Errores innatos del metabolismo de las proteínas.

1. Mateo González Agudelo
Componente Flexible Virtual de EIM – tercer Parcial
Noviembre de 2014

2. Aminoácido
aromático,
Fenilalanina
Deficiencia de la
fenilalanina
hidroxilasa (PAH).
Toxicidad
principalmente en
el SNC

3. 1930. Asbjørn Følling. Identifica la
hiperfenilalaninemia
1934. Se establece la enfermedad
1950: Horst Bickel. Dieta baja en
fenilalanina. Primera base del tratamiento.
1960: Robert Guthrie. Prueba de cribado
diagnóstico

4. Incidencia Global
• 1 en 13.500 a 19000 NV
Estados Unidos
• 1 en 15.000
América Latina
• Varía de 1/25.000 – 50.000
Europa
• 1 en 10.000
Turquía
• 1 en 4.000
Finlandia
• 1 en 100.000

5. Cromosoma 12q24
Mas de 400 tipos
de mutaciones
Herencia
Autosómica
Recesiva
> De las
Mutaciones:
“Sin sentido”

7. Ingresa al SNC por medio de LAT1
RM: lesión de la sustancia blanca. Reducción
en la formación de mielina
Saturación del transportador LAT1
Estrés oxidativo. Inhibición de: catalasa y
glutatión peroxidasa
Metabolitos (fenilacetato y fenilpiruvato)
inhiben la síntesis de alfa tocoferol quinona
[tirosina] pueden ser bajas. Efecto negativo:
tiroxina, catecolaminas y melanina

8. RN: Asintomáticos antes de
la ingesta de Phe en la
dieta.
Síntomas en Infancia:
 Problemas de
comportamiento
 Disfunción motora.
 Afectaciones
neuropsiquiatrías (TDAH)
 Problemas en
memorización
 Autismo

9. Adolescentes y Adultos:
 Agorafobia
 Sentimientos de
alienación
 Aislamiento social
 Dificultades
comunicativas
Hiperfenilalaninemia sin
Fenilcetonuria
 Menor riesgo de
manifestaciones
neuropsicológicas

10. Adultos que nunca hallan
recibido tto pueden
presentar:
 Microcefalia
 Reducción en peso y talla
Tratamiento podría ser
eficaz?
 No mejora el IQ
 Mejora las
manifestaciones
neuropsicológicas
• Alteraciones de la marcha y
postura
• Pigmentación a la exposición
de luz solar.
• Erupción eccematosa
• El cuerpo y la Orina pueden
tener un “olor a ratón” 
metabolito ac fenilacético
Otras manifestaciones

11. Concentraciones Variables
• Varían inevitablemente
• Pronunciadas, generando mas deterioro del IQ
• Análisis de regresión. Por cada aumento en un punto
en la variabilidad de Phe , reduce el IQ en 4 puntos
• Alteración de la función ejecutiva: Planificación,
capacidad resolutiva, procesamiento de la información,
atención sostenida.
Estricto control de los niveles
• Mantener la estabilidad de las concentraciones
• Prevención del déficit del SNC
• Dependiente del control metabólico y dietario
• El control de los niveles varia a lo largo de la vida del
paciente

12. Osteopenia
-40% de adultos jóvenes
presentan disminución de
masa ósea.
Alteraciones visuales
-Discapacidad visual
subclínica
-Potenciales evocacdos
visuales

13. Según la severidad de la hiperfenilalaninemia
• 50-110 umol/L
Normal
• 20 a 600 umol / L antes de iniciar el tratamiento
Hiperfenilalaninemia leve
• 600-1200 umol / L
• Sub-clasificación Fenilcetonuria Moderada: 900 a 1.200 umol / L
• Se considera que tienen un actividad residual de la enz.
Fenilcetonuria leve
• >1,200 umol / L (20mg/dl)
Fenilcetonuria clásica

14. Fenilcetonuria Clásica
• Medición de [Phe] sérica >20 mg / dL,
1,200 umol/L
¿Test +?
• Valoración por especialista en Enf
metabólicas
Espectrometría de masas en Tándem
• Método de lab más útil para la valoración
Otros
• inhibición bacteriana de Guthrie
• análisis fluorométrico

15. Evaluar si el paciente presenta:
1) Defecto o no en la biosíntesis o
reciclaje de BH4.
 Carga de 20 mg/kg V.O de BH4.
 Medición de [Phe] cada 8, 16, 24.
2) Puntos de corte (reducción de
[Phe]):
 >30%  Respondedor
 >85%  Deficiencia de BH4
 <20%  No respondedor. No
afectación de BH4
 20 -30%  dosis de BH4 se
continuan por 1-3 sem con
medición diaria de [Phe]

17. Dieta
Restricción de fenilalanina
• Pilar del manejo la fenilcetonuria
• Evitar los alimentos ricos en proteínas
Alimentos bajos en proteínas naturales
• Se pueden comer
• Pero sólo en cantidades rigurosamente restringidos.
Iniciar tan pronto como sea posible
•Antes de la primera semana
•[Phe] >10 mg/dl (600 umol)
•Se recomienda el tratamiento con niveles persistentes de 7 a 10
mg/d
•BH4 debe excluirse antes del tratamiento.

19. Factores que influyen en el control dietario
•edad del paciente
•fact psicológicos y emocionales
•cohesión familiar
•actitud y conocimiento de los padres y el paciente frente a la enf
•acceso a los controles médicos y metabólicos
La continuación en el tratamiento dietario es clave
•eccema (11 vs 28 %)
•asma (0 vs 12 %)
•cefalea (0 vs 31 %)
•trastornos mentales (22 vs 41%)
•hiperactividad (0 vs14 %),
•hipoactividad (0 vs19 %)

21. •proteína derivada del suero del queso
•rico es aminoácidos esenciales específicos
•no contiene tirosina, triptófano, o fenilalanina
Glicomacropeptido
•Mutaciones asociadas a un fenotipo BH4.
•Dosis (10-20mg/kg) deBH4 pueden aumentar la
actividad de PAH
•Mecanismo :estabilización del tetrámero PAH
BH4
•Restauración de la función enzimática
•En ratonares: reporto actividad enzimática con la
inyección IM de un vector génico de PAH
Terapia génica

23. Semanal
0-1er año
Dos veces x mes
1-12 años
Cada mes
>12 años
• 0-12 años: 2-6 mg/dl (120 a
360 umol/L)
• >12 años: 2-15 mg/dl (120 -
900 umol/L)
Mantenimiento de [Phe]

24. GRACIAS…

25.  Olaf A Bodamer , MD. FACMG, PhD. Overview of phenylketonuria.
Last updated: Jul 21, 2014. (On Line) Available: www.uptodate.com
 Nenad Blau, Francjan J van Spronsen, Harvey L Levy. Seminar Journal.
Phenylketonuria. Vol 376 October 23, 2010. www.thelancet.com
 Heidi Erlandsen, Marianne G. Patch, Alejandra Gamez, Mary Straub
and Raymond C. Structural Studies on Phenylalanine Hydroxylase and
Implications Toward Understanding and Treating Phenylketonuria.
Pediatrics Journal. 2003;112;1557 . (On Line) Available:
pediatrics.aappublications.org
 Francjan J. van Spronsen, Gregory M. Enns. Future treatment
strategies in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 99
(2010) S90–S95. . (On Line) Available in journal homepage:
www.elsevier.com/locate/ymgme