Given the high and rising figures of people with osteoarthritis, knowledge of new factors defining course and evolution of the disease are important, when considering new pharmacological targets. IL-1 is a very important cytokine in the early steps of osteoarthritis, giving the high sensitivity of the chondrocytes to this cytokine, and it can be considered the bridge permiting the dialogue between the different structures of the articulation, in such a way that the cartilage is not the only tissue affected in OA. IL-1 increases the destruction of the extracellular matrix of the cartilage increasing the collagenolytic activity of metalloproteases, increasing activity of nytric oxide ON, wich can induce apoptosis of chondrocytes. Interestingly, IL-1 further induces changes in the homeostasis of the cartilage, lessening activity of growth factors, such as TGF-beta.

1. IL-1 EN OA
ROL DE DIACEREINA

2. Importancia de la OA
• OA es la enfermedad articular más común
a nivel mundial
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes M, Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.

3.  Estrada –Serrato E: Rev Col Ortop Traum 2009; 24(1): 58 – 65
 In vitro inhibition of IL-1β catabolic effects on cartilage: A mechanism involved on diacerein anti-OA properties N.G. de Isla
and J.F. Stoltz Biorrheology 2008; 45: 2433-2438
• Producida por múltiples estirpes
celulares, grandes cantidades
en respuesta a cualquier tipo de
lesión o estrés.
IL-1
• Se ha evidenciado que el efecto pro-
inflamatorio y destructor del cartílago
articular está mediado por el aumento de la
IL-1.

4. Homeóstasis de cartílago
• Mantenimiento de la matriz
extracelular por los condrocitos.
• Homeóstasis es equilibrio, lo que
implica no solamente producción,
sino destrucción programada.
• IL-1 ejerce función fisiológica,
manteniendo homeóstasis del
cartílago
 Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther
2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).

5. Producción aumentada de IL-1
• Cuando células sinoviales son
estimuladas por:
– Carga mecánica
– Otros estímulos
 Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
 Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224
(doi:10.1186/ar2592)

6. Producción aumentada de IL-1
 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman
WJ Ed: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1974

7. CARTÍLAGOSINOVIAL IL-1
 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman
WJ Ed: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976

8. Efecto de IL-1 en cartílago
CONTROL IL-1 TNF - α

9.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
¿Cómo actúa IL-1?
1. IL-1 se une a receptor en
membrana celular
2. Desencadena síntesis de
enzimas de degradación de
matriz cartilaginosa
3. Inhibe actividad anabólica
del condrocito
4. Induce ON

10. Señal interna o
externa
IL-1
Activa iNOS de
condrocito que
produce ON
Activación de
respuesta inmune
Inhibe producción
de proteoglicanos
y colágeno
↑ producción de
estromelisina y
colagenasa (MMPs)
Radicales libres
de oxígeno
Lesión celular y
degradación del
Ac. Hialurónico
↑ plasminógeno y
plasmina
Degradación de
Matriz
Cartilaginosa
Moléculas moduladoras de la
señal
Convierten
precursores en
metaloproteasas
(MMP) activadas
Agregados proteoglicanos
despolimerizados en espacio
sinovial
QuimiotaxisyactivacióndemacrófagosyPMN,principales
fuentesdecitoquinasRelación entre IL-1 y Daño a Cartílago

11. Efectos de IL-1 en los tejidos
articulares
Efectos Resultado
Efectos
catabólicos
↑ producción de IL-1β en sinoviocitos
Sinovitis en etapas tempranas de la
enfermedad
↑ producción enzimas que degradan
MC (metaloproteasas:
agrecanasas, colagenasa)
Potencia degradación de la matriz
extracelular del cartílago
↑ síntesis ON
Estimula respuesta inmune por
monocitos y macrófagos, induce
apoptosis de condrocitos, daña
ácido hialurónico de matriz
cartilaginosa.
↑ síntesis y liberación de
prostaglandinas y leucotrienos
Acelera el catabolismo del cartílago
Efecto anti-
anabólico
↓en MC síntesis de proteoglicanos y
colágeno
Frena procesos de reparación de la
matriz cartilaginosa inducidos
por la molécula TGF-β

12.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
• El cartílago es blanco de IL-1
• Juega un papel en el inicio de OA por la
gran sensibilidad de condrocito a IL-1
– Con 1% de receptores ocupados ya ocurren
cambios metabólicos

13. Il-1 en tejidos articulares

14. Resumen de efectos de IL-1

15. Conclusión sobre IL-1 en OA
• La reducción de IL-1 hasta niveles basales
es fundamental para proteger el cartílago
y restaurar la homeóstasis articular.

17. Importancia de inhibición
citoquínica en OA

19. Mecanismo de acción
Detiene proceso catabólico
• Inhibe IL-1
• ↓ MMP
• ↓ ON
Activa reparación homeostática
• Promueve proliferación de condrocitos
– ↑ TGF-β
– Promueve síntesis de componentes de
matriz

20. Mecanismo de acción

21. Estimulación de TGF-β

22. Resumen de Mecanismo de Acción

23. Evidencia Clínica

24. • Diseño de estudio:
– Prospectivo, multicéntrico, aleatorizado,
doble-ciego, controlado con placebo.

25. Evaluación de la eficacia Clínica
• La eficacia de la modificación estructural
se evaluó mediante radiografías anuales y
al tiempo de retiro del estudio.
• Protocolo estandarizado
 Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-
year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum
2001;44(11):2539-47

26. Características del estudio
ECHODIAH
• 507 pacientes aleatorizados
– 252: placebo
– 255: diacereína.
• Estrechamiento articular
significativamente menor y más
tardíamente con diacereína al comparar
vs. placebo.
 Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-
year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum
2001;44(11):2539-47

27. MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL
con DIACEREINA
• Estrechamiento anual estable en el grupo
placebo (0,19 mm/año cada año); dicha
progresión sí se evitó en el grupo con
diacereína
• 0,18 mm primer año
• 0,14 mm segundo año
• 0,13 mm tercer año
• PLACEBO
• 0,19
• 0,19
• 0,19
0.45 mm
TOTAL
ESTRECHAMIENTO
ESPACIO ARTICULAR
0.57 mm
Diacereína

28. Modificación estructural
• REGINSTER
• Estrechamiento
ahorrado de 0,06 mm
• (-0,06 – 0,30 mm)
• ECHODIAH
• Estrechamiento
ahorrado de 0,12 mm

29. MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL con
Diacereína– Enfoque PP
• La diferencia en valores anuales de estrechamiento
articular muestran con diacereína una conservación de
cartílago de 32% al comparar vs. placebo.

30. • Reemplazo total articular es parámetro
confiable para valorar los Efectos
Modificadores Estructurales de un
medicamento.
MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL
en ECHODIAH con Diacereína
• DIACEREINA
• 37 pacientes
• 4,5%
• PLACEBO
• 50 pacientes
• 19,8%

31. Puntos destacados en
Modificación Estructural
• Conserva cartílago en
32% con 3 años de uso.
• Diferencia significativa vs.
placebo
• Reduce cirugías de
reemplazo total articular
 Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-
year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum
2001;44(11):2539-47

33. Calidad de estudios analizados
• Grado de evidencia: platino porque
incluye varios estudios aleatorizados y
controlados
• Grado de evidencia oro: para evaluación
de modificación estructural y sintomática.
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.

34.  Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B et al: Efficacy and safety of diacerhein in osteoarthritis of the knee. Art Rheum 2000; 43:
2339-2348.
Eficacia como modificador
sintomático

35. Eficacia sintomática
INDICE WOMAC
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
PLACEBOdiacereína

36. EFICACIA GLOBAL
evaluada por investigador
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
Diacereína

37. TOLERABILIDAD DIGESTIVA
de tratamiento combinado
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.

38. Tolerabilidad Global
 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.

39. CONTRAINDICACIONES &
ADVERTENCIAS
• CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la
Diacereína, a sustancias de estructura similar o a
cualquiera de los excipientes, enfermedad inflamatoria
intestinal, como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn,
obstrucción o pseudo-obstrucción intestinal. Insuficiencia
renal o hepática graves, niños, embarazo y lactancia.
• ADVERTENCIAS: Los antiácidos derivados de
magnesio, aluminio y calcio pueden disminuir la
adsorción digestiva de diacereína; en el caso de
administración concomitante, debe dejarse un intervalo
de tiempo como mínimo de dos horas entre la toma de
cualquiera de estos preparados y diacereína.

40. Conclusiones sobre diacereína en OA
• La evidencia de diacereína como
modificador estructural viene de estudio
RCT con 507 pacientes y de Revisión
Sistemática.
 Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip and knee
osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage
2008;16(2):137-62..