COBICISTAT
Nuevo potenciador farmacocinético.
¿En qué se diferencia de Ritonavir?
José Joaquín Machí
Ribes
Farmacéutico Es...
¿Por qué existen los potenciadores o boosters
farmacocinéticos?
• DRV se metaboliza por
CYP3A416
• La coadministración de
...
• Bioequivalencia y eficacia similares a DRV/r 800/100 mg.
• DRV/COBI 1 comprimido QD (coformulado) tiene las mismas
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Por qué es necesario conocer al nuevo portenciador ?
• En muchas ocasiones se modifican fármacos existentes para:
• mejora...
Diferencias a nivel de la estructura molecular de
RITO vs COBI
Modificaciones mínimas .... en apariencia
Thiazol-5-ylmethy...
Análogo de RTV que carece de un grupo
hidroxilo, por lo que no presenta actividad
antiviral detectable frente a VIH-1
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Bases enzimáticas de las interacciones farmacológicas
.... Según el grupo funcional modificado cambiará la forma de metabolizarse ....
En éste proceso intervienen principalment...
.... Si nos centramos en la oxidación enzimática por el CYP3A4 ....
INEFICACIA
TOXICIDAD
.... Si nos centramos en las proteínas de transporte activo ....
INEFICACIA
TOXICIDAD
Diferencias entre los dos potenciadores farmacocinéticos
Nathan B et al. Infect Dis Ther 2013; 2: 111-122
¿En que se diferencia COBI como potenciador?
¿En que se diferencia COBI como potenciador?
“Inhibición más
selectiva del
CYP450”
Disminuye nivel F
concomitante
 Inefic...
COBI es un inhibidor más selectivo de CYP3A4 e inhibidor
débil de CYP2D6
• Las propiedades inhibidoras
selectivas de COBI ...
COBI reduciría el potencial de interacciones farmacológicas que
implican inducción enzimática
COBI es un inhibidor selecti...
Pasemos … de e la teoría a la práctica …
¿Cómo afectará el cambio de RITO por
COBI a nivel de sus interacciones?
¿Cómo se traduce el cambio en el metabolismo en la práctica
clínica?
Interacciones COBI vs RITO
Leyenda:
 
No se esperan interacciones 
clínicamente relevantes
 
Posible interacción clínicamente relevante. Valorar rela...
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIINFLAMATORIOS
Ibuprofeno
Piroxicam      
ANTIHISTAMÍNICOS
Astemizol      
Cetririzina      ...
Interacciones COBI vs RITO
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIRRETROVIRALES
EFV ; NEV  Inductores
   
Coadministración disminu...
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
TUBERCULOSTÁTICOS
Rifabutina    
Si es necesario: 150 mg (3 veces/semana con cobi y 
días alter...
Alto riesgo Bradicardias
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
ANTIARRÍTMICOS
Amiodarona, Dronedarona  Alto riego Bradicardias
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ANTICOAGULANTES
Acenocumarol      
Dabigatrán     Monitorización
Heparina    
Warfarina Monit...
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Dasatinib
Niltinib
Vinblastina
Vincristina
Cisplatino Posible nefrotoxicidad
Dacarbazina
Daunor...
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ANTIGOTOSOS
Colchicina Puede ser necesario reducir la dosis. NO en IR o IH.
SEDANTES/HIPNÓTIC...
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ANTIEPILÉPTICOS
Fenitoína Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia
Fenobarbital In...
Coinfectados: Dianas terapéuticas para el VHCCoinfectados: Dianas terapéuticas para el VHC
Inhibidores Proteasa
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Interacciones farmacológicas VHC-VIH
www.hcvdruginfo.ca* Precaución TDF.
(*)
OLYSIO SOVALDI HARVONI DALINZA
PARITAPREVIR +...
ASPECTOS PRÁCTICOS
LAS VERDADERAS DIFERENCIAS COBI VS RITO
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Piroxicam
Teofilina
DTG
EFV
Coadministración disminuye los niveles de Cobicistat y por lo
tanto...
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Atenolol
Bepridilo, flecainida, propafenona
Irbesartan
Losartan
Acenocumarol
Fluvastatina
Pitav...
DRV/Cobi DRV/r Comentarios
Cisplatino Posible nefrotoxicidad
Dacarbazina
Daunorubicina
Epirubicina
Procarbazina
Micofenola...
Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
• La explicación en ambos estudios coincide:
• Menos afectación de los adipocitos con COBI.
• Quitas un factor de riesgo b...
Conclusiones 1
• Muchas interacciones son ya conocidas con RITO ,
manejadas OK en práctica clínica.
• COBI: Alta solubilid...
• Más selectivo sobre CYP3A  Menos interacciones COBI vs RITO
• Al ser básicamente inhibidor del CYP3A4, sin efecto induc...
•Si no tenemos datos, extrapolamos de RTV?: NO SIEMPRE!!!
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Hay disparidad con ciertas interacciones que
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Habrá que ir obteniendo más información...
GRACIAS !!GRACIAS !!
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Paralelismo entre el metabolismoo y las interacciones entre COBICISTAT_vs_RITONAVIR

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  1. 1. COBICISTAT Nuevo potenciador farmacocinético. ¿En qué se diferencia de Ritonavir? José Joaquín Machí Ribes Farmacéutico Especialista Hospital Viladecans 19-11-2015
  2. 2. ¿Por qué existen los potenciadores o boosters farmacocinéticos? • DRV se metaboliza por CYP3A416 • La coadministración de 600 mg 1 vez al día con RTV 100 mg aumenta su biodisponibilidad en un 82%16 16. Back D et al. Antiviral Ther 2008;13:1-13. Concentración-tiempo plasmática media de DRV con o sin RTV16 Tomado de Back D et al. Estudio abierto, aleatorizado y cruzado en 8 voluntarios sanos para comparar la biodisponibilidad de DRV Lo IP’s por sí mismos no llegan al nivel óptimo eficaz, necesitan una ayuda y por eso existen los potenciadores q se metabolizan por la misma vía metabólica , inhiben su metabolismo para conseguir aumente su nivel plasmático y sean eficaces. Un ejemplo sería ...
  3. 3. • Bioequivalencia y eficacia similares a DRV/r 800/100 mg. • DRV/COBI 1 comprimido QD (coformulado) tiene las mismas indicaciones en adultos que DRV/r 800/100 mg QD. • DRV/COBI mantiene la alta barrera genética de DRV. • Simplifica el tratamiento reduciendo el número de comprimidos, lo que ayuda a evitar errores de medicación y a mejorar la adherencia. ¿Qué sabemos ya de IP’s potenciados con COBI ? Ejemplo: DRV. Gracias a los estudios realizados (GS-US-...) sabemos que ..... ¿Porqué otro potenciador COBI si ya teníamos al RITO? • Disminuir efectos adversos, entre ellos a nivel gastrointestinal , lipídico y metabólico. • Mejorar el perfil de interacciones. • Buscar compuesto más soluble fácil de coformular  Simplificación  Adherencia
  4. 4. Por qué es necesario conocer al nuevo portenciador ? • En muchas ocasiones se modifican fármacos existentes para: • mejorar eficacia • mejorar seguridad ... Pero no se tiene en cuenta que al modificar una molécula (fármaco) estamos modificando su forma de metabolismo y eliminación .... Esto afectará al perfil de interaccciones y su relevancia clínica ... En algunos casos serán beneficiosas, en otros serán las mismas, y en otros perjudiciales. El objetivo es saber manejar al COBI como hemos hecho con el RITO
  5. 5. Diferencias a nivel de la estructura molecular de RITO vs COBI Modificaciones mínimas .... en apariencia Thiazol-5-ylmethyl N-[1-benzyl-4-[[2- [[(2-isopropylthiazol-4-yl)methyl-methyl- carbamoyl]amino]-4-morpholino- butanoyl]amino]-5-phenyl- pentyl]carbamate 1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3- hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2- (propan-2-yl)-1,3-thiazol-4- yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido ]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate ¿Cuál será su repercusión?
  6. 6. Análogo de RTV que carece de un grupo hidroxilo, por lo que no presenta actividad antiviral detectable frente a VIH-1 20 - Xu L et al. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 209–213 La introducción de un grupo funcional tendrá repercusión en el metabolismo y su perfil de interacciones Repercusiones del pequeño cambio en la estructura molecular de RITO vs COBI
  7. 7. Bases enzimáticas de las interacciones farmacológicas
  8. 8. .... Según el grupo funcional modificado cambiará la forma de metabolizarse .... En éste proceso intervienen principalmente: Enzimas y proteinas de transporte activo
  9. 9. .... Si nos centramos en la oxidación enzimática por el CYP3A4 .... INEFICACIA TOXICIDAD
  10. 10. .... Si nos centramos en las proteínas de transporte activo .... INEFICACIA TOXICIDAD
  11. 11. Diferencias entre los dos potenciadores farmacocinéticos
  12. 12. Nathan B et al. Infect Dis Ther 2013; 2: 111-122 ¿En que se diferencia COBI como potenciador?
  13. 13. ¿En que se diferencia COBI como potenciador? “Inhibición más selectiva del CYP450” Disminuye nivel F concomitante  Ineficacia Aumenta nivel F concomitante  Efectos adersos COBI • Mejor perfil como inhibidor • No inductor INDUCTORES INHIBIDORES PRINCIPALES COMPLEJOS ENZIMÁTICOS, TRANPORTADORES TRANSMEMBRANA, ... IMPLICADOS EN LA RUTA DE METABOLIZACIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS.
  14. 14. COBI es un inhibidor más selectivo de CYP3A4 e inhibidor débil de CYP2D6 • Las propiedades inhibidoras selectivas de COBI pueden dar lugar a un menor número de interacciones farmacológicas en comparación con RTV.21 Tom ado de Nathan B, et al. Infect Dis Ther. 2013;2(2):111-22. 21. Shah BM, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(10):1107-16. 22. Nathan B, et al. Infect Dis Ther. 2013;2(2):111-22. 23. Lyseng-Williamson KA. Drugs Ther Perspect. 2015;31(3):77-82. • Un menor valor en las IC50 indican un mayor efecto inhibidor.
  15. 15. COBI reduciría el potencial de interacciones farmacológicas que implican inducción enzimática COBI es un inhibidor selectivo de CYP3A4, un inhibidor débil de la CYP2D6 y no induce ninguna isoforma del CYP.1-3 1. Nathan B, et al. Infect Dis Ther. 2013;2(2):111-22. 2. Lyseng-Williamson KA. Drugs Ther Perspect. 2015;31(3):77-82. 3. Shah BM, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(10):1107- 16. Shah BM, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(10):1107-16. Figura 2 (parcial). RTV es un inhibidor no selectivo de CYP3A4 e inductor de otras isoformas de CYP.1-3
  16. 16. Pasemos … de e la teoría a la práctica … ¿Cómo afectará el cambio de RITO por COBI a nivel de sus interacciones?
  17. 17. ¿Cómo se traduce el cambio en el metabolismo en la práctica clínica?
  18. 18. Interacciones COBI vs RITO
  19. 19. Leyenda:   No se esperan interacciones  clínicamente relevantes   Posible interacción clínicamente relevante. Valorar relación riesgo/beneficio. Puede ser necesaria la MT estrecha del paciente  o la modificación de la posología de los fármacos   Contraindicación formal para la administración conjunta  de estos medicamentos DRV/Cobi DRV/r Comentarios AGENTES GI Omeprazol      Separar 2 horas Pantoprazol     IBPs     Antiacidos: Al , Mg     Hidroxido de aluminio     Ranitidina       Cisaprida      Alternativa:  Metoclopramida ANALGÉSICOS y ANTIMIGRAÑOSOS Codeína   AD, MT  Paracetamol Metadona      No requieren AD Buprenorfina/ Naloxona     Si se ha ajustado la dosis con RTV puede q requiera  Morfina,hidromorfina, diamorfina     nuevo AD al no interaccionar Derivados ergotamínicos     ALTERNATIVA: TRIPTANES Interacciones COBI vs RITO
  20. 20. DRV/Cobi DRV/r Comentarios ANTIINFLAMATORIOS Ibuprofeno Piroxicam       ANTIHISTAMÍNICOS Astemizol       Cetririzina       Difenhidramina       GLUCOCORTICOIDES Fluticasona      Corticoides; Flutica inhibidor baja cortisol. Budeso Dexametasona      Dexa: Inductor  baja COBI  inficacia BRONCODILATADORES Iptratropio   Salbutamol   Salmeterol     Pueden aumentar niveles  toxicidad. MT, EA Teofilina       ANTICONCEPTIVOS ORALES Etinilestradiol     Utilizar métodos alternativos Levonorgestrel     Medroxiprogesterona (IM)       Interacciones COBI vs RITO
  21. 21. Interacciones COBI vs RITO DRV/Cobi DRV/r Comentarios ANTIRRETROVIRALES EFV ; NEV  Inductores     Coadministración disminuye los niveles de  Cobicistat y por lo tanto del IP potenciado pero no ha sido estudiado ETR    Inductor     Coadministración disminuye los niveles de  Cobicistat y por lo tanto del IP potenciado pero no ha sido estudiado RPV       ANTIVIRALES (anti VHC) Simeprevir       Sofosbuvir       Daclatasvir     Reducción dosis de daclatasvir a 30 mg Ledipasvir/Sofosbuvir     Falta de estudios Viekirax®  (ombitasvir, paritaprevir,  rtv)       Exviera® (dasabuvir)     Falta de estudios Viekirax® + Exviera ®      Falta de estudios
  22. 22. DRV/Cobi DRV/r Comentarios TUBERCULOSTÁTICOS Rifabutina     Si es necesario: 150 mg (3 veces/semana con cobi y  días alternos con rito). MT EA Rifampicina     Inductor: contraindicado ANTIBIÓTICOS / ANTIFÚNGICOS Claritromicina     Precaución.  La concentración puede aumentar Ketoconazol     Monitorizar. Dosis max: 200mg/día Itraconazol     Monitorizar. Dosis max: 200mg/d Voriconazol       Metronidazol       Sulfadiazina       Fluconazol     Posible aumento de dosis de fluconazol ANTIPROTOZOALES Amodiaquina       Atovaquona       Meglumina       Proguanil       Interacciones COBI vs RITO
  23. 23. Alto riesgo Bradicardias DRV/Cobi DRV/r Comentarios ANTIARRÍTMICOS Amiodarona, Dronedarona  Alto riego Bradicardias Ivabradina  Alto riesgo bradicardias Bepridilo, flecainida, propafenona       Digoxina     MT y AD. Dosis más pequeña posible Lidocaína       ANTIHIPERTENSIVOS Atenolol   Amlodipino     Monitorización de efectos terapéuticos y EADiltiazem     Nifedipino     Irbesartan       Losartan       INHIBIDORES PDE-5 Sildenafilo (HAP)       Bosentan (HAP)     Inductor, baja COBI --> Ineficacia Sildenafilo (Disfunción eréctil)     25mg/48h Vardenafilo     Disfunción erectil: Dosis máxima= 2,5mg/72h Interacciones COBI vs RITO
  24. 24.   DRV/Cobi DRV/r Comentarios ANTICOAGULANTES Acenocumarol       Dabigatrán     Monitorización Heparina     Warfarina Monitorización HIPOLIPEMIANTES Atorvastatina Si es necesario ajuste de dosis: la más baja Lovastatina Fluvastatina MT y ajuste de dosis: empezar con la más baja Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Gemfibrozilo ANTIDIABÉTICOS Glipizida Glicazida Metformina Interacción no estudiada. MT y AD. Inh de MATE1 Rosiglitazona Tolbutamida Interacciones COBI vs RITO
  25. 25. DRV/Cobi DRV/r Comentarios Dasatinib Niltinib Vinblastina Vincristina Cisplatino Posible nefrotoxicidad Dacarbazina Daunorubicina Docetaxel Epirubicina Procarbazina Azatioprina Ciclosporina Micofenolato Tacrolimus Monitorización de efectos terapéuticos y EA INMUNOSUPRESORES ANTINEOPLÁSICOS Puede aumentar su C. Riesgo EA Interacciones COBI vs RITO
  26. 26.   DRV/Cobi DRV/r Comentarios ANTIGOTOSOS Colchicina Puede ser necesario reducir la dosis. NO en IR o IH. SEDANTES/HIPNÓTICOS Alprazolam Diazepam Lorazepam Midazolam Aumento de sus niveles. Toxicidad. MT y AD. Oxazepam Triazolam Clorazepato Zolpidem Buspirona ANTIDEPRESIVOS ISRS: Fluoxet, … Aumento niveles, MT, AD, EA’s : prolongación QT Trazodona Bupropión Interacciones COBI vs RITO
  27. 27.   DRV/Cobi DRV/r Comentarios ANTIEPILÉPTICOS Fenitoína Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia Fenobarbital Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia Carbamazepina Inductores . MT y _AD. Bajan nivel cobi. Ineficacia Lamotrignina Valproato ANTIPSICÓTICOS / NEUROLÉPTICOS Olanzapina Quetiapina Perfenazina Aumento niveles, MT, AD Risperidona Tioridazina OTROS Disulfiram Zumo de pomelo Hierba de San Juan Inductor Enz  dism nivel cobi Tolvaptam AntA vasopresina // dismi Na+ Interacciones COBI vs RITO
  28. 28. Coinfectados: Dianas terapéuticas para el VHCCoinfectados: Dianas terapéuticas para el VHC Inhibidores Proteasa ...previr     Simeprevir Paritaprevir  Asunaprevir Danoprevir Grazoprevir Inhibidores NS5a        ...asvir     Daclatasvir     Ledipasvir     Ombitasvir     Elbasvir GS-5816 Inhibidores Polimerasa ...buvir Sofosbuvir  Dasabuvir                                                            Deleovubir
  29. 29. Interacciones farmacológicas VHC-VIH www.hcvdruginfo.ca* Precaución TDF. (*) OLYSIO SOVALDI HARVONI DALINZA PARITAPREVIR + OMVIRASVIR + RITONAVIR VIEKIRAX DASABUSIR = EXVIERA SIN RITO DRV 800 SIN RITO COBI
  30. 30. ASPECTOS PRÁCTICOS LAS VERDADERAS DIFERENCIAS COBI VS RITO
  31. 31. DRV/Cobi DRV/r Comentarios Piroxicam Teofilina DTG EFV Coadministración disminuye los niveles de Cobicistat y por lo tanto del IP potenciado pero no ha sido estudiado ETR Coadministración disminuye los niveles de Cobicistat y por lo tanto del IP potenciado pero no ha sido estudiado Ledipasvir/Sofosbuvir Falta de estudios Exviera® (dasabuvir) Falta de estudios Viekirax® + Exviera ® Voriconazol Metronidazol Sulfadiazina Amodiaquina Atovaquona Meglumina Proguanil BRONCODILATADORES ANTIINFLAMATORIOS ANTIRRETROVIRALES ANTIBIÓTICOS / ANTIFÚNGICOS ANTIVIRALES (anti VHC) ANTIPROTOZOALES ¿Cuáles son las verdaderas diferencias? 1
  32. 32. DRV/Cobi DRV/r Comentarios Atenolol Bepridilo, flecainida, propafenona Irbesartan Losartan Acenocumarol Fluvastatina Pitavastatina Gemfibrozilo Glipizida Glicazida Metformina Interacción no estudiada. MT y AD Tolbutamida ANTIARRÍTMICOS ANTICOAGULANTES ANTIHIPERTENSIVOS HIPOLIPEMIANTES ANTIDIABÉTICOS MT y ajuste de dosis: empezar con la más baja ¿Cuáles son las verdaderas diferencias? 2
  33. 33. DRV/Cobi DRV/r Comentarios Cisplatino Posible nefrotoxicidad Dacarbazina Daunorubicina Epirubicina Procarbazina Micofenolato Bupropión Fenitoína No se ha estudiado pero considerar otras alternativas o MT Fenobarbital No se ha estudiado pero considerar otras alternativas o MT Carbamazepina No se ha estudiado pero considerar otras alternativas o MT lamotrignina valproato Olanzapina Disulfiram OTROS SEDANTES/HIPNÓTICOS/AD ANTIPSICÓTICO INMUNOSUPRESORES ANTIEPILÉPTICOS ANTINEOPLÁSICOS ¿Cuáles son las verdaderas diferencias? 3
  34. 34. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
  35. 35. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
  36. 36. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
  37. 37. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir
  38. 38. • La explicación en ambos estudios coincide: • Menos afectación de los adipocitos con COBI. • Quitas un factor de riesgo bien conocido como el RITO. Perfil lipídico de Cobicistat vs Ritonavir • En ninguno de los estudios realizados COBI demuestra superioridad en términos de significación estadística vs RITO; en cambio, en todos se ve una TENDENCIA MARCADA A UN PERFIL LIPÍDICO FAVORABLE.
  39. 39. Conclusiones 1 • Muchas interacciones son ya conocidas con RITO , manejadas OK en práctica clínica. • COBI: Alta solubilidad. Permite coformulación con otros ARV. Adherencia. • Menos afectación de los adipocitos. Mecanismo no conocido. • Perfil lipídico potencialmente más favorable. Seguramente al quitar un factor de riesgo (RTV). En todos los estudios la diferencia es NS pero se ve una clara tendencia hacia la mejora en cuanto a lípidos.
  40. 40. • Más selectivo sobre CYP3A  Menos interacciones COBI vs RITO • Al ser básicamente inhibidor del CYP3A4, sin efecto inductor sobre CYP ni efecto sobre UGT lo convierte en más limpio que RTV (menor riesgo de interacciones multidireccionales inesperadas, difíciles de predecir y controlar!) • Conocemos las interacciones de RTV y algunas se pueden extrapolar. Permite anticipar/manejo de les interacciones. Conclusiones 2
  41. 41. •Si no tenemos datos, extrapolamos de RTV?: NO SIEMPRE!!! CYP3A4 principal via metabòlica, PERO hay fármacos con metabolismo por otros isoenzimas y/o glucuronidación (afectados con RTV pero NO con COBI) •Se recomienda antes de cambiar de ATV o RTV / RITO a EVG o ATV o RTV / COBI revisar la medicación concomitante domiciliaria y chequear sus interacciones. Conclusiones 3
  42. 42. Hay disparidad con ciertas interacciones que marcan la diferencia de cobi vs. rito Habrá que ir obteniendo más información en base a los estudios que se vayan realizando en la práctica para ir detectando más diferencias Habrá que ir obteniendo más información en base a los estudios que se vayan realizando en la práctica para ir detectando más diferencias Conclusiones 4
  43. 43. GRACIAS !!GRACIAS !!

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