Pharmacotherapeutic approach to COVID infections

Medicamentos en
COVID-19
-Una aproximación-
“La mejor defensa es la información”
Alejandro Melo-Florián MD, FACP
Especialista en Medicina Interna
Universidad Javeriana
1
Galardones
IOCIM: Máxima distinción en Salud, 2014
CIS-EXCELENCIA MÉDICA Y SALUD: San José, Costa Rica-2014.

El virus
Primer caso aislado en EE.UU., en microscopía electrónica del CDC en Atlanta, Georgia,
EE.UU.. Marzo 10, 2020
2

DESPACHO
VICEMINISTERIAL DE
SALUD PÚBLICA
CENTRO NACIONAL DE
EPIDEMIOLOGÍA, PREVENCIÓN Y
CONTROL DE ENFERMEDADES
• Familia: Coronaviridae
• Género: Coronavirus
• Genoma: ARN monocatenario lineal +
• Pleomórficos, envueltos
• 80 a 220 nm
• 30 serotipos
S
E
M
Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and
pathogenesis. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):418-423
, *https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jmv.25681
N
El coronavirus
3

Más del
coronavirus
X. Li et al., Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19, Journal of
Pharmaceutical Analysis, https:// doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.00
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095177920302045/pdfft?md5=0da51718c7cc0
d3304523f77315efbad&pid=1-s2.0-S2095177920302045-main.pdf 4

El entorno ecológico
Rodriguez-Morales AJ, et al. History is repeating itself: Probable zoonotic spillover as the cause of the 2019
novel Coronavirus Epidemic. Infez Med. 2020 Mar 1;28(1):3-5.
https://www.infezmed.it/media/journal/Vol_28_1_2020_1.pdf
5

Clínica
• Diagnóstico se basa principalmente en la historia
epidemiológica, las manifestaciones clínicas y
exámenes, como la detección de ácido nucleico, la
tomografía computarizada, la tecnología de ensayo
inmunoabsorbente (ELISA) y hemocultivo.
• Síntomas y signos clínicos de pacientes infectados con
SARS-CoV-2 son altamente atípicos; lo que orienta
más al diagnóstico son tos, fiebre, disnea.

Clínica
https://www.cookman.edu/symptoms.jpg
8

En niños
• La gravedad de la infección por COVID-19 en
niños es menor que la de los adultos en
términos de síntomas, consolidación
pulmonar tal como se visualiza mediante TAC
y anomalías de laboratorio.
• Los niños también tienen menos
probabilidades de infectarse. La tomografía
computarizada no se recomienda para evaluar
la respuesta al tratamiento.
Ma, Huijing et al, Visualizing the Novel Coronavirus (COVID-19) in Children: What We Learn from Patients at
Wuhan Children's Hospital (3/2/2020). Lancet. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3550012
9

Clínica
Ma, Huijing et al, Visualizing the Novel Coronavirus (COVID-19) in Children: What We Learn from Patients at
Wuhan Children's Hospital (3/2/2020). Lancet. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3550012
10

DESPACHO
VICEMINISTERIAL DE
SALUD PÚBLICA
CENTRO NACIONAL DE
EPIDEMIOLOGÍA, PREVENCIÓN Y
CONTROL DE ENFERMEDADES
Se van a tomar muestras:
 Vías respiratorias altas y bajas
 Muestra de sangre
Pruebas Laboratorio:
•Análisis multipatógenos (PCR para diferentes virus)
•Pruebas más específicas para virus respiratorios (PCR)
•Análisis genético (genómica).
Confirmando la infección
11

La interacción del virus
con el organismo
12

Receptores de angiotensina II (AT-II)
• Reacción
inflamatoria
alveolar con
virus SARS.
• Expresión de
receptor de
AT-II en
bronquios y
alvéolos
• AT-II en verde
y unión a
receptor de
espiga.
Nagata N, et al. Participation of both host and virus factors in
induction of severe acute respiratory syndrome (SARS) in F344 rats
infected with SARS coronavirus. J Virol. 2007 Feb;81(4):1848-57.
13

Interacción virus / huésped
https://clarivate.com/wp-content/uploads/dlm_uploads/2020/01/CORONAVIRUS-REPORT-
3.6.2020_v1.pdf 14

Expresión de antígeno viral
Kuiken T, et al. Newly discovered coronavirus as the primary cause of severe acute
respiratory syndrome. Lancet. 2003 Jul 26;362(9380):263-70.
https://www.researchgate.net/profile/Gerard_Doornum/publication/295413709_A_newly_discovered_coronavirus_is_the_primary_c
ause_of_severe_acute_respiratory_syndrome/links/570e0d0a08aed31341d00833/A-newly-discovered-coronavirus-is-the-primary-
cause-of-severe-acute-respiratory-syndrome.pdf
15

Inicio complicaciones pulmonares
• Entre los principales mecanismos para el SDRA está
la tormenta de citocinas, la respuesta inflamatoria
sistémica mortal no controlada que resulta de la
liberación de grandes cantidades de citocinas
proinflamatorias (IFN-α, IFN-g, IL-1β, IL-6, IL-12 , IL-
18, IL-33, TNFα, TGFβ, etc.) y quimiocinas (CCL2,
CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, etc.) por células
inmunoefectoras sobre las células con infección por
coronavirus.

Alvéolo normal y lesionado en SDRA
https://european-biotechnology.com/up-to-date/latest-news/news/microrna-blocks-life-threatening-ards.html
Imagen por David Darling
17

Síndrome de Dificultad Respiratoria
del Adulto (SDRA).
18

Definición de Berlín de SDRA
Ferguson ND, Fan E, Camporota L, et al. The Berlin definition of ARDS: an expanded rationale,
justification, and supplementary material. Intensive Care Med 2012; 38: 1573-82.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22926653
19

Hallazgos en Wuhan
• Los pacientes críticos ingresados en Unidad de
Cuidados Intensivos mostraron altos niveles
plasmáticos de
• IL-2
• IL-7
• IL-10
• G-CSF
• CXC10 (proteína 10 inducida por IFN-γ )
• MCP1
• MIP1A
• TNF-α
• Fenómeno conocido como "tormenta de citocinas",
asociado con gravedad de la enfermedad.
Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel
coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.
https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2930183-5
20

Dejar de fumar !!
• El análisis de las muertes en China mostró que los
hombres tienen más probabilidades de morir que las
mujeres, algo que puede estar relacionado con el
hecho de que muchos más hombres fuman que las
mujeres.
• Entre los pacientes chinos diagnosticados con
neumonía asociada a COVID-19, las probabilidades
de progresión de la enfermedad (incluida la
muerte) fueron 14 veces mayores entre las
personas con antecedentes de tabaquismo en
comparación con las que no fumaron. Este fue el
factor de riesgo más fuerte entre los examinados.
Stanton Glatz: Center for tobacco control research and education UCSF, en enlace:
https://tobacco.ucsf.edu/people/stanton-glantz-phd
22

Perspectivas de farmacoterapia
Tomado de: Josep Ma Miró MD. Presentación en YouTube, imagen a tiempo 24:11, en enlace:
https://www.youtube.com/watch?v=4rjyRBw8294&fbclid=IwAR1hHwK70ENiDnOrcvcSyUYwfIF
FEJfbLsoC_xZb4HwKLtoQREgCMlC952w 24

Mecanismo de Cloroquina e
hidroxicloroquina
• CQ e HCQ son bases débiles
que elevan el pH de los
orgánulos intracelulares
ácidos, como los
endosomas / lisosomas,
esenciales para la fusión de
membranas. Además, CQ
podría inhibir la entrada de
SARS-CoV2 al cambiar la
glucosilación del receptor
ACE2 y la proteína espiga
Liu J, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting
SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020 Mar 18;6:16.
https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0.pdf 25

La inmuno-modulación
• Interactúa con la estabilidad de la membrana
• Altera las vías de señalización y la actividad
transcripcional: inhibe la producción de citocinas y
la modulación de ciertas moléculas co-
estimuladoras.
Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and
chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020
Mar;16(3):155-166.
https://www.nature.com/articles/s41584-020-0372-x.pdf?proof=true1
26

CLOROQUINA / HIDROXICLOROQUINA
• Mecanismo propuesto: obstaculiza los pasos de
replicación viral que dependen del pH bajo
• Incluso se ha propuesto para la profilaxis, pero
carece de evidencia
• Efectos secundarios: prolongación del intervalo QT
• Dosis (Adultos): 400mg c/12h x 1 día, 200mg c/12h x 4
días VO
• Pediátrico: 6.5mg / kg / DOSIS VO q12h x 1 día, luego
3.25mg / kg / DOSIS VO q12h x 4 días (hasta la dosis
máxima para adultos)
INTERNATIONAL PULMONOLOGIST’S CONSENSUS ON COVID-19: Chief Editors: Dr. Tinku Joseph
(India), Dr. Mohammed Ashkan Moslehi (Iran)
https://www.unah.edu.hn/dmsdocument/9674-consenso-internacional-de-neumologos-sobre-
covid-19-version-ingles 27

Cloroquina
• Se recomienda fosfato de cloroquina, tableta de
500 mg dos veces al día durante 10 días para
pacientes diagnosticados como casos leves,
moderados y severos de neumonía por coronavirus
y sin contraindicaciones para la cloroquina.
• Grupo francés (Marsella) en contraste, no la
recomienda por riesgo de interacciones
Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health
Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia.
[Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua
Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Feb 20;43(0):E019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32164085
28

Cloroquina
Jianjun Gao et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-
19 associated pneumonia in clinical studies BioScience Trends. 2020; 14(1):72-73.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en 29

Estudio de cloroquina: 100 pacientes
Jianjun Gao et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-
19 associated pneumonia in clinical studies BioScience Trends. 2020; 14(1):72-73.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en 30

Hidroxicloroquina
• La HCQ (CE50 = 0.72 μM) es más potente que la CQ
(CE50 = 5.47 μM) in vitro.
• Según resultados de los modelos farmacocinéticos
en cultivos de células Vero, se recomienda una
dosis de carga de 400 mg dos veces al día de HCQ
administrada vía oral, seguida de dosis de
mantenimiento de 200 mg administrada dos veces
al día durante 4 días.
• HCQ alcanzó x3 la potencia de cloroquina
administrada 500 mg dos veces al día.
Xueting Yao et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
(SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases, ciaa237, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237 09 March
2020
31

Concentraciones tisulares en pulmón
Xueting Yao et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
(SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases, ciaa237, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237 09 March
2020
32

Liu J, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in
inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020 Mar 18;6:16.
https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0.pdf
Evidencia adicional para HCQ
33

HCQ & Azitromicina como
tratamiento
• Los pacientes hospitalizados con COVID-19
confirmado se incluyeron en este estudio si
cumplían dos criterios principales:
• i) edad> 12 años;
• ii) PCR documentando SARS-CoV-2 en muestra
nasofaríngea al ingreso cualquiera fuera el estado
clínico.
Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: resul
ts of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents
– In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
https://www.mediterranee-infection.com/wp-
content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf
34

COVID con neumonía o bronquitis.
Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: resul
ts of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents
– In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf 35

El estudio de Marsella
• El European Union Clinical Trials
Register muestra que el estudio de Marsella fue
aceptado el 5 de marzo por la Agence Nationale
de Sécurité du Médicament (ANSM). Dicho
estudio incluyó 25 pacientes positivos a COVID-
19:
• cinco de 12 a 17 años;
• diez de 18 a 64,
• diez mayores de 65 años.
• Si bien los datos aún no se han publicado -por lo
tanto, deben interpretarse con precaución-, este
estudio no aleatorizado y no cegado mostró una
fuerte reducción en la carga viral con
hidroxicloroquina.
https://espanol.medscape.com/verarticulo/5905175
36

El estudio de Marsella –Resultados
• Después de 6 días, el porcentaje de pacientes
positivos para COVID-19 que recibieron
hidroxicloroquina se redujo 25% frente a aquellos que
no recibieron el tratamiento (un grupo de pacientes
con COVID-19 no tratados de Niza y Aviñón).
• En comparación con pacientes no tratados, quienes
recibieron hidroxicloroquina o una combinación de
esta y el antibiótico azitromicina mostraron "una caída
espectacular en el número de casos positivos".
• A los 6 días con la combinación de hidroxicloroquina y
el antibiótico, el porcentaje de casos que todavía
eran portadores de SARS-CoV-2 fue solo de 5%.
https://espanol.medscape.com/verarticulo/5905175
37

Registro de Estudio de Marsella
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-000890-25/FR
38

Sobre bases en ácidos nucleicos
Para entender inhibidores virales….
39

Pentosa: el azúcar
de cinco átomos de
carbono; puede ser
ribosa (ARN) o
desoxirribosa (ADN).
Bases nitrogenadas:
derivan de los compuestos
heterocíclicos aromáticos
purina y pirimidina.
Ácido fosfórico: fórmula
H3PO4. Nucleótidos tienen uno
(nucleótidos-monofosfato, ej.
AMP), dos (nucleótidos-difosfato,
ej. ADP) o tres (nucleótidos-
trifosfato, ej. ATP) grupos fosfato.
Para entender análogos
nucleósidos
´
´
´
´ 40

Remdesivir
• Análogo de adenosina: ataca ARN polimerasa
dependiente de ARN y bloquea síntesis de ARN
viral; antiviral prometedor contra amplia gama de
infecciones por virus ARN (incluido SARS / MERS-
CoV) en células cultivadas, ratones y de primates
no humanos.
• El Departamento de Salud de Washington
administró remdesivir por vía IV y mostró
protección potencial de remdesivir contra la
infección por SARS-CoV-2
• Más potente antiviral contra COVID
Holshue ML, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N
Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001191 41

Remdesivir
• REMDESIVIR: dosis de carga el primer día de 200 mg/IV
seguido de una dosis de mantenimiento de 100 mg/IV al
día desde el día 2 al día 10.
• Los pacientes en el grupo experimental recibieron una
dosis inicial de 200 mg de remdesivir y una dosis posterior
de 100 mg durante 9 días consecutivos mediante infusión
intravenosa, además del tratamiento de rutina.
• Los pacientes en el grupo control recibieron tratamiento
de rutina y la misma dosis de un placebo. Se espera que el
estudio (NIH- China) concluya a fines de abril de 2020.
• Sin interacciones farmacológicas
1. PROCEDIMIENTOS DE FARMACIA HOSPITALARIA PARA LA GESTIÓN DEL TRATAMIENTO CON
ANTIVIRALES EN LA ENFERMEDAD POR EL NUEVO CORONAVIRUS SARS-CoV-2 (COVID-19)
Recomendaciones de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
https://www.sefh.es/fichadjuntos/200319Procedimientos_SEFH_COVID_19.pdf
2. Severe 2019-nCoV Remdesivir RCT. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656 (accessed
February 22, 2020). (in Chinese). 42

Lopinavir & Ritonavir
• Como combinación de L & R ya estaba disponible
en hospital de Wuhan, China, se trataron pacientes
infectados con SARS-CoV-2, se inició rápidamente
un estudio aleatorizado controlado para evaluar la
eficacia y seguridad en el tratamiento de COVID-19.
• 400/100 mg cada 12 h durante 14 días
• Inhibidor de CYP 3A4: Interacciones fgicas.
1. Cortellis: Disease Briefing: Coronaviruses 6 Marzo 2020 https://clarivate.com/wp-
content/uploads/dlm_uploads/2020/01/CORONAVIRUS-REPORT-3.6.2020_v1.pdf
2. PROCEDIMIENTOS DE FARMACIA HOSPITALARIA PARA LA GESTIÓN DEL TRATAMIENTO CON ANTIVIRALES
EN LA ENFERMEDAD POR EL NUEVO CORONAVIRUS SARS-CoV-2 (COVID-19) Recomendaciones de la
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
https://www.sefh.es/fichadjuntos/200319Procedimientos_SEFH_COVID_19.pdf
3. Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.
2020 Feb 15;395(10223):497-506. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-
6736%2820%2930183-5
4. Du B, et al. [Pharmacotherapeutics for the new coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.
2020 Mar 12;43(3):173-176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32164081 43

• 199 pacientes con infección grave por SARS-CoV-2
confirmada por laboratorio recibieron L & R (n = 99)
o atención estándar (n = 100).
• Desenlace evaluado: tiempo para la mejoría
clínica, definida como:
• tiempo evaluado aleatoriamente para obtener mejoría
de 2 puntos en una escala ordinal de 7 categorías
• o un período desde la aleatorización hasta el alta
hospitalaria, lo que ocurriera primero.
Cao B, Wang Y, Liu W, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe
Covid-19 [published online March 18, 2020]. N Engl J Med.
doi:10.1056/NEJMoa2001282 En: https://www.pulmonologyadvisor.com/home/topics/lung-infection/lopinavir-
ritonavir-does-not-offer-substantial-benefit-in-severe-covid-19/
Lopinavir & Ritonavir
44

• En población analizada por intención de tratar (ITT), los
pacientes asignados a lopinavir-ritonavir no
experimentaron un tiempo de mejoría clínica
diferente al de los pacientes que recibieron atención
estándar (mediana, 16 vs. 16 días; cociente de riesgos
[OR] para clínica mejoría, 1.31; IC 95%, 0.95-1.85; P =
0.09).
• En análisis ITT modificado (que excluyó 3 muertes
tempranas) la mediana del tiempo hasta mejoría
clínica fue de 15 días en grupo lopinavir-ritonavir
frente a 16 días en el grupo de atención estándar (OR,
1,39; IC 95%, 1.00-1.91).
Cao B, Wang Y, Liu W, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe
Covid-19 [published online March 18, 2020]. N Engl J Med.
doi:10.1056/NEJMoa2001282
Lopinavir & Ritonavir (?)
45

Favipiravir
• El 14 de febrero, inició estudio clínico para el
tratamiento de COVID-19 iniciado por el Centro de
Investigación Clínica de Enfermedades Infecciosas
Nacionales y el Hospital de Shenzhen:
• Los resultados preliminares de un total de 80
pacientes (incluidos grupo experimental y control)
indicaron que favipiravir tenía una acción antiviral
más potente que la de lopinavir / ritonavir.
Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug
Discov Ther. 2020;14(1):58-60.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en
46

Oseltamivir
• Inhibidor de la enzima neuraminidasa en influenza
• Sin estudios programados sobre COVID-19
• Muchos pacientes con presentación similar de
COVID 19 pueden ser influenza
• Por lo tanto, es mejor administrar el medicamento
para evitar el empeoramiento del paciente debido
a la influenza.
• Dosis: 150 mg BD x 5 días
INTERNATIONAL PULMONOLOGIST’S CONSENSUS ON COVID-19: Chief Editors: Dr. Tinku
Joseph (India), Dr. Mohammed Ashkan Moslehi (Iran)

Guo YR, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an
update on the status. Mil Med Res. 2020 Mar 13;7(1):11.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068984/pdf/40779_2020_Article_240.pdf
48

Consensos
INTERNATIONAL PULMONOLOGIST’S CONSENSUS ON COVID-19: Chief Editors: Dr. Tinku Joseph (India), Dr.
Mohammed Ashkan Moslehi (Iran)
https://www.unah.edu.hn/dmsdocument/9674-consenso-internacional-de-neumologos-sobre-covid-19-
version-ingles
49

Interferón beta 1b
• Actividad in vitro.
• El estudio MIRACLE (NCT02845843) en Arabia Saudí se
inició para valorar la combinación de INFb con LPV/r.
• Un estudio in vitro más reciente indica que el IFN beta
1b no ve potenciado su efecto en combinación con
LPV/rtv.
• Se ha constatado que el uso terapéutico de esta
combinación podría mejorar la función pulmonar,
pero carece de efecto sobre la replicación del virus o
en caso de enfermedad grave.
• 250 mcg SC cada 48 h durante 14 días.
https://www.aemps.gob.es/la-aemps/ultima-informacion-de-la-aemps-acerca-del-
covid%E2%80%9119/tratamientos-disponibles-para-el-manejo-de-la-infeccion-respiratoria-por-sars-cov-2/
50

Interferones
• IFN- alfa 2a, IFN-alfa 2b IFN- beta1a
• SARS CoV2 atenúa la respuesta innata de interferón
(IFN) del sistema inmune
• Deterioro de la célula T-helper adaptativa antiviral
tipo 1
• No se ha demostrado completamente que los
efectos in vitro funcionen

Guías clínicas Chinas de manejo
Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug
Discov Ther. 2020;14(1):58-60.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en
52

Estudio SOLIDARIDAD - OMS
• Para confirmar eficacia y seguridad de tratamiento
• Es un esfuerzo sin precedentes: un esfuerzo
coordinado para recopilar datos científicos sólidos
rápidamente durante una pandemia.
• Evaluarán como brazos del tratamiento:
• Tratamiento estándar
• remdesivir
• cloroquina e hidroxicloroquina
• lopinavir y ritonavir
• lopinavir y ritonavir + interferón beta
https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=95794&fbclid=IwAR1oWIVPi6ynvI
YHHIZtICQsSjYKkbi3eorVZy43beFJSW3QZw9MxnpCE-E
https://www.dailymaverick.co.za/article/2020-03-19-why-the-new-who-covid-19-
therapeutic-trial-is-a-step-in-the-right-direction/
53

Consenso colombiano
54
Grupo ACIN- IETS de Consenso Colombiano para recomendaciones de atención COVID19. Parte V: Manejo del
paciente con infección por SARS-CoV-2/COVID-19. Infectio 2020 En prensa. Pág. 21-27
http://www.revistainfectio.org/index.php/infectio/article/download/851/899?fbclid=IwAR34PgGvsU9s2Yi4fK51IJMCihPIwtmrY8B0Zoz7HDw5j82UofhCKJ8ItF

Enfoque sugerido
covid-19-version-ingles
55

https://www.unah.edu.hn/dmsdocument/9674-consenso-internacional-de-neumologos-sobre-covid-19-version-ingles
56

SDRA
https://www.unah.edu.hn/dmsdocument/9674-consenso-internacional-de-neumologos-sobre-covid-19-version-ingles
57

Tormenta de citocinas o
hiperinflamación
• Perfil de citocinas que asemeja a sHLH*, asociado
con la gravedad de COVID-19, caracterizada por
aumento de:
• IL-2
• IL-7
• Factor estimulante de colonias de granulocitos
• Proteína 10 inducible por interferón-γ,
• Proteína 1 quimioatrayente de monocitos
• Proteína inflamatoria de macrófagos 1- α
• Factor de necrosis tumoral-α.
Mehta P, et al. Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm
syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628-0.
* Síndrome de
linfohistiocitosis hemofagocítica
58

Hiperinflamación
• Estudio retrospectivo, multicéntrico - 150 casos
confirmados de COVID-19 en Wuhan-China
• Linfopenia y PCR elevada se asoció con el criterio
primario de admisión / ventilación / muerte en la
UCI.
• Predictores de mortalidad identificaron:
• ferritina elevada (1297,6 ng / mL en no sobrevivientes
vs. 614 ,0 ng / mL en sobrevivientes; p <0,001).
• IL-6 (p <0,0001): sugiere que mortalidad puede deberse
a hiperinflamación viral.
Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19
based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med
[Internet]. 2020 Mar 3 [cited 2020 Mar 16]; Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32125452 59

https://www.hse.ie/eng/about/who/acute-hospitals-division/drugs-management-programme/interim-recommendations-for-the-use-
of-tocilizumab-in-the-management-of-patients-with-severe-covid-19.pdf
60

Identificando hiperinflamación
• La identificación temprana de la hiperinflamación
en COVID-19 es esencial.
• La monitorización seriada de ferritina, recuento de
plaquetas y marcadores inflamatorios ayuda a
identificar hiperinflamación y permite intervención
temprana.
• El cálculo de puntuación H respalda la evidencia
clínica y ayuda al diagnóstico si hay cuadro
semejante a sHLH
https://www.hse.ie/eng/about/who/acute-hospitals-division/drugs-management-programme/interim-
recommendations-for-the-use-of-tocilizumab-in-the-management-of-patients-with-severe-covid-19.pdf
Mehta P, et al. Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and
immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628-0.
61

http://saintantoine.aphp.fr/score/
62

http://saintantoine.aphp.fr/score/
63

Tocilizumab
• Inhibidor de IL-6
• Propuesto para reducir hiperinflamación en COVID
• Los informes sobre el uso de tocilizumab en COVID-
19 han sido principalmente anecdóticos de Italia o
datos de series de casos de China.
• Efectos adversos: elevación de las enzimas
hepáticas, aumento del riesgo de reactivación de
otras infecciones respiratorias
• Dosis: 4-8 mg / kg (máx. 400 mg) IV x 1
https://www.unah.edu.hn/dmsdocument/9674-consenso-internacional-de-neumologos-sobre-covid-19-
version-ingles
64

Eculizumab
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288713
65

Sarilumab
• Inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento
de artritis reumatoide activa de moderada a grave
en adultos que no han respondido adecuadamente,
o que son intolerantes a uno o más DMARD.
• En estos momentos no hay datos del uso de
Sarilumab en pacientes con infección respiratoria
por SARS-CoV-2.
• En exploración si por efecto anti IL-6, puede reducir
la morbilidad / mortalidad de la neumonía por
SARS-CoV-2. Es inminente el inicio de ensayos
clínicos en España.
Consultado Viernes 27 de Marzo de 2020
https://www.aemps.gob.es/la-aemps/ultima-informacion-de-la-aemps-acerca-del-
covid%E2%80%9119/tratamientos-disponibles-para-el-manejo-de-la-infeccion-respiratoria-por-sars-cov-2/ 66

Filtros para absorber citocinas
https://spectrum.ieee.org/the-human-os/biomedical/devices/blood-filtration-tech-removes-
harmful-cytokines-covid19-patients
67

Hemoadsorbción
• En pacientes con shock séptico mostró
estabilización hemodinámica y reducción en los
niveles de lactato en sangre.
• La mortalidad real en la población general de
pacientes fue menor que la mortalidad predicha
por la fisiología aguda y la evaluación de salud
crónica II (APACHE II).
• Efectos más pronunciados en pacientes en quienes
la terapia comenzó dentro de las 24 h posteriores al
diagnóstico de sepsis.
Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Drüner M. Hemoadsorption by CytoSorb in septic
patients: a case series. Crit Care. 2017 Mar 27;21(1):74.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/28343448/
68

Perspectiva ética
Escenario experimental de estudios clínicos
69

Fases de estudios clínicos
• Fase I. En esta fase se comprueba si el fármaco es seguro. Estos estudios
son útiles para decidir la mejor forma de administrar un nuevo tratamiento.
Pocos participantes, entre 2 y 80 personas aproximadamente.
• Fase II. Se analiza determina su eficacia. Se probará en un número limitado
de enfermos entre 100 a 300. Duración más prolongada que Fase I.
• Fase III. Se verifican aspectos de seguridad y eficacia del fármaco, y dado
caso, se compara con otros tratamientos utilizados. Se prueba en 300 hasta
más de 3.000 pacientes. Si los resultados obtenidos en esta fase son
suficientes y positivos, las agencias reguladoras conceden la autorización y
comercialización del fármaco con indicaciones específicas.
• Fase IV o Estudios de seguimiento. Examinan los efectos a largo plazo una
vez el fármaco ha sido comercializado. Monitorizan la efectividad de la
intervención, recogen información sobre posibles efectos adversos o si
ofrece beneficios adicionales.
https://blog.fpmaragall.org/fases-ensayo-clinico
70

Placebo
Organización Panamericana de la Salud (OPS) y Consejo de Organizaciones Internacionales de las
Ciencias Médicas (CIOMS) Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la
salud con seres humanos. 2017 ISBN: 978-929036090-2
https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/12/CIOMS-EthicalGuideline_SP_INTERIOR-FINAL.pdf 71

Otros medicamentos
Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and
scientists. BMJ. 2020 Mar 17;368:m1086.
https://www.bmj.com/content/bmj/368/bmj.m1086.full.pdf
72

Otros medicamentos
• Agencia Nacional para la Seguridad de
Medicamentos y Productos de Salud, dijo a
profesionales sanitarios franceses que no traten la
fiebre o las infecciones con ibuprofeno.
• Universidad de Southampton: “la enfermedad
prolongada o las complicaciones de las infecciones
respiratorias pueden ser más comunes cuando se
usan AINE, tanto complicaciones respiratorias o
sépticas como complicaciones cardiovasculares”.
Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors
and scientists. BMJ. 2020 Mar 17;368:m1086.
73

Otros medicamentos
• Ian Jones, profesor de virología U. de Reading, dijo que las
propiedades antiinflamatorias del ibuprofeno podrían
“amortiguar” el sistema inmunitario, lo que podría retrasar el
proceso de recuperación”.
• Charlotte Warren-Gash, profesora asociada de epidemiología
en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, dijo:
“para covid-19, se necesita investigación sobre los efectos de
AINE específicos entre personas con diferentes afecciones de
salud subyacentes. Mientras tanto, para tratar síntomas
como fiebre y dolor de garganta, parece sensato apegarse al
paracetamol como primera opción “.
Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors
and scientists. BMJ. 2020 Mar 17;368:m1086.
74

Vacunas
Cortellis: Disease Briefing: Coronaviruses 6 Marzo 2020 https://clarivate.com/wp-
76

Vacunas
77

Vacunas
78

Resumen a marzo 27 de 2020 de
Farmacoterapia en COVID
• Escenario experimental
• Varias medicaciones con utilidad extrapolada por
eficacia en coronavirus semejantes (MERS – SARS)
• Resultados preliminares son esperanzadores
• Escenario por confirmarse en estudios clínicos
adecuados para situación actual (MARSELLA,
SOLIDARIDAD, NIH)
• Hallazgos no significativos con lopinavir – ritonavir
implican evaluación cuidadosa de resultados
• A propósito de avalancha mediática, la medicación
debe ser prescrita por un médico
79

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