1. T.Ortiz P.M.D.
Endocrinóloga Pediatra y de la Adolescencia
LIH. ACEP
CALI 2012

2. • Generalidades
• Consecuencia de nacer PEG
– Impacto Metabólico
– Eje Hipotálamo Hipófisis Gónada
– Eje Hipotálamo Hipófisis Adrenal
– Crecimiento
• Conclusiones

3. Definición
1. Conocimiento de la edad gestacional, lo ideal
basada en ecografía durante el primer trimestre
2. Medidas exactas de Talla ,Peso y Perímetro
Cefálico al nacimiento
3. Curvas percentilares ajustadas para cada
población
PEG -2 DS PARA TALLA Y/O PESO DE ACUERDO
A EDAD GESTACIONAL,SEXO Y POBLACION
JCEM 2007

4. Definicion
• Adecuado para edad gestacional (AEG)
– Peso y talla al nacimiento, 2 DS respecto a la media para la edad
gestacional
• Bajo para la edad Gestacional (PEG)
– Peso y/ó Talla al nacer por lo menos 2 DS debajo de la media
para la edad gestacional
– Otras definiciones
• Peso al nacer <2500 g, Edad Gestacional 37 sem
• Peso y/ ó talla al nacer <10 percentil para la edad gestacional
• Indice Ponderal menor de –2 SD
PEG t
( Peso (g) x 100 Talla corona-talón (cm)3) PEG p
PEG t -p

5. Definicion
• El termino PEG no se refiere a crecimiento fetal sino al
tamaño del niño al nacer.
• RCIU sugiere disminución de la velocidad de crecimiento
del feto documentada por dos evaluaciones intrauterinas
• Un niño PEG no necesariamente sufrió de RCIU.
• Un niño con un corto período de RCIU no necesariamente
será PEG.
• PEG y RCIU NO son sinónimos.
Pediatrics, June 2003, vol 111 n6 p 1253 – 1261

6. Definicion
1. Niño nacido a termino
PEG
2. Niño nacido muy
pretermino con talla
apropiada para edad
gestacional pero con
RCEU
3. Niño nacido muy
pretermino PEG y con
RCEU Preterm Growth Restraint: A Paradigm That Unifie
Retardation and Preterm Extrauterine Growth R
4. PGR Implications for the Small-for-Gestational-Age Indica
Therapy
J.M. Wit, M.J.J. Finken, M. Rijken and F.
Pediatrics 2006;117;793-795; originally published o
DOI: 10.1542/peds.2005-1705

7. • Etiología PGR • PEG
• Tiempo de PGR
• GEG A termino
• Tiempo y etiología
• AEG
Low birth weight (LBW)
– < 2500 gr.
Very low birth weight (VLBW
• PAT
) – < 1500
Extremely low birth weight (ELBW)
• AAT Pretermino
– < 1000 gr
• GAT
Preterm Growth Restraint: A Paradigm That Unifies Intrauterine Growth
Retardation and Preterm Extrauterine Growth Retardation and Has
Implications for the Small-for-Gestational-Age Indication in Growth Hormone
Therapy
J.M. Wit, M.J.J. Finken, M. Rijken and F. de Zegher
Pediatrics 2006;117;793-795; originally published online Mar 27, 2006;

8. RCIU: Simétrico vs Asimétrico
• RCIU Simétrico: Peso, • RCIU Asimétrico: Peso
talla y perimetro por debajo del estándar
cefalico proporcional por para edad gestacional,
debajo del estándar con una relativa
normal para edad preservación de la talla
gestacional, con un y bajo índice ponderal
índice ponderal normal – Típicamente resulta de
– Típicamente resulta de la inhibición del
una inhibición en el crecimiento en el
crecimiento en el embarazo tardío p,e:
embarazo p.e: infección insuficiencia placentaria
viral ó severa
desnutrición materna
Bakketeig LS. Eur J Clin Nutr. 1998;52(suppl 1):S1.

9. Reatrapaje
Reatrapaje :Talla y peso ≥ -2DS
para edad y sexo
No Reatrapaje : Talla y/o peso
permanecen
< -2DS para edad y sexo
Aceleran crecimiento entre 2 sem
a 3 meses post natal
Promedio de peso y talla se
incrementa a 10-25 a los 6 meses
Predictores Reatrapaje:
•Talla al nacer
•No asociado con edad
gestacional,embarazos multiples
o sexo

10. Lubchenco Usher and McLean
4400 4400 +2 SD
(97.7%)
4000 4000
90%
3600 75% 3600
Media
3200
50% 3200 (50%)
Peso al Nacer (g)*
Peso al nacer (g)†
25%
2800 2800
10%
2400 2400 –2 SD
(2.3%)
2000 2000
1600 160
1200 1200 PEG
800 800
400 400
24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43
EG (sem) EG (sem)
*Lubchenco LO et al. Pediatrics. 1963;32:793.
†Usher R, McLean F. J Pediatr. 1969;74:901.

11. Indice Ponderal
T.Ortiz P 2008
BOGOTA, Hospital Militar Central

12. Factores que Influeyen en el Crecimiento Fetal
• Maternos
– Patología materna
– Social/Demográfico
• Fetales
• Placentarios

13. Factores Maternos Asociados con PEG
• Condiciones Medicas • Complicaciones Sociales:
– Hipertension/Preeclampsia – Malnutricion
– Enfermedad Renal – IMC bajo
– Diabetes mellitus mal controlada – Pobre ganancia poderal en la madre
– Edad <16 a o > 35
– Colagenosis
– Bajo nivel socio-economico
– Hipoxia materna – Uso de Drogas
– S. Antifosfolipidos • Cigarrillo
– Infeccion • Alcohol
• TORCH
• Malaria
– Malignidad
– Anormalidades Uterineas
Adapted from: Bryan and Hindmarsh Hormone Res 2006 and Lee
et al Pediatrics 2003

14. Factores Fetales Asociados a PEG
Anormalidades en el Cariotipo
Trisomia 21 (S . de Down )
Trisomia 18
Monosomia X (S de Turner )
Trisomia 13
S de Russell Silver
Deleciones Autosomicas
Cromosoma en anillo
Enfermedades Geneticas
Acondroplasia
S de Bloom
Desordenes en el Imprinting Genetico
Anomalias congenitas
S de Potter
Anomalias Cardiacas
Nacimientos Multiples
Errores innatos del metabolismo
Infecciones Intrauterinas
Adapted from: Bryan and Hindmarsh Hormone Res 2006 and Lee
et al Pediatrics 2003

15. Influencia de Nacimientos Multiples en el
Peso al Nacer
--3 kg
--2 kg
--1 kg

16. Sindrome de Russell-Silver una Condicion Especial
Caracteristicas Universales:
•1/3000 to 1/100,000 RN
•A termino
•SGA
•PEG t
•PEG p
•Scafocefalia
•Cara Triangular /PC Normal
•Clinodactilia
•Retardo en el crecimineto Post natal
Cracteristicas Comunes:
•Asimettia corporal
•Deficiencia de HC
•Hipoglicemia
•Cierre tardio de fontanela y dientes pequeños
•Anomalias Renales
•EO retardada,
• hipotonicos
•Paladar ojival
Genetica
•IGF2 gene (11p15)
•Cromosoma 7

17. Factores Placentarios Asociados a PEG
Flujo Sanguineo Reducido
– Factores estructurales de la placenta
• Arteria umbilical unica
• Insercion cordon umbilical anormal
• Hemangiomas Placentalrios
• Infarto, lesiones focales
– Perfusion uteroplacentaria insuficiente
• Placenta previa
• Abrupcio de Placenta
Adapted from: Bryan and Hindmarsh Hormone Res 2006 and Lee
et al Pediatrics 2003

18. T.Ortiz P 2008
BOGOTA, Hospital Militar Central

19. Morbilidad PEG
N :67 2004-2008 TOP

20. Riesgo Metabólico
25
37,3%
20
35,8%
> 120 %
15
101-119,9%
100%
10
7,5% 19,4% <100%
5
0
> 120 % 101-119,9% 100% <100%
N:67 2004-2010 TOP

21. Pubertad
56,2%
14
12 21,7%
10
8 8,6% 13,04%
6
4
2
0
Adrenarquia Precoz Pubarquia precoz PPV PT
N:67 2004-2010

22. Trastornos Cromosómicos y Síndromes
2
1,8 S,de Klinefelter
1,6
1,4
1,2 S de Turner
1
0,8
0,6 S de Down
0,4
0,2
0 S de S.R
S.de Cornelia de L.
Deficiencia 5 α
Reductasa

24. Impacto Metabolico
• Adolescencia y Adulto
–Consecuencias
Metabolicas/Sindrome Metabolico
• Enfermedad Cardiovascular Stroke
• Dislipidemia
• Diabetes Tipo 2

25. Origen de la Enfermedad Vida Adulta
• Origen Prenatal
– Ambiente Fetal Primera causa
• Hipotesis Fenotipo ahorrador (Thrifty Phenotype) (Hale and Barker,
1992)
– Genetica Fetal como causa primaria
• HipotesisFetal Insulin a(Hattersley and Tooke, 1999)
• Origen Postnatal
– Sobrenutrición Postnatal como la primera causa
– Singhal and Lucas 2004)
– Rapido crecimiento postnatal como la primera causa
• Hipotesis Catch-up growth (Cianfarani et al 1999)

26. Origen del Sindrome Metabolico en infancia:
Origen Postnatal
• Origen Postnatal
– hipotesis del Catch-up growth (Cianfarani et al 1999):
– Singhal and Lucas (2004)
• Malnutricion Fetal
– Baja insulina, IGF-I, IGF-BP3
– Alta GH, IGF-BP1 y IGF-BP2
• El tiempo crucial para el desarrollo de consecuencias a largo plazo
es un rapido Catch-up growth
• La recuperacion postnatal de la secreción de insulina y la
sensibilidad de HC hacen que se desarrolle IR para proteger el
organismo de hipoglicemia en los PEG.
Cianfarani et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 81:F71-73, 1999
Singhal and Lucas; Lancet 363: 1642-1645, 2004

27. Origen Temprano
• Crecimiento Pre y postnatal : HTA, Intolerancia a la
glucosa ,DMT2,IR y Obesidad en la vida adulta
• Dislipidemia aterogenica ,obesidad central, estado
protrombotico y pro inflamatorio
SINDROME METABOLICO RENOMINAR
SINDROME DEL NIÑO PEG

28. Hipótesis del Fenotipo Ahorrador
• 1992 Hales y Barker
– Hipótesis Fenotipo Ahorrador se derivada del
genotipo ahorrador
• Neel :Los genes ahorradores fueron
seleccionados durante la evolución cuando la
fuente de alimentos fue insuficiente ,de esto
resulto el gatillo que disparo la insulina y
permitió la capacidad de almacenar grasa
,llevando posteriormente a la insulino resistencia
y DMT2

29. Hipótesis del Fenotipo Ahorrador
• Sugiere que cuando el medio ambiente fetal es
pobre existe una respuesta adaptativa la cual
optimiza el crecimiento de los órganos claves en
detrimento de otros y permite la alteración
postnatal en el metabolismo, esto facilita la
sobrevida postnatal bajo condiciones de nutrición
pobre o intermitente
Estas adaptaciones permiten el detrimento cuando
la nutrición fue mas abundante en el medio
ambiente postnatal

30. Malnutrición materna
Mal función otros
MALNUTRICIÓN órganos
FETAL
Anormalidades
maternas o HTA
placentarias
¿ Insulino
Masa Cel β Resistencia ?
Crecimiento Fetal
Obesidad DM T 2 Síndrome
Malnutrición Metabólico
Infantil
Función cel β Adulto
Envejecimiento
Hipótesis del fenotipo ahorrador: Barker y
Halles 1992

31. Orígenes del Desarrollo del Síndrome Metabólico
Physiol. Rev 85:571 -633 ,2005

32. Imprinting Metabólico

33. Imprinting Metabólico
• Usado para describir el fenómeno biológico que puede
servir de base para la relación entre la nutrición
intrauterina y la subsecuente consecuencia en la salud
• Konrad Lorenz
Caracterizado por:
1. Una limitada susceptibilidad a la temprana ventana ontogénica
critica en desarrollo
2. Un efecto permanente y persistente hasta la vida adulta
3. Unas consecuencias especificas cuantificables ,las cuales pueden
diferir entre individuos
4. Una relación dosis respuesta entre una exposición especifica y las
consecuencias

34. Crecimiento fetal y Peso al nacer
• Ingesta alta en H de C durante gestación temprana y
baja ingesta proteica durante gestación tardía se
asocia con bajo peso placentario, bajo peso al nacer
y bajo índice ponderal
• HTA materna se asocia con peso bajo al nacer
debido a bajo flujo sanguíneo uterino o infarto
placentario, lo cual limita la nutrición fetal sino se
cambia la nutrición materna

35. EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GONADA
• PUBERTAD
• Interacción eje neuroendocrino y eje reproductivo
• Inicio de la pubertad se relaciona con varios factores
que incluyen etnicidad, antecedentes genéticos,
nutrición y otros factores
• Población sueca
– Niños 12,1±1,1 años inicio pubertad
– Niñas menarquia 5 meses mas temprano que AEG
– 4 cm mas bajo al iniciar pubertad
– Pubertad temprana(por talla) en quienes no reatraparon

36. EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GONADA
• PUBERTAD
– Francia (Haguenau)
• No diferencia edad de menarquia (12± 1,6 vs 12,9 ±1,7
años)
• Ajuste para TMP niños -4,5cm ,niñas -3,94 cm
– Rápida ganancia ponderal durante la infancia
:pubertad temprana
– Resultados controvertidos en tiempo puberal ,la
mayoría pubertad temprana
– Edad osea no predictor seguro para talla final

37. EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GONADA
• PUBERTAD
– Tratamiento con HC no interfirió en la edad de
inicio de pubertad
– Prevalencia de pubertad temprada en niñas PEG
fue de 20 % vs 3% en TBI
– Rapido aumento de peso en la infancia
– Edad osea mas avanzada en niñas que en niños

38. EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS-GONADA
• HIPOSPADIAS :
– 3 veces mas frecuente en RCIU
• CRIPTORQUIDEA
– Mas frecuente en los LBW
– Los prematuros PEG tienen niveles de
testosterona mas bajos

39. HIPOTALAMO-HIPOFISIS-ADRENAL
• COMPOSICION CORPORAL Y NIVELES HORMONALES
– Adrenarquia prematura en niñas que ganan peso rápidamente hasta
los 8 años
– Secreción de andrógenos temprana y exagerada lleva a pubarquia
prematura
– Reatrapaje exagerado durante los 2 primeros años de vida lleva a
adiposidad central a IR entre los 2-4 años
– IR puede incrementar la secreción de andrógenos
– ALPAC :niveles de DHEAS se incrementaron en sujetos con alto IMC
a los 8 años de edad

40. PEG
Anormalidad secreción
Hiperinsulinismo Genéticos IMC
De HC
Con reatrapaje
Resistencia IGF
AP y SOPQ Insulino
Talla baja (HAO) resistencia
Síndrome
Metabólico

41. Crecimiento

42. Crecimiento temprano y desarrollo
• 90% PEG logran su talla
• 10 % Dificilmente se logra la talla final, si para los 2-3 años
esto no ha ocurrido (excepción: niños pretérmino extremos
hasta los 4 años )
• Niños PEG que no alcanzan su talla tempranamente, serán
bajos, en estadios prepuberales en un 21%
• Adultos Bajos
– 22% talla baja al nacer
– 14% bajo peso al nacer
Karlberg J, Albertsson-Wikland K. Pediatr Res. 1995;38:733.
Albertsson-Wikland K, Karlberg J. Acta Paediatr Suppl 1994:399:64.

43. Eje HC-IGF
• Baja secreción de HC en 24 horas
• Bajos niveles de IGF 1 e IGFBP 3
• Deficiencia de HC
• Otras deficiencias asociadas
Johnston L.B Archdischild 2004

44. Secreción de HC
en niños PEG
2.0
Tasa de secreción de (U/24 hr)
1.5
1.0
*
0.5
0
Niños bajos Niños Bajos Niños OK talla
nacidos PEG Nacidos AEG nacidos AEG
(n=134) (n=179) (n=97)
*P<0.01 vs cortos PEG, P<0.001 vs normal-estatura AEG.
Reproduced from Boguszewski M et al. Acta Paediatr Suppl. 1997;423:189.

45. Iniciacion del Tratamiento
• Excluir otras causas de talla baja
• Carpograma
• IGF-I e IGFBP3
• Glicemia
• Insulina
• Velocidad de Crecimiento
• Test de estímulo para HC
Lee PA et al. Pediatrics. 2003;111:1253-1261.

48. Tratamiento objetivos
Objetivo Inicial
Obtener catch-up growth
• Normalizar talla en el niño
• Obtener una adecuada talla prepuberal basados en la TMP
Objetivo Final
• Talla de adulto normal
• No efectos adversos sobre metabolismo de glucosa, lipidos y un
impacto favorable sobre TA
Lee et al. 2003

49. Tratamiento en PEG con HC
• A quien tratar ?
• Cuando debe iniciarse el tratamiento?
• Qué dosis debe ser usada y cuánto tiempo ?
• Que tan seguro es el tratamiento ?
• Como se deben monitorizar ?
• Que seguimiento se debe hacer durante y después del
tratamiento ?
• Que dosis se debe usar cuando se inicia pubertad y por
cuanto tiempo ?
• Impacto sicosocial del tratamiento
Rapaport R ,GH &IGF Research 2004

50. Edad de Inicio de Tratamiento
Recomendacion
• Inicio de tratamiento : 4 años (Europa)
• No definido USA (FDA)
Comentarios
• Racionalmente no muy claro
• Catch-up growth despues 2 años
• En muchos estudios edad limite para iniciar
tratamiento : 3 años
Czernichow P
ACEP 2007

51. Tratamiento HC : PEG
Infancia Prepubertad Pubertad
0 2 4
Inicio tratamiento a los 4 a. o tan temprano
como sea necesario en casos severos de
RCIU

52. Duracion del tratamiento
• En Europa se recomienda tratar a los niños en forma
continua hasta talla final
Dos situaciones
- Antes Pubertad
Tratamiento interrumpido podria permitir severo catch-
down growth
- Despues del inicio de la Pubertad :
Problema de eficacia

53. Dosis
• PEG - 3DS HC ~ 33µg/Kg • Experiencia de iniciar
/día tratamiento en pacientes PEG
• 4 a 6 años cerca al inicio de la pubertad
• < - 3 DS ≥ 50µg/Kg/día
esta limitado
• 33 a 67 µg/Kg/día
• Mas efectivo a menor edad • DS ganadas al iniciar
• Menor dosis a mayor tratamiento en edad puberal
tiempo de tratamiento
aproximadamente 0.6 SDS
• Mayor dosis a mayor
compromiso o inicio mas
tardio
De Zeguer F

54. Dosificaciones Continuas y Discontinuas de HC
GH 0.24 mg/kg/wk, n=35
GH 0.48 mg/kg/wk, n=27
GH 0.72 mg/kg/wk, n=8
0
0.72 mg/kg/wk x 2 yr
0.48 mg/kg/wk
–1
Talla sd
–2
0.24 mg/kg/wk x 6 yr
–3
0 1 2 3 4 5 6
Edad (años)

55. Tratamiento GH. Dosis- Respuesta
GH Continua 0.48 mg/kg/wk, n=27
GH Continua 0.24 mg/kg/wk, n=35
GH Discontinua 0.22 mg/kg/wk (promedio), n=77
3
0.48 mg/kg/wk
2 0.24 mg/kg/wk
Talla sd
0.22 mg/kg/wk
1
0
0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (años)
Zegher F et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2816.

56. Conclusiones I
• Indicaciones
– Talla al nacer <-2DS
– Talla < -2.5 DS (≥1 DS por debajo TMP)
– Edad > 4 años
– V de C < 0DS
• Objetivos del tratamiento
– Induce catch-up growth en el niño
– Normaliza crecimiento
– Puede normalizar la talla de adulto
• Potenciales riesgos de la terapia
– Circulación suprafisiologica de IGF 1
– Insulino resistencia

57. Conclusiones II
• Aspectos importantes de la
terapia
• Tratamiento HC • Puede ser iniciada y monitorizada
– Normaliza IMC por el EP
– Disminuye la TA Sistolica y – Antes de iniciar tratamiento
chequear :IGF 1,
Diastolica IGFBP3,lipidos,glicemia e insulina
– Decrece significativamente CT, en ayunas
LDL; e Indice AT – Monitorizar TA
– No tiene efectos adversos que • Durante el tratamiento
afecten glucosa y puede – Monitoreo auxologico
incrementar los niveles de – chequear :IGF 1,
insulina plasmática IGFBP3,lipidos,glicemia e insulina
en ayunas
– Monitorizar TA

58. 2400 gr.
46 cm. 4 años -2.5DS
40 SEM
Predicción de talla a los 8 a 139 cm
Talla final 158 cm
Tratamiento con HC
Análogos GNRH