1. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
TEMA 41
Farmacología de la diabetes
41.1.
GENERALIDADES...........................................................................................................................233
41.2.
FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES........................................................................................233
41.2.1. SULFONILUREAS ...................................................................................................234
41.2.2. METIGLINIDAS ......................................................................................................235
41.2.3. BIGUANIDINAS .....................................................................................................236
41.2.4. GLITAZONAS .........................................................................................................237
41.2.5. INHIBIDORES DE LAS α-GLUCOSIDASAS ...............................................................238
41.2.6. INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4......................................................239
41.3.
ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENDO EN LA DIABETES MELLITUS NO
INSULINO DEPENDIENTE .....................................................................................................................240
41.3.1. ASOCIACIONES DE ANTIDIABÉTICOS ....................................................................240
41.4.
INSULINA...........................................................................................................................................242
41.1. GENERALIDADES
La diabetes es un síndrome caracterizado por una hiperglucemia asociada a alteraciones
concomitantes del metabolismo graso y proteico, condicionado por factores genéticos
y/o ambientales que reconoce como causa última un defecto en la secreción y/o
actividad insulínica y que se acompaña evolutivamente de complicaciones vasculares:
o específicas o microangiopáticas: retinopatía y nefropatía
o inespecíficas o macroangiopáticas: aterosclerosis
o neurológicas
La podemos clasificar en tres bloques fundamentales:
o Diabetes Mellitus inmuno dependiente (Tipo I) o insulino-dependiente
(10% diabéticos)
o Diabetes Mellitus no inmuno dependiente (Tipo II) o no insulinodependiente (90% diabéticos). Está relacionada con la obesidad.
o Diabetes Gestacional debida a la presencia de alteraciones de la glucemia
durante el embarazo. El término es independiente del tipo de tratamiento o
de si esta condición persiste después del embarazo.
41.2. FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES
Para el tratamiento de la diabetes disponemos de diferentes fármacos:
o Sulfonilureas
o Biguanidas
o Meglitinidas.
o Tiazolindinedionas o glitazonas.
o Inhibidores de la alfa-glucosidasa
o Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
o Insulina
El principal de esta retahíla es la insulina, indispensable en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo I (insulino-dependiente).
En la diabetes tipo II disponemos de diferentes antidiabéticos orales que finalmente
deben ser combinados con insulina.
233

2. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Mecanismo de acción:
Sitio de acción
Mecanismo de acción
Páncreas
Aumento de la secreción de insulina
Hígado
Disminución de la producción de
glucosa
Intestino
Tejidos
periféricos
Retrasan la absorción de
carbohidratos
Aumentan la sensibilidad periférica a
la insulina
Fármacos
Sulfonilureas
Meglitinidas
Inhibidores de la DPP-4
Biguanidas
Tiazolidinedionas
Inhibidores de la DPP-4
Inhibidores de la alfaglucosidasa
Tiazolidinedionas
Biguanidinas
En esta tabla se señalan los principales sitios de acción de varios agentes orales
utilizados regularmente en el tratamiento de la diabetes.
41.2.1.
SULFONILUREAS
Mecanismo de acción:
Las sulfonilureas se unen a un receptor específico de las células β pancreáticas. Como
consecuencia de la fijación a este receptor se bloquean los canales de potasio, este ión
se retiene y se produce una despolarización que conduce a la apertura de canales de
calcio. Al aumentar los niveles de calcio en la célula se incrementa la secreción de
insulina.
Ilustración 1 - Mecanismo de acción de las SU
234

3. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Farmacocinética:
Clorpropamida
Dosis media
equivalente
(mg)
250
Dosis diaria
máxima
(mg)
500
Vida
media
(h)
59
Glibenclamida
5
20
10
18-24
Gliclazida
80
320
6-12
16-24
Glipizida
5
40
2-4
16-24
Glimepirida
2
8
9
24
Duración de
la acción
Vía de
eliminación
60
Renal
Renal 50%
Biliar 50%
Renal 70%
Biliar 30%
Renal 80%
Biliar 20%
Renal 60%
Biliar 40%
Su farmacocinética es variable. Tanto su vida media, la unión a proteínas
plasmáticas (algunas llegan al 90%, por lo que pueden producir interacciones) y la
duración de acción son variables en cada fármaco (unas 24 horas para los más
modernos). La vía de eliminación también es distinta excretándose en diferentes
proporciones por vía renal y por vía biliar.
RAM:
Hipoglucemia
Temblor
Taquicardia
Sudor
Mareo
Ansiedad
Hambre
Visión alterada
Debilidad
Cefalea
Irritabilidad
Aumento de peso.
La mayoría de las reacciones adversas son derivadas de la hipoglucemia.
La administración de β-bloqueantes en los diabéticos hipertensos está contrainidicada
porque diluye el temblor y la taquicardia que avisan al paciente de que se va a
producir una crisis hipoglucémica
41.2.2.
METIGLINIDAS
Tienen un mecanismo de acción y eficacia similar a las sulfonilureas (en ambos casos
se reduce la hemoglobina-glicosilada (HbA1c) hasta un 2%).
Su inicio de acción es muy rápido, pero la duración es muy corta. Por ello son
denominados reguladores prandiales de la glucemia ya que al administrarse
durante la comida estimulan la secreción de insulina pero evitan la hipoglucemia en
ayuno. Además, gracias a su corta duración de acción, los episodios de hipoglucemia
suelen ser menos frecuentes que en el caso de las sufonilureas.
235

4. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Farmacocinética:
Inicio de acción
Duración de acción
Administración
Semivida
UPP
Metabolismo
Repaglinida
30min
4 horas
15-30 minutos antes de las
comidas
1 hora
Elevada
Hepático (metabolitos
inactivos)
Nateglinida
15 min
4 horas
15-30 minutos antes de las
comidas
1-3 horas
Elevada
Hepático (metabolitos algo
activos)
Es decir:
o
o
o
o
o
o
Inicio de acción: rápida.
Duración de acción: igual.
Administración: antes de las comidas.
Semivida: de pocas horas.
UPP: elevada. Pueden sufrir interacciones.
Aunque ambas se metabolizan en hígado, los dos principios acticos tipo se
diferencian en si dan metabolitos inactivos (repaglinida) o algo activos
(nateglinida).
Se absorben bien por vía oral, tienen una gran distribución, se metabolizan en hígado y
se excretan por vía renal.
RAM y contraindicaciones:
Producen reacciones adversas como:
o Hipoglucemia
o Aumento de peso
o Efectos gastrointestinales (flatulencia, dolor abdominal, nauseas y vómitos)
Contraindicaciones:
o Embarazo: porque no se sabe qué puede hacer en el feto.
o Lactancia: porque pasan a la leche.
o Daño hepático: porque su metabolismo es hepático.
41.2.3.
BIGUANIDINAS
El fármaco tipo es la metformina.
Mecanismo de acción:
Es parcialmente desconocido. Suprimen la producción hepática de glucosa y por tanto
son eficaces para reducir la hiperglucemia en ayunas; mejoran la captación de glucosa
en el tejido muscular (aumenta la sensibilidad a la insulina); disminuyen el apetito
evitando que se ingieran hidratos de carbono reduciéndose así la obesidad
(importante en DMII); aumentan la sensibilidad a la insulina; finalmente, actúan
también disminuyendo el vaciamiento gástrico y la absorción intestinal de glucosa.
La metformina realiza esta función actuando a tres niveles:
o Aumenta la captación de glucosa muscular.
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5. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
o Activa el receptos de la insulina y aumenta los niveles de receptor GLUT 4
(en adipocitos, determina la sensibilidad a la insulina y promueve el
almacenamiento de lípidos en tejido adiposo)
o Inhibe la lipólisis (dudoso)
Farmacocinética:
Su absorción oral es rápida con biodisponibilidad del 50%.
No se metaboliza y se excreta por vía renal de forma inalterada.
Tarda un tiempo en producir su acción máxima (10 días).
Se suelen administrar dos veces al día (vida media de 6 horas).
Reduce la glucemia de ayunas a los 3-5 días.
Dosis habitual: 1700 mg/día
Dosis máxima: 2550 mg/día
RAM:
Diarrea (se minimiza o desaparece a lo largo del tiempo) y náuseas en 5-20% de los
pacientes.
Sabor metálico
Distensión abdominal (meteorismo)
Anemias macrocíticas (si se administra en un paciente con déficit de vitamina B12)
Anemia perniciosa por falta de hierro.
Anorexia.
Puede producir acidosis láctica en un 0,03% casos/1000 pacientes año. La mayoría
de estos casos son leves. No obstante, esta RAM hizo que se retirara del mercado
durante años.
41.2.4.
GLITAZONAS
Mecanismo de acción:
Actúan sobre los PPAR-γ (receptor del proliferador activado del peroxisoma) que
γ
realizan su función a través del metabolismo de los carbohidratos y de la síntesis de
lípidos. Así, tienen numerosas acciones donde destacaría la disminución de la presión
arterial y de los lípidos (colesterol, LDL colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres,
con aumento del HDL colesterol) además de la glucemia, muy importante en
diabéticos. Además producen reducción del PAI-I, del estrés oxidativo, de la migración y
proliferación de la célula muscular lisa de los vasos, de la transmisión subendotelial de
los monocitos y la albuminuria. Sin embargo, todas estas acciones han sido debatidas.
No obstante, son fármacos muy efectivos utilizados actualmente y en combinación con
otros antidiabéticos.
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6. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Farmacocinética:
Existen dos fármacos (la rosiglitazona y la pioglitazona) con características diferentes.
Biodisponibilidad
UPP
Semivida
Metabolismo
Eliminación
Es decir:
o
o
o
o
o
o
Rosiglitazona
99%
99%
3-4 horas
Hepático (metabolitos inactivos)
75% renal
Pioglitazona
50%
99%
3-7 horas
Hepático (metabolitos activos)
30% renal
Biodisponibilidad alta (50-99%).
UPP: elevada
Semivida biológica 3-7 horas.
Se metabolizan en hígado.
Se eliminan vía renal en diferentes proporciones.
No están contraindicadas en la insuficiencia renal leve.
RAM:
Aumento de peso
Edemas porque retienen sodio y agua (uno de estos fármacos (la rosiglitazona) está
por ello contraindicado en la insuficiencia cardiaca congestiva)
Anemia
Hepatotoxicidad
Cefalea
Mialgias.
Indicaciones y contraindicaciones:
Su indicación se da en asociación con sulfonilureas o metformina en DM tipo II.
Ya que aumentan la tensión arterial por la retención de agua y además la rosiglitazona,
aumenta el colesterol total (LDL y HDL), está contraindicada en la insuficiencia
cardiaca e incluso puede provocarla, la pioglitazona no y es la que se administraría en
estos casos
La rosiglitazona está contraindicada en situaciones de:
o Hipersensibilidad conocida
o Insuficiencia cardiaca o historia de insuficiencia cardiaca
o Insuficiencia hepática
o Ccetoacidosis diabética o precoma diabético.
41.2.5.
INHIBIDORES DE LAS α-GLUCOSIDASAS
Inhiben la α-glicosidasa intestinal disminuyendo así la absorción de hidratos de
carbono. Se utilizan en la diabetes tipo II y pueden emplearse en la diabetes tipo I en
asociación a insulina. Su eficacia es mucho menor que en los fármacos anteriores
(pueden reducir la HbA1c hasta un 1%). No se absorbe y no produce efectos
sistémicos por lo que es rara la aparición de hipoglucemia y la ganancia de peso.
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7. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Farmacocinética:
Acarbosa
Miglitol
Dosis inicial
25 mg 3 veces al día
25 mg 3 veces al día
Dosis máxima
200 mg 3 veces al día
100 mg 3 veces al día
Se administran vía oral, no se absorben y por tanto se eliminan por heces.
RAM:
Pueden producir diarrea y flatulencia (meteorismo) y dolor abdominal muy potentes
que hacen que el paciente no salga de casa.
41.2.6.
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4
Los Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o gliptinas actúan inhibiendo la
enzima encargada de la destrucción de las incretinas.
Las incretinas son unas hormonas que producen un incremento de insulina y una
disminución de la liberación de glucagón reduciendo la glucosa en sangre. La DPP-4
destruye las incretinas por lo que se reduce el efecto de éstas. Así, las gliptinas inhiben
la DPP-4 y la glucemia en sangre disminuye.
Ilustración 2 - Mecanismo de acción de los iDPP-4
Estos fármacos se emplean solos o, lo que es más habitual, asociados a la metformina o
a glitazonas. No se recomiendan en pacientes con enfermedad renal moderada o grave
ni en pacientes con menos de 18 años. Tienen buena absorción oral y excreción renal
sin metabolizar.
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8. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
RAM:
Somnolencia
Nuseas
Dolor abdominal
Diarrea
Hipoglucemia
Anorexia
Disminución de peso
Flatulencia
Edema periférico
Siempre en asociación
con meformina y
glitazonas
41.3. ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENDO EN LA DIABETES
MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE
A todos los pacientes diabéticos se les recomienda dieta y ejercicio moderado. Por
encima de estas medidas encontramos la monoterapia oral. Las combinaciones
orales se dan cuando las medidas anteriores no son eficaces. Finalmente se administra
la insulina en combinación con fármacos orales. Estas medidas dependen de las
anteriores de forma que si aumenta el ejercicio físico o la dieta se hace más estricta, los
fármacos deben ser administrados en menor cantidad.
Es importante conocer la existencia de fármacos que modifican la glucemia por su
posible repercusión sobre el tratamiento:
Acción hipoglucemiante
Etanol
Fenilbutazona
Anabolizantes
Cloranfenicol
Clofibrato
IMAO
Salicilatos
Sulfinpirazona
Sulfonamidas
41.3.1.
Acción hiperglucemiante
Corticoides
β-bloqueantes
Adrenalina
Diuréticos tiazidas
Anticonceptivos oreales
Fenotiazidas
Fenitoína
Rifampicina
ASOCIACIONES DE ANTIDIABÉTICOS
Existe una serie de pasos en el tratamiento de la diabetes tipo II que tratan de acercar
la glucemia del paciente a los niveles deseados (<6,5% de HbA1c). Estos pasan, en
primer lugar, por la dieta y el ejercicio. La disminución de la glucemia que estos
producen, con el tiempo, desaparece y vuelve a producirse hiperglucemia
preinscribiéndose entonces monoterapia oral que con el tiempo se vuelve insuficiente
siendo necesaria la combinación de antidiabéticos orales. El siguiente paso es la
coadministración de insulina. El último paso es la insulina intensiva.
240

9. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Ilustración 3 - Evolución en el tratamiento de la DMNID
Posibilidades de combinación de antidiabéticos orales:
o Sulfonilurea + metformina
o Sulfonilurea + inhibidores de las glucosidasas
o Sulfonilurea + glitazona
o Metformina +glinida
o Metformina +inhibidores de las glucosidasas
o Metformina + glitazona
o Metformina + gliptina
o Glinida + glitazona
o Glitazona + Gliptina
o Triple terapia: sulfonilurea + metformina + glitazona (o inhibidor de
glucosidasas)
La combinación en presentación separada tiene una serie de ventajas y desventajas:
o Ventajas:
Cambio individual de la dosis
Cambio individual de los horarios.
Diferenciar efectos indeseables.
Costes (puede resultar más barato)
o Desventajas:
Muchas tabletas
Olvido
Costes (no las cubre la seguridad social)
Asimismo encontramos ventajas y desventajas si la presentación es fija:
o Ventajas:
Menos cantidad de tabletas.
Menor posibilidad de olvido
Costes
o Desventajas:
No se pueden diferenciar los efectos indeseables.
No se realizan ajustes en cada tratamiento.
Costes
Posibilidades de combinación con insulina:
o Sulfonilurea + insulina NPH nocturna
o Metformina + insulina NPH nocturna
o Sulfonilurea o metformina + insulina glargina.
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10. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
o
o
o
o
Insulina + sulfonilurea
Insulina + meftormina.
Insulina + inhibidores de las glicosidasas.
Insulina + glitazonas
La rosiglitazona está contraindicada en asociación con insulina
porque el riesgo de insuficiencia cardiaca se multiplica de forma
exponencial
41.4. INSULINA
Es el fármaco imprescindible en la diabetes mellitus tipo I insulino-dependiente y
puede llegar a ser necesaria en la DMNID. Se clasifica por el origen de la insulina
(bovina, porcina u ovina que son productoras de hipersensibilidad o humana) o por la
duración del efecto (rápida, intermedia y prolongada).
Farmacocinética:
Absorción. Vías de Administración:
o Se emplea la vía parenteral (intravenosa, subcutánea e intramuscular).
Esto es así porque la insulina es un péptido y se degrada por enzimas
digestivas, por lo que su biodisponibilidad por vía oral es prácticamente
nula.
o La insulina regular es la única que puede ser administrada por vía
intravenosa. Se suele emplear la vía subcutánea con un sistema de
rotación para impedir que se produzcan problemas en el sitio de inyección.
o La absorción subcutánea puede variar hasta en un 25% por la
concentración de insulina y la dosis, por masajes en la zona de inyección,
ejercicio y calor que pueden aumentar su absorción por aumentar el flujo
sanguíneo
Distribución:
o Circula en sangre como monómero libre y su volumen de distribución se
aproxima al del volumen extracelular.
o La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos.
Metabolismo. Eliminación
o Se degrada principalmente en hígado (50%), riñón y músculo (donde va
mayoritariamente la insulina). La insulina se filtra en los glomérulos
renales y se reabsorbe en los túbulos, lugar donde también sufre
desintegración. Por ello, el deterioro de la función renal, habitual en
pacientes diabéticos por la misma patología y por la hipertensión arterial
que muchas veces la acompaña, prolonga la vida media de la insulina.
242

11. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Dependiendo del tipo de insulina varía el comienzo de acción y la duración de su
efecto (insulinas rápidas, insulina intermedia o insulina prolongada) por lo que en
función del paciente con el que nos encontremos administraremos un tipo u otro.
o Ante una hiperglucemia que aumenta progresivamente a lo largo del día,
emplearemos una insulina de acción prolongada.
o Ante un paciente que tiene picos de hiperglucemia con las comidas se
emplearán insulinas de latencia y duración corta.
RAM:
Las insulinas son en general bien toleradas aunque pueden producirse algunos efectos
adversos.
Hipoglucemia: asociada a sobredosificación, retraso en la ingestión de glucosa y
ejercicio sin ajuste de dosis.
Alergias y resistencia a la insulina: por proteínas extrañas en las insulinas de origen
animal o por impurezas en las preparaciones.
Lipodistrofias: atrofia o hipertrofia; se producen por lipogénesis exagerada.
Generalmente no se observan con las insulinas humanas y si se rota el sitio de
inyección.
Edema: de causa desconocida. Puede aparecer al inicio de tratamiento en el sitio local
de la inyección ó en los miembros inferiores.
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12. Tema 41 – Farmacología de la diabetes 6/05/08
Interacciones:
Se puede producir interacción con gran cantidad de fármacos lo que nos obliga a
realizar una detallada anamnesis farmacológica, verbigracia:
Fármacos que potencian el efecto
hipoglucemiante
Antidiabéticos orales
IECA
Fibratos
Fluoxetina
IMAO
Fenfluramina
Pentoxifilina
Salicilatos
Antibióticos tipo sulfamidas
β-bloqueantes
Alcohol
Fármacos que reducen el efecto
hipoglucemiante
Corticoesteroides
Danazol
Diazóxido
Diuréticos
Glucagón
Isoniazida
Estrógenos y progestágenos
Derivados de la fenotiacina
Anticonceptivos orales
Anfetaminas
Somatotropina
Agentes simpatomiméticos
Hormonas tiroideas
La insulina inhalada fue puesta en el mercado recientemente y rápidamente retirada ya que
presentaba tales variaciones de disponibilidad en función del paciente y sus características
(EPOC, catarros, alergia...) que no se garantizaba un buen tratamiento.
244