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Mitos y realidades de los
AINES
1
ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., FACP, - Colombia
Esp. Medicina Interna-Pontificia Universidad Javeriana
Miembro de:
Asociación Colombiana de Neurología
Asociación Colombiana de Medicina Interna
Asociación Colombiana de Infectología
American College of Physicians
alejandromeloflorian@gmail.com
Galardones
IOCIM: Máxima distinción en Salud, 2014
CIS-EXCELENCIA MÉDICA Y SALUD: San José, Costa Rica-2014.
Resumen de la presentación
• Lo que se busca al prescribir un AINE
• El escenario farmacoepidemiológico
• El escenario del paciente individual y
• Fisiopatología del dolor
• Fisiopatología de la inflamación
• AINE emergentes en analgesia multimodal
AINES: prescripción
racional
Enfoque Riesgo -Beneficio
Introducción
• Oligoanalgesia es de los problemas de salud más
generalizados.
• Empeora a medida que (1) hay más trauma y (2) la
población envejece, aumenta el riesgo de dolor.
4
La perspectiva actual
• Múltiples opciones de tratamiento están
disponibles, la mayoría de las cuales tienen un
mecanismo de acción, y no se pueden prescribir en
dosis ilimitadas
• debido a efecto techo en la eficacia y / o problemas de
seguridad.
5
Analgesia multimodal
Dolor agudo y postoperatorio, Carlos Francisco Fernández R. & María Patricia
Gómez L., Eds. Asociación Colombiana para el Estudio del Dolor, ACED. Bogotá,
Colombia 2011. Página 34
Enlace Clínico y Farmacológico
 Warner TD, Vane J, et al. NSAID selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated
with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96:7563-8
7
Inhibidores altamente
selectivos >100
Optimobalance
riesgobeneficio
Inhibidores
inespecíficos < 15
 Warner TD, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2
are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A.
1999; 96:7563-8
Nimesulida
Oxaprozin
Riesgo digestivo
G a s t r o l e s i v i d a d
Consistente en:
•Obstrucción
•Perforación
•Ulceración
•Sangrado
R i e s g o
c a r d i o –
v a s c u l a r
8
Farmacoepidemiología
Realidad “Pura y dura”…..
Riesgo Digestivo en meta-análisis
Castellsague J, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review
and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1127-46
Coexistencia de factores de riesgo
para uso de AINES
Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to
gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of
osteoarthritis. BMC Med. 2011 Apr 14;9:38
Pacientes
Promedio
Número de factores de riesgo GI:
A más riesgo GI, más riesgo CVS….
Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to
gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis.
BMC Med. 2011 Apr 14;9:38
Sin
Riesgo
CVS
Con
Riesgo
CVS
Bajo riesgo
GI
Riesgo GI
intermedio Alto riesgo
GI
Por qué interesa tanto el perfil de
seguridad CVS?
Porque es la enfermedad crónica más frecuente !!
Carga de Enfermedad Crónica
No Transmisible (ECNT) Gota
Anemia Falciforme
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Enfermedad Renal Crónica
Asma
Cirrosis hepática
Alcoholismo y abuso de sustancias
Otras enfermedades crónicas
Diabetes
EPOC
Cáncer
Enfermedad Cardiovascular
Riesgo Cardio y Cerebrovascular
ACV isquémico Infarto agudo miocárdico Enfermedad Cardiovascular
Varas-Lorenzo C, et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs
meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Jun;22(6):559-70.
AINE y falla hepática
Estudio SALT
• Un estudio de cohorte retrospectivo sobre
insuficiencias hepáticas agudas que terminaban en
trasplante, muestran que la insuficiencia hepática
aguda (ALF) que conduce al trasplante en
pacientes expuestos a AINE es un caso muy raro
• No hay diferencia entre los AINE.
• El riesgo de nimesulida es semejante en
comparación con otros AINE ampliamente
utilizados.
Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, Lignot S, et al. Transplantation for acute liver failure in
patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case-
population SALT study. Drug Saf. 2013 Feb;36(2):135-44.
Enfoque en paciente
individual
Los mecanismos fisiopatológicos
Memoria de dolor
• El sello distintivo de dolor persistente después de lesión e
inflamación tisular
• mayor sensibilidad a la estimulación posterior.
• Hiperalgesia mediada por sensibilización periférica, por
(1)menor umbral de activación de neuronas nociceptivas
periféricas y (2) por sensibilización espinal, con aumento de
actividad en neuronas de segundo orden en médula espinal
dorsal.
 Buczynski MW, Svensson CI, Dumlao DS, et al. Inflammatory hyperalgesia induces essential
bioactive lipid production in the spinal cord. J Neurochem. 2010 Aug;114(4):981-93.
18
AINE y alodinia
• La inhibición de nocicepción central representa un
modo analgésico importante para los AINE que son
eficaces en el tratamiento del dolor después de una
lesión tisular.
• AINE clínicamente útiles son ácidos débiles (pKa 3 a
5), ​​amplia unión a la albúmina plasmática (= 99%) e
inhiben (en diversos grados) la síntesis de
prostaglandinas.
 McCormack K. The spinal actions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
and the dissociation between their anti-inflammatory and analgesic effects.
Drugs. 1994;47 Suppl 5:28-45
COX1 y COX2 en SNC
• COX1 y COX2 tienen expresión basal en SNC.
• En ganglios raquídeos, ambas se expresan en
cuerpos de neuronas aferentes primarias
encargadas de llevar mensajes dolorosos de la
periferia hasta el asta dorsal de la médula espinal
(ME).
 Rivera A: AINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso. Rev Mex Anestesiol 2006;
29(1): 36-40
20
COX1 y COX2 en SNC
• Dolor neuropático, inducido por ligadura de nervios
espinales o inflamación por (inyección de
adyuvante de Freund en almohadilla de pata),
aumentaron niveles espinales de COX-2.
• COX-1 expresada constitutivamente en médula:
papel crítico en alodinia mecánica, 4-8 horas
después de la ligadura de nervio espinal.
 Stone AJ, Copp SW, Kaufman MP. Role of prostaglandins in spinal transmission of the exercise
pressor reflex in decerebrated rats. Neuroscience. 2014 Sep 26;277:26-35.
21
Relación COX y Anandamida
 Staniaszek LE, Norris LM, Kendall DA, Barrett DA, Chapman V. Effects of COX-2 inhibition on
spinal nociception: the role of endocannabinoids. Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(3):669-76.
• La activación de receptores cannabinoides inhibe la
COX-2
22
AINE y analgesia central
Cuando AINE inhiben hidrolasa de anandamida
Anandamida y antinocicepción
• Anandamida produce antinocicepción a través de
mecanismos que difieren de los de otros tipos de
cannabinoides, actuando sobre receptores
vaniloides, regulando funciones fisiopatológicas en
modulación del dolor.
 Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol. 2001 Apr;63(5):569-611.
24
Sistema endocannabinoide
• El sistema de señalización endocannabinoide
(eCBSS) comprende:
1. receptores cannabinoides (CB)
2. ligandos endógenos (endocannabinoides, eCB)
3. enzimas que producen e inactivan estos ligandos.
• Hidrolasa de anandamida (inhibida por oxaprozin)
 Stella N. Endocannabinoid signaling in microglial cells. Neuropharmacology. 2009;56 Suppl
1:244-53.
25
Sistema Cannabinoide
• Receptores CB1 - CB2
• Endocannabinoides:
• Anandamida (nAEA)
• (Felicidad en sánscrito)
• 2-Araquidonilglicerol (2-AG)
• Noladina
• Virodamina
• N-araquidonil-dopamina (NADA)
• Araquidonil serina (ARA-S)
26
 Burstein SH et al: Cannabinoids, Endocannabinoids, and Related Analogs in Inflammation. AAPS
J. 2009 March; 11(1): 109–119.
Distribución
• Presencia en organismo
http://sensipharma.com/ecs/
27
CB1 en tegmento de tallo
Pascal P. Klinger-Gratz. Journal of Neuroscience 10 January 2018, 38 (2) 322-334; DOI:
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1945-17.2017
28
Histología
 Freundt-Revilla J. Spatial distribution of cannabinoid receptor type 1 (CB1) in normal
canine central and peripheral nervous system. PLoS One. 2017 Jul 10;12(7):e0181064.
Sustancia
blanca
Ventrículo
lateral
Lóbulo
frontal
29
CB1 en hipocampo murino
Dudok, Barna, Ledri et al (2015). CB1, Cannabinoid Receptor 1 in mouse hippocampal brain section.
Nature Neuroscience
 V.M Pickela et al: Compartment-specific localization of cannabinoid 1 (CB1) and μ-
opioid receptors in rat nucleus accumbens. Neuroscience 2004; 127(1): 101–112
Anandamida en espinas
dendríticas
31
Anandamida
en neuronas
de Médula
lumbar
 V.M AG Hohmann Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral,
neurophysiological and neuroanatomical perspectives Chemistry and Physics of Lipids 2002; 121(1-2)
173-190
32
Fisiología CB1
Endocannabinoid System Activation: Understanding the Science.
https://www.medscape.org/viewarticle/584531
33
Fisiología CB1
Endocannabinoid System Activation: Understanding the Science.
https://www.medscape.org/viewarticle/584531
34
“The CB1 receptor is on the presynaptic membrane. What happens here
is an action potential comes in, calcium is released into the presynaptic
cell, and the transmitter is released. I'm using GABA (gamma-
aminobutyric acid) in this example because GABA is an inhibitory
transmitter that tends to suppress the activity of a postsynaptic cell. Most
CB1 receptors are found on GABA neurons within the brain.
In this system, if endocannabinoids happen to be turned on, they are
made in the postsynaptic cell. The endocannabinoid travels back
retrogradely across the synapse and interacts with that CB1 receptor. The
result is that less calcium is released, and the net result is that less
transmitter is released.
This has a fancy name -- retrograde suppression of neurotransmitter
release. What it really means is that the cannabinoid is acting like a
brake. It is slowing down the traffic across this synapse.”
Aumento de concentración de anandamida
Moléculas IC50
mol
Nivel con
dosis
terapéutica
Dosis
aprox.con que
se obtiene
Oxaprozin 85 Sí 1200 mg
Flurbiprofeno 215 No, dosis
tóxica
2 gramos
Fenoprofeno 530 No, dosis
tóxica
6 gramos
Ketoprofeno 380 No, dosis
tóxica
7 gramos
Naproxeno 710 No, dosis
tóxica
12 gramos
35
Efecto sobre inflamación
Evolución de la respuesta inflamatoria
 Namas RA, Mi Q, et al. Insights into the Role of Chemokines, Damage-Associated Molecular
Patterns, and Lymphocyte-Derived Mediators from Computational Models of Trauma-Induced
Inflammation. Antioxid Redox Signal. 2015 Dec 10;23(17):1370-87
Damage associated
molecular pattern
37
38
Inflamación“Calmada la inflamación los ataques articulares desaparecen a los 40 días.”
Hipócrates
“Reacción del tejido vascularizado a la lesión”.
La resolución o persistencia de la inflamación
depende del comportamiento del componente celular.
Reclutamiento Muerte celular programada
Factor de transcripción nuclear
kappa B (NF-kB)
Factor de trascripción inducible, que modula respuesta
inmune e inflamación.
Normalmente está inactivado en el citoplasma de las
células del sistema inmune.
Al unirse a ADN en núcleo, activa genes que transcriben
síntesis adicional de citoquinas pro-inflamatorias: TNF-a, IL-1,
transformando inflamación AGUDA en CRÓNICA
 Bevilacqua M: Effects of oxaprozin and other 2-aryl-propionic acid derivatives on nuclear factor kB
activation. Inflammopharmacology 2002: 10:173-183
39
40
NF-kB e inflamación
Estímulo lesivo
NF - B
inactivadop50
p65
I-B
I-Bdegradado
IB quinasa
Inflamación crónica
TNF – a
IL-1
Síntesis de
Citoquinas
NF - B
dimérico
activado
ARN m
transcripción
p50
p65
Bevilacqua M: Effects of oxaprozin and other 2-aryl-
propionic acid derivatives on nuclear factor kB activation.
Inflammopharmacology 2002: 10:173-183
41
I-B
Mecanismos
de acción de Oxaprozin
Inhibición de NF-kB y Citoquinas
Inhibe unión de NF - kB al
ADN
Inhibe síntesis de
citoquinas pro-inflamatorias
Acción inmunomoduladora:
evita progresión de
inflamación aguda a crónica
Citoquinas
pro-inflamatorias:
TNF – a
IL - 1
ADN
NF- kB
OXAPROZIN
Núcleo
p50
p65
Bevilacqua M: Effects of oxaprozin and other 2-aryl-propionic acid derivatives on nuclear factor kB
activation. Inflammopharmacology 2002: 10: 173-83
AINES: lo
que hay
que
saber
 Loza E: AINEs en
la práctica clínica: lo
que hay que saber. Inf
Ter Sist Nac Salud 2011;
35: 88-95
42
Derivado del ácido propiónico
Anti- inflamatorio analgésico
oxaprozin
 Lewis AJ, et al. The pharmacological profile of Oxaprozin Curr Ther Res 1983;34: 777-94
 Caldwell J.R. Summary profile of Oxaprozin: comparison with other NSAIDs Seminars Arth
Rheum 1986; 15(Suppl. 2): 101-107
• Doble acción analgésica
• Sin enantiómeros
• Interesantes propiedades
farmacocinéticas
43
Farmacodinamia
• Controla inflamación por doble vía: Inhibición
preferencial de la COX2
• Mecanismos anti-inflamatorios adicionales
• Inhibe multiplicadores de respuesta inflamatoria (NF kB)
• Control células inflamatorias
• Analgesia por doble vía: Inhibición de Pgs y aumento
de anandamida
 Dallegri,F; Ottonello,L: Pharmacological implications in the switch from acute to chronic
inflammation Inflammopharmacology 2002; 10: 159-17
44
Farmacocinética
• Sin interacciones clínicamente
relevantes:
• hipoglicemiantes VO, fenitoína,
litio, teofilina, carbamazepina,
warfarina.
 McMillen JA: A review of the pharmacokinetics of oxaprozin in compromised patients.
Drug Ther 1993 Suppl March 53-60
45
Oxaprozin
• Biodisponibilidad 95% por Vía Oral
• Antiinflamatorio con metabolismo y excreción dual
Concentración sinovial
Concentración terapéutica en membrana
sinovial
OXAPROZIN
 Kurowski M. The transsynovial distribution of Oxaprozin. Agents and Actions, 1989;
27: 458-60
46
Difusión
Concentración
47
Oxaprozin
48
Evidencia
 Kara IM, et al Analgesic and anti-inflammatory effects of oxaprozin and naproxen
sodium after removal of impacted lower third molars: a randomized, double-blind, placebo-
controlled crossover study. J Oral Maxillofac Surg. 2010 May;68(5):1018-24.
49
Mejoría de dolor por Oxaprozin
Kean WF et al. A critical assessment of Oxaprozin clinical profile in rheumatic diseases.
Inflammopharmacology, 2002; 10 (3): 241-284.
50
Perfil de seguridad CVS
 Brinker A, et al. Spontaneous reports of hypertension leading to hospitalisation in association with
rofecoxib, celecoxib, nabumetone and oxaprozin. Drugs Aging. 2004;21(7):479-84
51
Comparación AINES de uso frecuente
52
52
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• La acción multimodal no necesariamente implica
medicamentos en asociación o en combinación.
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dental, dolor reumatológico (AR, EAP, EA de OA).
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Mitos y relidades aine

  • 1. Mitos y realidades de los AINES 1 ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., FACP, - Colombia Esp. Medicina Interna-Pontificia Universidad Javeriana Miembro de: Asociación Colombiana de Neurología Asociación Colombiana de Medicina Interna Asociación Colombiana de Infectología American College of Physicians alejandromeloflorian@gmail.com Galardones IOCIM: Máxima distinción en Salud, 2014 CIS-EXCELENCIA MÉDICA Y SALUD: San José, Costa Rica-2014.
  • 2. Resumen de la presentación • Lo que se busca al prescribir un AINE • El escenario farmacoepidemiológico • El escenario del paciente individual y • Fisiopatología del dolor • Fisiopatología de la inflamación • AINE emergentes en analgesia multimodal
  • 4. Introducción • Oligoanalgesia es de los problemas de salud más generalizados. • Empeora a medida que (1) hay más trauma y (2) la población envejece, aumenta el riesgo de dolor. 4
  • 5. La perspectiva actual • Múltiples opciones de tratamiento están disponibles, la mayoría de las cuales tienen un mecanismo de acción, y no se pueden prescribir en dosis ilimitadas • debido a efecto techo en la eficacia y / o problemas de seguridad. 5
  • 6. Analgesia multimodal Dolor agudo y postoperatorio, Carlos Francisco Fernández R. & María Patricia Gómez L., Eds. Asociación Colombiana para el Estudio del Dolor, ACED. Bogotá, Colombia 2011. Página 34
  • 7. Enlace Clínico y Farmacológico  Warner TD, Vane J, et al. NSAID selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96:7563-8 7
  • 8. Inhibidores altamente selectivos >100 Optimobalance riesgobeneficio Inhibidores inespecíficos < 15  Warner TD, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96:7563-8 Nimesulida Oxaprozin Riesgo digestivo G a s t r o l e s i v i d a d Consistente en: •Obstrucción •Perforación •Ulceración •Sangrado R i e s g o c a r d i o – v a s c u l a r 8
  • 10. Riesgo Digestivo en meta-análisis Castellsague J, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1127-46
  • 11. Coexistencia de factores de riesgo para uso de AINES Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC Med. 2011 Apr 14;9:38 Pacientes Promedio Número de factores de riesgo GI:
  • 12. A más riesgo GI, más riesgo CVS…. Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC Med. 2011 Apr 14;9:38 Sin Riesgo CVS Con Riesgo CVS Bajo riesgo GI Riesgo GI intermedio Alto riesgo GI
  • 13. Por qué interesa tanto el perfil de seguridad CVS? Porque es la enfermedad crónica más frecuente !! Carga de Enfermedad Crónica No Transmisible (ECNT) Gota Anemia Falciforme Enfermedad de Alzheimer y otras demencias Enfermedad Renal Crónica Asma Cirrosis hepática Alcoholismo y abuso de sustancias Otras enfermedades crónicas Diabetes EPOC Cáncer Enfermedad Cardiovascular
  • 14. Riesgo Cardio y Cerebrovascular ACV isquémico Infarto agudo miocárdico Enfermedad Cardiovascular Varas-Lorenzo C, et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Jun;22(6):559-70.
  • 15. AINE y falla hepática
  • 16. Estudio SALT • Un estudio de cohorte retrospectivo sobre insuficiencias hepáticas agudas que terminaban en trasplante, muestran que la insuficiencia hepática aguda (ALF) que conduce al trasplante en pacientes expuestos a AINE es un caso muy raro • No hay diferencia entre los AINE. • El riesgo de nimesulida es semejante en comparación con otros AINE ampliamente utilizados. Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, Lignot S, et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case- population SALT study. Drug Saf. 2013 Feb;36(2):135-44.
  • 17. Enfoque en paciente individual Los mecanismos fisiopatológicos
  • 18. Memoria de dolor • El sello distintivo de dolor persistente después de lesión e inflamación tisular • mayor sensibilidad a la estimulación posterior. • Hiperalgesia mediada por sensibilización periférica, por (1)menor umbral de activación de neuronas nociceptivas periféricas y (2) por sensibilización espinal, con aumento de actividad en neuronas de segundo orden en médula espinal dorsal.  Buczynski MW, Svensson CI, Dumlao DS, et al. Inflammatory hyperalgesia induces essential bioactive lipid production in the spinal cord. J Neurochem. 2010 Aug;114(4):981-93. 18
  • 19. AINE y alodinia • La inhibición de nocicepción central representa un modo analgésico importante para los AINE que son eficaces en el tratamiento del dolor después de una lesión tisular. • AINE clínicamente útiles son ácidos débiles (pKa 3 a 5), ​​amplia unión a la albúmina plasmática (= 99%) e inhiben (en diversos grados) la síntesis de prostaglandinas.  McCormack K. The spinal actions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the dissociation between their anti-inflammatory and analgesic effects. Drugs. 1994;47 Suppl 5:28-45
  • 20. COX1 y COX2 en SNC • COX1 y COX2 tienen expresión basal en SNC. • En ganglios raquídeos, ambas se expresan en cuerpos de neuronas aferentes primarias encargadas de llevar mensajes dolorosos de la periferia hasta el asta dorsal de la médula espinal (ME).  Rivera A: AINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso. Rev Mex Anestesiol 2006; 29(1): 36-40 20
  • 21. COX1 y COX2 en SNC • Dolor neuropático, inducido por ligadura de nervios espinales o inflamación por (inyección de adyuvante de Freund en almohadilla de pata), aumentaron niveles espinales de COX-2. • COX-1 expresada constitutivamente en médula: papel crítico en alodinia mecánica, 4-8 horas después de la ligadura de nervio espinal.  Stone AJ, Copp SW, Kaufman MP. Role of prostaglandins in spinal transmission of the exercise pressor reflex in decerebrated rats. Neuroscience. 2014 Sep 26;277:26-35. 21
  • 22. Relación COX y Anandamida  Staniaszek LE, Norris LM, Kendall DA, Barrett DA, Chapman V. Effects of COX-2 inhibition on spinal nociception: the role of endocannabinoids. Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(3):669-76. • La activación de receptores cannabinoides inhibe la COX-2 22
  • 23. AINE y analgesia central Cuando AINE inhiben hidrolasa de anandamida
  • 24. Anandamida y antinocicepción • Anandamida produce antinocicepción a través de mecanismos que difieren de los de otros tipos de cannabinoides, actuando sobre receptores vaniloides, regulando funciones fisiopatológicas en modulación del dolor.  Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol. 2001 Apr;63(5):569-611. 24
  • 25. Sistema endocannabinoide • El sistema de señalización endocannabinoide (eCBSS) comprende: 1. receptores cannabinoides (CB) 2. ligandos endógenos (endocannabinoides, eCB) 3. enzimas que producen e inactivan estos ligandos. • Hidrolasa de anandamida (inhibida por oxaprozin)  Stella N. Endocannabinoid signaling in microglial cells. Neuropharmacology. 2009;56 Suppl 1:244-53. 25
  • 26. Sistema Cannabinoide • Receptores CB1 - CB2 • Endocannabinoides: • Anandamida (nAEA) • (Felicidad en sánscrito) • 2-Araquidonilglicerol (2-AG) • Noladina • Virodamina • N-araquidonil-dopamina (NADA) • Araquidonil serina (ARA-S) 26  Burstein SH et al: Cannabinoids, Endocannabinoids, and Related Analogs in Inflammation. AAPS J. 2009 March; 11(1): 109–119.
  • 27. Distribución • Presencia en organismo http://sensipharma.com/ecs/ 27
  • 28. CB1 en tegmento de tallo Pascal P. Klinger-Gratz. Journal of Neuroscience 10 January 2018, 38 (2) 322-334; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1945-17.2017 28
  • 29. Histología  Freundt-Revilla J. Spatial distribution of cannabinoid receptor type 1 (CB1) in normal canine central and peripheral nervous system. PLoS One. 2017 Jul 10;12(7):e0181064. Sustancia blanca Ventrículo lateral Lóbulo frontal 29
  • 30. CB1 en hipocampo murino Dudok, Barna, Ledri et al (2015). CB1, Cannabinoid Receptor 1 in mouse hippocampal brain section. Nature Neuroscience
  • 31.  V.M Pickela et al: Compartment-specific localization of cannabinoid 1 (CB1) and μ- opioid receptors in rat nucleus accumbens. Neuroscience 2004; 127(1): 101–112 Anandamida en espinas dendríticas 31
  • 32. Anandamida en neuronas de Médula lumbar  V.M AG Hohmann Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral, neurophysiological and neuroanatomical perspectives Chemistry and Physics of Lipids 2002; 121(1-2) 173-190 32
  • 33. Fisiología CB1 Endocannabinoid System Activation: Understanding the Science. https://www.medscape.org/viewarticle/584531 33
  • 34. Fisiología CB1 Endocannabinoid System Activation: Understanding the Science. https://www.medscape.org/viewarticle/584531 34 “The CB1 receptor is on the presynaptic membrane. What happens here is an action potential comes in, calcium is released into the presynaptic cell, and the transmitter is released. I'm using GABA (gamma- aminobutyric acid) in this example because GABA is an inhibitory transmitter that tends to suppress the activity of a postsynaptic cell. Most CB1 receptors are found on GABA neurons within the brain. In this system, if endocannabinoids happen to be turned on, they are made in the postsynaptic cell. The endocannabinoid travels back retrogradely across the synapse and interacts with that CB1 receptor. The result is that less calcium is released, and the net result is that less transmitter is released. This has a fancy name -- retrograde suppression of neurotransmitter release. What it really means is that the cannabinoid is acting like a brake. It is slowing down the traffic across this synapse.”
  • 35. Aumento de concentración de anandamida Moléculas IC50 mol Nivel con dosis terapéutica Dosis aprox.con que se obtiene Oxaprozin 85 Sí 1200 mg Flurbiprofeno 215 No, dosis tóxica 2 gramos Fenoprofeno 530 No, dosis tóxica 6 gramos Ketoprofeno 380 No, dosis tóxica 7 gramos Naproxeno 710 No, dosis tóxica 12 gramos 35
  • 37. Evolución de la respuesta inflamatoria  Namas RA, Mi Q, et al. Insights into the Role of Chemokines, Damage-Associated Molecular Patterns, and Lymphocyte-Derived Mediators from Computational Models of Trauma-Induced Inflammation. Antioxid Redox Signal. 2015 Dec 10;23(17):1370-87 Damage associated molecular pattern 37
  • 38. 38 Inflamación“Calmada la inflamación los ataques articulares desaparecen a los 40 días.” Hipócrates “Reacción del tejido vascularizado a la lesión”. La resolución o persistencia de la inflamación depende del comportamiento del componente celular. Reclutamiento Muerte celular programada
  • 39. Factor de transcripción nuclear kappa B (NF-kB) Factor de trascripción inducible, que modula respuesta inmune e inflamación. Normalmente está inactivado en el citoplasma de las células del sistema inmune. Al unirse a ADN en núcleo, activa genes que transcriben síntesis adicional de citoquinas pro-inflamatorias: TNF-a, IL-1, transformando inflamación AGUDA en CRÓNICA  Bevilacqua M: Effects of oxaprozin and other 2-aryl-propionic acid derivatives on nuclear factor kB activation. Inflammopharmacology 2002: 10:173-183 39
  • 40. 40 NF-kB e inflamación Estímulo lesivo NF - B inactivadop50 p65 I-B I-Bdegradado IB quinasa Inflamación crónica TNF – a IL-1 Síntesis de Citoquinas NF - B dimérico activado ARN m transcripción p50 p65 Bevilacqua M: Effects of oxaprozin and other 2-aryl- propionic acid derivatives on nuclear factor kB activation. Inflammopharmacology 2002: 10:173-183
  • 41. 41 I-B Mecanismos de acción de Oxaprozin Inhibición de NF-kB y Citoquinas Inhibe unión de NF - kB al ADN Inhibe síntesis de citoquinas pro-inflamatorias Acción inmunomoduladora: evita progresión de inflamación aguda a crónica Citoquinas pro-inflamatorias: TNF – a IL - 1 ADN NF- kB OXAPROZIN Núcleo p50 p65 Bevilacqua M: Effects of oxaprozin and other 2-aryl-propionic acid derivatives on nuclear factor kB activation. Inflammopharmacology 2002: 10: 173-83
  • 42. AINES: lo que hay que saber  Loza E: AINEs en la práctica clínica: lo que hay que saber. Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 88-95 42
  • 43. Derivado del ácido propiónico Anti- inflamatorio analgésico oxaprozin  Lewis AJ, et al. The pharmacological profile of Oxaprozin Curr Ther Res 1983;34: 777-94  Caldwell J.R. Summary profile of Oxaprozin: comparison with other NSAIDs Seminars Arth Rheum 1986; 15(Suppl. 2): 101-107 • Doble acción analgésica • Sin enantiómeros • Interesantes propiedades farmacocinéticas 43
  • 44. Farmacodinamia • Controla inflamación por doble vía: Inhibición preferencial de la COX2 • Mecanismos anti-inflamatorios adicionales • Inhibe multiplicadores de respuesta inflamatoria (NF kB) • Control células inflamatorias • Analgesia por doble vía: Inhibición de Pgs y aumento de anandamida  Dallegri,F; Ottonello,L: Pharmacological implications in the switch from acute to chronic inflammation Inflammopharmacology 2002; 10: 159-17 44
  • 45. Farmacocinética • Sin interacciones clínicamente relevantes: • hipoglicemiantes VO, fenitoína, litio, teofilina, carbamazepina, warfarina.  McMillen JA: A review of the pharmacokinetics of oxaprozin in compromised patients. Drug Ther 1993 Suppl March 53-60 45 Oxaprozin • Biodisponibilidad 95% por Vía Oral • Antiinflamatorio con metabolismo y excreción dual
  • 46. Concentración sinovial Concentración terapéutica en membrana sinovial OXAPROZIN  Kurowski M. The transsynovial distribution of Oxaprozin. Agents and Actions, 1989; 27: 458-60 46 Difusión Concentración
  • 47. 47
  • 49. Evidencia  Kara IM, et al Analgesic and anti-inflammatory effects of oxaprozin and naproxen sodium after removal of impacted lower third molars: a randomized, double-blind, placebo- controlled crossover study. J Oral Maxillofac Surg. 2010 May;68(5):1018-24. 49
  • 50. Mejoría de dolor por Oxaprozin Kean WF et al. A critical assessment of Oxaprozin clinical profile in rheumatic diseases. Inflammopharmacology, 2002; 10 (3): 241-284. 50
  • 51. Perfil de seguridad CVS  Brinker A, et al. Spontaneous reports of hypertension leading to hospitalisation in association with rofecoxib, celecoxib, nabumetone and oxaprozin. Drugs Aging. 2004;21(7):479-84 51
  • 52. Comparación AINES de uso frecuente 52 52
  • 53. Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Cannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Pain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Pain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Cerebro menteyconciencia - Un enfoquemultidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Alejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Qué hayde interesante enMedicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Central pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Opioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD NSAID painkillers Cannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD NSAID painkillers Pain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD NSAID painkillers Pain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD NSAID painkillers Cerebro menteyconciencia - Un enfoquemultidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD NSAID painkillers Alejandro Melo - 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Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD Colombian top doctors Alejandro Melo- wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD Colombian top doctors Qué hayde interesante en Medicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD Colombian top doctors Central pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD Colombian top doctors Opioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Colombian top doctors Alejandro Melo Alejandro Melo MD Colombian top doctors Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Cannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Pain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Pain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Cerebromenteyconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor AlejandroMelo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Quéhayde interesanteen Medicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Central pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Opioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD Top doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Cannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Pain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Pain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Cerebro mente yconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Alejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Qué hayde interesante en Medicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Central pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Opioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACP Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMICannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMIPain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMIPain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMICerebro mente yconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMIAlejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMIQué hayde interesante en Medicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMICentral pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMIOpioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMI Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACMI Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNCannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNPain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNPain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNCerebromenteyconciencia - Un enfoquemultidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNAlejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNQué hayde interesanteenMedicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNCentral pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACNOpioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACN Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACN Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINCannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINPain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINPain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINCerebro mente yconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINAlejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINQué hayde interesanteen Medicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINCentral pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACINOpioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACIN Alejandro Melo Alejandro Melo MD ACIN Alejandro Melo Alejandro Melo MD Cannabinoid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain treatment Alejandro Melo Alejandro Melo MD Pain doctor Alejandro Melo Alejandro Melo MD Cerebro mente yconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Alejandro Melo MD Alejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Alejandro Melo MD Qué hayde interesanteen Medicina Alejandro Melo Alejandro Melo MD Central pain killers Alejandro Melo Alejandro Melo MD Opioid Alejandro Melo Alejandro Melo MD Alejandro Melo Alejandro Melo MD Alejandro Melo Florian MD Pain killers Cannabinoid Alejandro Melo Florian MD Pain killers Pain treatment Alejandro Melo Florian MD Pain killers Pain doctor Alejandro Melo Florian MD Pain killers Cerebro mente yconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Florian MD Pain killers Alejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Florian MD Pain killers Qué hayde interesante en Medicina Alejandro Melo Florian MD Pain killers Central pain killers Alejandro Melo Florian MD Pain killers Opioid Alejandro Melo Florian MD Pain killers Alejandro Melo Florian MD Pain killers Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Cannabinoid Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Pain treatment Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Pain doctor Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Cerebro mente yconciencia - Un enfoque multidisciplinario Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Alejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Qué hay de interesante en Medicina Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Central pain killers Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Opioid Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Alejandro Melo Florian MD NSAID painkillers Alejandro Melo Florian MD Medical authors Cannabinoid Alejandro Melo Florian MD Medical authors Pain treatment Alejandro Melo Florian MD Medical authors Pain doctor Alejandro Melo Florian MD Medical authors Cerebromenteyconciencia - Un enfoquemultidisciplinario Alejandro Melo Florian MD Medical authors Alejandro Melo - wordpress Alejandro Melo Florian MD Medical authors Qué hayde interesanteenMedicina Alejandro Melo Florian MD Medical authors Central pain killers Alejandro Melo Florian MD Medical authors Opioid Alejandro Melo Florian MD Medical authors Alejandro Melo Florian MD Medical authors Alejandro Melo Florian MD Colombian top doctors Cannabinoid Alejandro Melo Florian MD Colombian top doctors Pain treatment Alejandro Melo Florian MD Colombian top doctors Pain doctor Alejandro Melo Florian MD Colombian top doctors Cerebromenteyconciencia - 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wordpress Qué hayde interesante enMedicina Central pain killers Opioid • AINE con mecanismos adicionales de acción • Sinergia multimodal en el manejo del dolor • Más de 4.5 millones de prescripciones anuales en EE.UU. EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA • Soporte de uso a largo plazo • Perfil de seguridad GI y CVS sin cambios desde 1991 ¿Por qué Oxaprozin? 53
  • 54. AINE y dolor Internista Médicos escritores AINE y dolor Internista Expertos en asuntos médico regulatorios AINE y dolor Internista INVIMA Colombia AINE y dolor Internista Alejandro Melo Researchgate AINE y dolor Internista Alejandro Melo Academiaedu AINE y dolor Internista AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario Investigadores AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario Top doctor AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario Top Doctors en Colombia AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario Médicos escritores AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario Expertos en asuntos médico regulatorios AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario INVIMA Colombia AINE y dolor Cerebro Mente y Conciencia -Un enfoque multidisplinario Alejandro Melo Researchgate Mensaje para llevar a casa • La acción multimodal no necesariamente implica medicamentos en asociación o en combinación. • AINEs emergentes derivados propiónicos brindan mecanismo de acción multimodal. • Acción analgésica fuerte ayuda a ahorrar opiáceos. • Acción multimodal aumenta el espectro terapéutico de usos • Oxaproxin: útil para diferentes tipos de dolor como: dolor pos-traumático, dolor posQx, por cefalea, migraña, dismenorrea, gota aguda, lumbalgia, dolor dental, dolor reumatológico (AR, EAP, EA de OA). 54