COMPORTAMIENTO
– ESTIMULACIÓN SOCIO CULTURAL
– ESTÍMULO PSICOLÓGICO

3. REQUISITOS GENÉTICOS PARA UNA
INTEGRIDAD DEL SNC
• DOTACIÓN CROMOSOMICA NORMAL
• DOTACIÓN GENÉTICA NORMAL
• CONSTRUCCIÓN ANATOMO-FISIOLÓGICA Y
METABÓLICA
• SISTEMA NERVIOSO ESTRUCTURADO

4. FUNCIONES BÁSICAS DE LA NEURO-PSIQUIS HUMANA
SENSACIONES
PERSEPCIONES
ATENCIÓN
MEMORIA
PENSAMIENTO
INTELIGENCIA
CONCIENCIA
AFECTIVIDADVOLUNTAD
TEMPERAMENTO
CARÁCTER y PERSONALIDAD

7. RELACIÓN GENES Y AMBIENTE
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE
G e n e s
G
e
n
e
s
G e n e s
A
m
b
i
e
n
t
e
A
m
b
i
e
n
t
e
A m b i e n t e
Monogénica Poligénico/Multifactorial Multifactorial

8. NORMAL
SUBNORMAL
P < 10
GENIOS
P > 90
Distribución gausiana de las funciones neuro-psíquicas
UMBRAL +UMBRAL -

9. GENESAMBIENTE
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE

11. PROBLEMA AL ENFRENTAR LAS PATOLOGÍAS
MENTALES -> GENÉTICA
• PATOLOGÍAS CON CLASIFICACIONES DIVERSAS
• EL AMBIENTE MODULA LA ETIOLOGÍA Y LA EVOLUCIÓN
• FUNCIONES CEREBRALES (PSIQUICAS) POCO CONOCIDAS
• EN MUCHOS CASOS NO SE HA RELACIONADO UN PROBLEMA PSIQUIATRICO
CON UN TIPO DE HERENCIA O GEN DETERMINADO
• SE ESTUDIA PATOLOGÍAS, COMPORTAMIENTOS O TENDENCIAS?
• PROBLEMAS EN EL ANÁLISIS DE GENEALOGÍAS
• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> UN GEN? (PLEIOTROPIA)
• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> VARIOS GENES? (HETEROGENEIDAD)
• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> GRUPO DE GENES? (POLIGENIA)
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE

13. POLIMORFISMO FENOTÍPICO
DIVERSIDAD FENOTÍPICA
• OCURRENCIA DE DOS O MÁS FORMAS DE
CARACTERES O RASGOS FÍSICOS DENTRO DE
UNA POBLACIÓN (fisiológico o patológico)
• LA DIVERSIDAD SE DEBE A LA VARIACIÓN EN
LA SECUENCIA DEL GENOMA
• EL FENOTIPO ES IGUAL AL
GENOTIPO + AMBIENTE F = G + A

14. EL PROBLEMA DEL FENOTIPO
¿QUÉ ES LO QUE SE VA A ESTUDIAR?
LO QUE OBSERVAMOS, SUSCEPTIBLE A MEDIR O NO
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HERENCIA AUTOSOMICA
DOMINANTE)
ESQUIZOFRENIA, DESORDENES BIPOLARES (HERENCIA ?)
AGRESIVIDAD (TENDENCIA vs COMPORTAMIENTO)

15. ANÁLISIS DEL FENOTIPO (ENFERMEDAD NEURO
PSIQUIÁTRICA) UN PROBLEMA DE APROXIMACIÓN
MODELO GENÉTICO
• HERENCIA DOMINANTE
• HERENCIA RECESIVA
• HERENCIA LIGADA AL SEXO
• HERENCIA POLIGÉNICA o MULTIFACTORIAL
MODELO SOCIOBIOLOGISTA

16. MODELO GENÉTICO DE TRASTORNOS
NEURO - PSIQUIÁTRICOS
HERENCIA MONOGÉNICA (ESTUDIOS MOLECULARES PCR,
SECUENCIACIÓN DE GENES)
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN
SÍNDROME DE X FRÁGIL
(PROBLEMAS DE ANÁLISIS DEL FENOTIPO -
HETEROGENEIDAD)
HERENCIA POLIGENICA
TENDENCIA A LA AGRESIVIDAD
ALCOHOLISMO
(PROBLEMAS DE ANÁLISIS DEL FENOTIPO - TENDENCIA VS.
ACTIVIDAD)

17. ALGUNAS ENFERMEDADES NEUROPSIQUIATRICAS Y SU
UBICACIÓN EN EL GENOMA
_______________________________________________________________
ENFERMEDAD SITIO DEL GEN EN EL CROMOSOMA
_______________________________________________________________
DEMENCIAS:
ALZHEIMER 21, 14, 1
FAMILIAR MULTINFARTO (CADASIL) 19q
CREUTZFELDT-JAKOB 20
RETARDO MENTAL MUCHOS SINDROMES
X FRAGIL Xq27
FRAGILIDAD DEL X (NO X FRA) Xq28
RETT X
DISLEXIA 15
AUTISMO X
S. DE TAURETTE A (?)
ALCOHOLISMO A (?)
ESQUIZOFRENIA HETEROGENEA
DESORDENES AFECTIVOS HETEROGENEA
HUNTINGTON 4
_______________________________________________________________

18. Enfermedades del
SNC
Genómica

19. Pescando genes
10-20 Mb vs. submegabases

20. Biomicrochips

21. Enfermedades Neuro Psiquiátricas
• Los desórdenes neurológicos son enfermedades del cerebro,
espina dorsal, todos los nervios que los conectan, uniones
neuromusculares y músculos (INDNA, 2015).
• Existen más de 400 enfermedades del sistema nervioso
como: tumores cerebrales, epilepsia, Parkinson, etc.

22. • Miles de personas a nivel mundial se encuentran afectadas
por desórdenes neurológicos.
• Más de 6 millones de individuos mueren por apoplejías cada
año.
• Se estima que globalmente existen más de 47.5 millones de
individuos con demencia.
• La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de
demencia y contribuye con el 60 a 70% de los casos.
WHO, 2016
Enfermedades Neuro Psiquiátricas

23. • Trastornos genéticos cerebrales por mutaciones genéticas
espontáneas
• Mutaciones causadas por la exposición a tóxicos
• Hereditarios : monogénicas o poligénicas
• Cambios genéticos y factores ambientales
Ejemplos de trastornos cerebrales genéticos incluyen:
 Leucodistrofias
 Fenilcetonuria
 Enfermedad de Tay-Sachs
 Enfermedad de Wilson
GENÉTICA MOLECULAR

24. PRUEBAS GENÉTICAS
• Cómo se hacen?
Pruebas de genes candidatos
Paneles de genes
Análisis de todo el genoma
Paciente
Caracterización
de la
enfermedad
Recolección de
la muestra
Pruebas en el
ADN
Diagnóstico
genético

25. • Ventajas
Pronóstico de la enfermedad específica
Asesoría genética y pruebas para los familiares
• Riesgos
Hallazgos inesperados (Ética)
PRUEBAS GENÉTICAS

26. ECUADOR

27. • De acuerdo al Instituto Nacional de Ciencias
en Salud Ambiental (NCSA, 2012), el riesgo de
padecer una enfermedad neurodegenerativa
aumenta dramáticamente con la edad.
• En el Ecuador los adultos mayores en el 2010
representaron el 7% de la población y al 2050
serán el 18%.
ECUADOR

28. ECUADOR
INEC, 2014

29. • Según el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos
(INEC, 2012)
– De 1’133.566 egresos hospitalarios 6% fueron
enfermedades neurológicas
• 70% de los casos corresponde a Alzheimer.
• Alzheimer por provincias
– Guayas (32,68%)
– Pichincha (16,3%)
– Manabí (7,5%)
– El Oro (6.15%)
– Azuay (5.14%) (Luna, 2010).
ECUADOR

30. LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
EN EL ECUADOR
César Paz-y-Miño y Jennyfer M.
García Cárdenas

31. Número de estudios sobre prevalencia

32. ECUADOR
4
4
4

33. PATOLOGÍA DEL ALZHEIMER

34. PATOLOGÍA
Síntomas
Olvido de
palabras o
sustitución de
palabras
inapropiadas
Dificutad para
desarrollar
tareas de rutina
Desorientación
de tiempo y
espacio
Colocar cosas
en lugares
inapropiados
Pérdida o
cambios de
memoria
Problemas al
hablar, leer,
escribir y
comprensión
Juicio pobre o
disminuido
Problemas con
el pensamiento
abstracto
Cambios
drásticos de
personalidad

35. GENÉTICA
CAUSE GENE % CASES
All familial
- Early-onset familial < 65
- Late-onset familial > 65
years old
APP (29)
PSEN1 (166)
PSEN2 (10)
ApoE
~25%
< 2%
10%-15%
20% -70%
Rare
15% -25%
Chromosomal (Down
syndrome)
APP < 1%
Late-onset Unknown
Includes
genetic/environment
interactions
~75%
Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015.

36. FACTORES AMBIENTALES ASOCIADOS AL
ALZHEIMER
Concentraciones de metales en el agua, pesticidas
y otros contaminantes
Dieta
Traumas en la cabeza
Condiciones médicas crónica o agudas (infección
viral o bacteriana)
Nicotina
Abuso de alcohol
Bajos niveles de educación

38. RESULTADOS

39. RESULTADOS

42. • ApoE se ha propuesto como el factor de riesgo
más significativo encontrado hasta ahora.
• En la población ecuatoriana los polimorfismos
e2, e3 y e4 están presentes
• Otros polimorfismos representan un mayor
riesgo para la EA
– Polimorfismo Pro198Leu en GPX-1.
CONCLUSIONES ALZHEIMER

43. CONCLUSIONES ALZHEIMER
• El genotipo protector contra Alzheimer es el e2e2
el cual no está presente en la población
ecuatoriana porque tiene un origen caucásico.
• La presencia de Ala224Val aumenta el riesgo de
desarrollar EA en 8,1 veces en el Ecuador, al
contrario que en otras poblaciones, posiblemente
a causa de modificadores ambientales y genéticos
presentes en la población mestiza estudiada.

44. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Cesar Paz-y-Miño y Carolina Salazar

45. • El tamaño de cada región varía entre individuos y es
polimórfico en individuos normales.
• Cuando el número de repeticiones excede el umbral (35), se
presenta la enfermedad.
7 repeticiones
8 repeticiones
CAG
REPETICIONES DE TRIPLETES

46. • Gen Huntingtin en 4p16.3
• Expansión en CAG en el exon 1
Corea de Huntington
Número de
repeticiones
Resultado
10-28 Normal , no hay transmisión de EH
29-35 Normal, inestabilidad meiótica
36-39 Penetrancia reducida (25%: 36
repeticiones, 90%: 39)
40-100+ Desarrolla EH

48. Distribución del número de repeticiones en la
población de estudio

49. Inestabilidad del número de repeticiones CAG
en el paso generacional

50. Repeticiones de tripletes en CH
Comparación de datos obtenidos en población afecta y no afecta en varios estudios a
nivel mundial.

52. Composición genética de la población
ecuatoriana
Europeo
Nativo
Americano
Afro-
Ecuatorianos
0,43 0,40 0,10
AFRa EURb NAMc
Afro-Ecuatoriano 0.676 0.19 0.134
Mestizo 0.027 0.509 0.464
Nativo Americano 0.083 0.089 0.828
n=1012

53. Promedio de repeticiones CAG en cada grupo étnico

54. INDÍGENAS MESTIZOS AFROECUATORIANOS PACIENTES E.H
Número
promedio de
CAGs
26 28 26 48
Promedio de
la edad de
inicio
27 26 36 39
Promedio del número de repeticiones CAG y edad
de inicio de la enfermedad según grupo étnico.

55. REPETICIONES
CAG
INDÍGENAS MESTIZOS AFROECUATORIANOS PACIENTES E.H
<28 59 (78,6 %) 151 (75,5 %) 61 ( 93,8 %) 21 ( 34,4 % )
29-35 13 (17,3 %) 51 (24,1 %) 2 ( 3,07 %) 4 ( 6,5 % )
36-39 2 ( 2,60 %) 6 ( 2,80 % ) 0 1 ( 1,6 % )
>39 1 ( 1,30 %) 3 ( 1,42 % ) 2 ( 3,07 %) 35 ( 57, 3 % )
TOTAL 75 211 65 61
Número de repeticiones CAG en
la población estudiada

56. Genes de la Neurotransmisión química de la
Dopamina y el tratamiento de la
Esquizofrenia
FARMACOGENÓMICA
César Paz-y-Miño y Fabián Porras

57. ESQUIZOFRENIA
DIFERENCIAS METABÓLICAS EN LOS CEREBROS DE LOS AFECTOS, PERO NO
SE SABE SI SON HEREDADAS.
SE ATRIBUYE ALAMBIENTE UN PAPEL IMPORTANTE.
15% DE PARIENTES DE ENFERMOS PADECEN EL TRASTORNO, FRENTE AL
1% DE LOS NO EMPARENTADOS.
CONCORDANCIA ENTRE GEMELOS MONOCIGOTOS ES DEL 55 AL 100%
FRENTE AL 10-45% DE LOS DICIGOTOS
GENES DEL CROMOSOMA X, 5, 11, 19.
ETIOLOGÍA MÁS PROBABLE = POLIGÉNICA

58. La esquizofrenia es un trastorno cerebral crónico
multifactorial en el que los procesos del pensamiento
están alterados.
Causa: alteración de los
sistemas neuronales
Síntomas:
Tratamiento: antipsicóticos = bloqueo de los receptores de las monoaminas.
Dopaminérgico
Serotoninérgico
Gabanérnico
Glutamatérgico
Positivos Negativos
Delirios Aplanamiento afectivo
Alucinaciones
Alogia
Abulia
ESQUIZOFRENIA

59. Genes relacionados al metabolismo de fármacos en esquizofrenia

62. No beneficios
& Tóxico
Beneficioso
& Tóxico
> Beneficioso
No Tóxico
No Beneficios
No Tóxico
Todos los pacientes
con el mismo
diagnóstico

63. Genes y dosis de fármacos

64. Determinar la frecuencia alélica de variantes
genéticas polimórficas (SNP’s) de la
neurotransmisión química de la dopamina y la
sintomatología relacionada con la respuesta
terapéutica al haloperidol en una muestra de
pacientes diagnosticados con esquizofrenia del
Instituto Psiquiátrico “Sagrado Corazón” de la
ciudad de Quito.
OBJETIVO

65. Reporte de variantes genéticas de la dopamina como relevantes dentro de la
respuesta al tratamiento con antipsicóticos en población
asiática, europea y americana

66. • Análisis genético
• Análisis estadístico
METODOLOGÍA
DRD2TH DTNBP1

67. Gene DRD2
Gene DRD2 y principales polimorfismos relacionados con
la respuesta al Haloperidol y Risperidona
GENE SNP Genotipo
DRD2
S311C C-G
PRO319 C-T
HIS T-C
TAQ1-B G-A
NR_A T-C

68. TRATAMIENTO
RESULTADOS
Presencia de polimorfismos y puntuaciones
sintomatológicas registradas en la escala
PANSS-psicopatología general
No existe asociación entre los
polimorfismos y la respuesta
al fármaco

69. Existe relación entre la presencia de TAQ1-B y el aumento de la
sintomatología negativa en pacientes con esquizofrenia (p 0,045)

70. Diferencias interétnicas en la
velocidad de metabolización
• Metabolizadores Lentos
• Metabolizadores Rápidos
y Ultrarápidos
• 1-2% asiáticos
• 5% afroamericanos
• 6-10% caucasoides
• 29% etiopes
• 20% árabes
• 1-2% caucasoides
• 7-10% españoles

71. CYP 450

72. Número de individuos de las variantes del
CYP3A4 en la población Ecuatoriana
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Variante 1 Variante 2 Variante 3 Variante 4 Variante 5 Variante 6 Variante 7 Variante 8
I
n
d
i
v
i
d
u
o
s
Variantes
Cholos
Mestizos
Indigenas
m1m1 m1m2 m2m2 ile/ile Ile/val val/vla

74. De la terapia tradicional a la terapia genética
Prueba - Error
Personalizada
Hoy
Futuro
Diagnóstico
Diagnóstico

75. AGRADECIMIENTOS
UNIVERSIDAD DE LAS AMÉRICAS